патогенетичне обґрунтування оптимізації профілактики і лікування ранньої анемії у недоношених немовлят : патогенетическое обоснование оптимизации профилактики и лечения ранней анемии у недоношенных младенцев

Краткое описание

Міністерство освіти і науки України
Міністерство охорони здоров’я України

Сумський державний університет

На правах рукопису

Шевченко Юлія Юріївна

УДК 616.155.194-053.32(043.5)

патогенетичне обґрунтування оптимізації профілактики і лікування ранньої анемії
у недоношених немовлят

14.01.10 педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник -
Маркевич Віталій Едуардович,
професор, доктор медичних наук

Суми - 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ.............................................................. 4

ВСТУП........................................................................................................... 5-10

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ................................................................ 11-39
1.1. Рання анемія у недоношених новонароджених (загальна характеристика)........................ 11-13
1.2. Ембріональний та фетальний еритропоез та його регуляція .. 13-16
1.3. Етіологія та патогенез ранньої анемії недоношених новонароджених (сучасні уявлення)........ 16-31
1.4. Лікування та профілактика ранньої анемії недоношених ново-
народжених... 31-39

РОЗДІЛ 2. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ..................................................... 40-45
2.1. Клінічні методи...................................................................................... 40-42
2.2. Лабораторні методи .............................................................................. 42-44

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ДІТЕЙ.... 45-55
3.1. Група дітей, що отримували комплекс вітамінів А, С, Е для
лікування ранньої анемії недоношених .. 45-48
3.2. Група недоношених новонароджених, яким призначали комплекс Актиферину та вітамінів А, С, Е для лікування анемії .. 48-50
3.3. Передчасно народжені діти, що отримували Епокрин, вітаміни А,
С, Е та Мальтофер для лікування ранньої анемії недоношених ... 50-52
3.4. Група передчасно народжених немовлят, що отримували Епокрин, Мальтофер та вітаміни А, С, Е з метою профілактики ранньої
анемії недоношених .. 53-55

РОЗДІЛ 4. Особливості ранньої анемії недоношених та характеристика патологічних станів і захворювань,
що поєднуються з її перебігом ............................................... 56-63

РОЗДІЛ 5. Ефективність ЛІКУВАННЯ ранньої анемії недоношених феровітаміннИМ комплексОМ ................ 64-70

РОЗДІЛ 6. лікування ранньої анемії недоношених немовлят вітчизняним препаратом людського
рекомбінантного еритропоетину епокрин
у комплексі з мальтофером та вітамінами А, С, Е 71-93

РОЗДІЛ 7. профілактика ранньої анемії у передчасно народжених немовлят комплексом препаратів
епокрин, мальтофер та вітаміни а, с, е................................ 94-118
7.1. Ефективність застосування профілактичного комплексу Епокрину, Мальтоферу та вітамінів А, С, Е у порівнянні з традиційною схемою профілактики РАН 94-111
7.2. Переваги профілактики РАН Епокрином у порівнянні з його використанням після розвитку анемії.. 111-118

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ .................................. 119-142

ВИСНОВКИ .................................................................................... 143-144

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ....................................................................... 145

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .................................................. 146-169

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ
РАН - рання анемія недоношених
ПСКК поліпотентна стовбурова кровотворна клітина
Г-КСФ - гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор
ГМ-КСФ - гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулювальний фактор
М-КСФ - моноцитарний колонієстимулювальний фактор
ЕПО - еритропоетин
ЛрЕПО - людський рекомбінантний еритропоетин
ПОЛ -перекисне окиснення ліпідів
BFU-E - еритроїдні бурсотвірні клітини
CFU-E - еритроїдні колонієтвірні клітини
НbА (adult hemoglobin) - гемоглобін дорослого типу
HbF (fetal hemoglobin) - фетальний гемоглобін
HGB - гемоглобін
HGT гематокрит
RBC кількість еритроцитів
IL - інтерлейкін
IFN - інтерферон
TNF - фактор некрозу пухлини
ЗВУР затримка внутрішньоутробного розвитку
Zn цинк
Cu мідь
Fe залізо

Вступ

Актуальність теми.
В Україні щорічно народжується близько 20тисяч недоношених немовлят. Частота РАН у них досягає 55,2 % [1]. При цьому ступінь тяжкості анемії тим більший, чим менший гестаційний вік дитини. Узв’язку із збільшенням виживання глибоконедоношених немовлят, актуальність даної проблеми продовжує зростати, оскільки у недоношених маса тіла яких при народженні становить менше 1500г і гестаційний вік менше 30 тижнів, частота анемії, за різними даними, сягає 75-100% [2]. У 90% випадків РАН набуває тяжкого ступеня, що призводить до потреб у трансфузіях еритроцитарної маси в перші місяці життя [3].
У випадках, коли буває відсутня безпосередня загроза для життя новонародженого, РАН супроводжується підвищеною схильністю до застудних і гнійних захворювань, збільшується імовірність формування хронічних осередків інфекції, сповільнюється моторний і фізичний розвиток, що в подальшому може негативно впливати на інтелектуальний та психоемоційний розвиток дитини [4, 5].
Незважаючи на те, що РАН присвячено багато досліджень, ряд питань стосовно чинників і механізмів розвитку цього захворювання остаточно не з’ясовані і потребують подальшого вивчення.
Терапія РАН полягає в основному в призначенні препаратів заліза та вітамінотерапії [5], хоча трапляються досить суперечливі дані досліджень стосовно питання дефіциту заліза та інших мікроелементів у патогенезі РАН [1, 3, 5]. До того ж препарати двовалентного заліза, які традиційно найбільш часто застосовуються при лікуванні анемій, погано переносяться дітьми перших місяців життя, особливо глибоконедоношеними дітьми [6]. Тому рекомендації щодо доцільності та ефективності застосування препаратів заліза та вітамінів з метою лікування та профілактики РАН потребують подальшого дослідження.
Для проведення своєчасної та ефективної профілактики РАН є потреба у чіткому визначенні групи ризику цього захворювання.
Останніми роками найбільш ймовірним чинником розвитку РАН вважається незрілість системи кровотворення та її регуляції у глибоко-недоношених дітей [7-11]. Особлива увага звертається на неадекватність синтезу основного регулятора гемопоезу еритропоетину при передчасній зміні умов існування, пов’язаній з народженням недоношеної дитини [12, 13]. З’являються спроби застосування препаратів людського рекомбінантного еритропоетину для лікування та профілактики РАН [10, 14, 15].
Є потреба у продовженні вивчення стану еритропоетинсинтезувальної функції у недоношених немовлят у разі розвитку анемії та виникнення гіпоксії. Не з’ясовані особливості еритропоетинсинтезувальної функції, стану депо заліза і вмісту заліза, міді, цинку в сироватці крові і еритроцитах новонароджених у разі розвитку РАН.
На даний час ще недостатньо обґрунтовані рекомендації щодо профілактики та лікування РАН. Зокрема, не напрацьовані рекомендації стосовно доцільності використання лрЕПО з метою профілактики та лікування РАН. Не з’ясовані питання, що стосуються дозування, шляху та кратності введення, часу початку та тривалості курсу еритропоетинотерапії. Важливим є питання про використання препаратів заліза, інших мікроелементів і вітамінотерапії у разі застосування препаратів лрЕПО з метою профілактики та лікування анемій у недоношених новонароджених.
Зв’язок роботи з науковими програмами та темами
Виконані дослідження є фрагментами держбюджетних науково-дослідних робіт кафедри педіатрії з курсом медичної генетики Медичного інституту Сумського державного університету Мікроелементози у вагітних жінок і дітей різних вікових груп та їх корекція” (№ держреєстрації 0106U001936), Етіопатогенетичні механізми анемій у вагітних та новонароджених дітей і шляхи їх корекції” (№ держреєстрації 0100U003228) та Ефективність застосування різних методів феротерапії, індукторів синтезу еритропоетину та рекомбінантного еритропоетину при залізодефіцитних анеміях у вагітних жінок та дітей різного віку” (№ держреєстрації 0104U009634).
Мета і завдання дослідження
Підвищити ефективність лікувально-профілактичних заходів при ранній анемії у передчасно народжених немовлят шляхом вивчення показників червоної крові, забезпеченості мікроелементами, стану еритропоетинсинтезуючої функції, ємності депо заліза і розроблення на цій основі тактики ведення раннього неонатального періоду.
Поставлена мета реалізована шляхом вирішення таких завдань:
1. Дослідити особливості перебігу РАН та патологічних станів і захворювань, що поєднуються з нею.
2. Вивчити стан еритропоетинсинтезувальної функції та ємність депо заліза і міді, роль дефіциту та дисбалансу заліза, міді, цинку в патогенезі РАН.
3. Порівняти ефективність терапії РАН вітамінами А, С, Е та комплексом препарату двовалентного заліза Актиферину - і вітамінів А, С, Е.
4. Вивчитидинамікуеритропоетинсинтезуючоїфункції та стан депо заліза і міді, а також вміст мікроелементів (заліза, міді та цинку в еритроцитах та сироватці крові) у ході профілактики та лікування анемії комплексом Епокрину, Мальтоферу та вітамінів А, С, Е.
5. Дослідити ефективність використання комплексу вітчизняного препарату лрЕПО Епокрину - тривалентного заліза Мальтоферу - та вітамінів А, С, Е для лікування РАН у дітей та обґрунтувати доцільність його застосування для профілактики ранньої анемії у недоношених немовлят.
Об’єкт дослідження. Перебіг ранньої анемії недоношених.
Предмет дослідження загальний стан недоношених новонароджених, основні показники еритропоезу та мікроелементного обміну. Вплив на еритропоез препарату лрЕПО, вітамінного комплексу А, С, Е, препаратів двовалентного та тривалентного заліза.
Методи дослідження: Клінічний, гематологічний, імуноферментний, турбодиметричний, атомно-абсорбційної мас-спектрофотометрії, медико-статистичні методи.
Наукова новизна отриманих результатів
Уперше досліджена та порівняна динаміка показників червоної крові, стану еритропоетинсинтезуючої функції у разі профілактики та лікування РАН комплексом препаратів людського рекомбінантного еритропоетину вітчизняного виробництва Епокрину - у поєднанні з Мальтофером та вітамінним комплексом.
Досліджена забезпеченість мікроелементами (залізо, мідь, цинк) сироватки крові та еритроцитів умовно здорових недоношених новонароджених та дітей з РАН, а також зміни мікроелементного статусу у разі лікування та профілактики анемії комплексом препаратів Епокрин, Мальтофер та вітаміни А, С, Е.
Уперше вивчений стан депо заліза та міді за умов використання для профілактики і лікування РАН комплексу людського рекомбінантного еритропоетину (Епокрин), Мальтоферу та вітамінних препаратів.
Обґрунтована доцільність застосування Епокрину, Мальтоферу та вітамінного комплексу для лікування РАН у дітей та доведено клініко-біохмічні та фармакоекономічні переваги їх профілактичного використання.
Порівняно ефективність застосування різних схем профілактики та лікування РАН.
Практичне значення одержаних результатів
У результаті проведених досліджень для впровадження в педіатричну практику запропонована схема лікування РАН з використанням препаратів людського рекомбінантного еритропоетину (Епокрин), тривалентного заліза (Мальтофер) та вітамінного комплексу А, С, Е, що дозволяє значно підвищити ефективність лікування, зменшити частоту переливань еритроцитарної маси, не має побічних наслідків та добре переноситься.
Визначені переваги ранньої профілактики РАН шляхом використання першого вітчизняного препарату лрЕПО - Епокрину, що суттєво зменшує частоту розвитку анемії та потребу у трансфузіях еритроцитарної маси у передчасно народжених дітей.
Отримані у ході роботи дані про патогенез та підходи до лікування та профілактики РАН використовуються у навчальному процесі на кафедрі педіатрії з курсом медичної генетики та кафедрі післядипломної педіатрії Медичного інституту Сумського державного університету.
Запропоновані у роботі методи профілактики та лікування РАН використовуються у практиці Сумської обласної дитячої клінічної лікарні, Сумського обласного центра акушерства, гінекології і репродуктології, Ужгородського міського перинатального центру, Харківського міського клінічного пологового будинку із неонатологічним стаціонаром, Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.
Основні положення, які виносяться на захист
Низький рівень сироваткового еритропоетину, зумовлений незрілістю еритропоетинсинтезувальної функції у передчасно народжених немовлят основна ланка патогенезу ранньої анемії недоношених. Перебіг анемії у передчасно народжених дітей супроводжується достатнім рівнем насичення тканинного депо заліза, дисбалансом мікроелементів заліза, міді та цинку в еритроцитах та сироватці крові.
Лікування РАН комплексом препаратів Епокрин, Мальтофер та вітаміни А, С, Е призводить до стабілізації гематологічних показників та значного зниження потреби у гемотрансфузіях.
Профілактичне застосування Епокрину, починаючи з 2-3-го тижня життя, у комбінації із препаратом Мальтофер та комплексом вітамінів А,С,Е, забезпечує профілактику розвитку РАН у переважної частини передчасно народжених дітей. Профілактичне застосування лрЕПО забезпечує більш високі гематологічні показники, ніж його використання після виникнення анемії.
Особистий внесок здобувача
Проаналізована наукова та патентна література, присвячена поширеності, діагностиці, патогенезу, профілактиці та лікуванню ранньої анемії у недоношених немовлят. Підбір, клінічне обстеження дітей, вивчення ефективності запропонованого комплексу у профілактиці та лікуванні анемії недоношених виконані автором самостійно. Особисто виконано імуноферментні та турбодиметричні дослідження, визначено мікроелементний спектр сироватки крові та еритроцитів, проведено статистичну обробку отриманих результатів з детальним їх аналізом та узагальненнями. Сформульовані основні висновки та практичні рекомендації, впроваджено отримані результати в лікувальну практику та навчальний процес.
Апробація результатів дисертації
Основні положення і результати дослідження подані та обговорені на наукових засіданнях кафедри педіатрії з курсом медичної генетики СумДУ (2004 - 2008 рр.). Матеріали дисертації доповідалися та обговорювалися на Всеукраїнських науково-практичних конференціях викладачів, студентів та молодих учених «Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини» (квітень 2004 - 2007 рр., м. Суми), ІХ та Х Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих учених (травень 2005, 2006 рр., м. Тернопіль), ІІІ та ІV Міжнародних медичних конференціях студентів і молодих учених, (квітень 2005, 2006 рр., м.Ужгород), Міжнародній конференції «Проблемні питання метаболічних розладів у дітей та підлітків» (вересень 2007р., м.Київ), І Всеукраїнському з’їзді неонатологів (жовтень 2007р., м.Одеса).
Публікації. Результати дисертації опубліковані у 13 наукових працях, у тому числі у 5 статтях фахових видань, рекомендованих ВАК України, 8робіт у матеріалах наукових конференцій та конгресів.

Список литературы

Висновки

У дисертації наведене нове вирішення актуального завдання сучасної педіатрії оптимізації профілактики та лікування ранньої анемії у недоношених немовлят. Обгрунтовані доцільність та ефективність використання для лікування та профілактики ранньої анемії недоношених препаратів людського рекомбінантного еритропоетину.
1. Основним фактором виникнення РАН є незавершеність онтогенезу системи еритропоезу через низький гестаційний вік дитини. Рання анемія часто виникає у передчасно народжених дітей від матерів, що мали багатоплідну вагітність, серцево-судинні захворювання, токсикоз І половини вагітності, гестоз, ГРВІ під час вагітності, та у дітей, народжених за допомогою кесарева розтину. РАН часто поєднується із уродженими вадами розвитку, інфекційними захворюваннями, ураженнями центральної нервової системи, синдромом дихальних розладів.
2. РАН супроводжується пригніченням еритропоетинсинтезуючої функції, дисбалансом мікроелементів заліза, міді та цинку в еритроцитах та сироватці крові та достатнім тканинним депо заліза.
3. Терапія вітамінами А, С, Е та комплексом Актиферину з вітамінами А, С, Е не впливає на розвиток та перебіг ранньої анемії у недоношених немовлят та ступінь її тяжкості.
4. Використання для лікування РАН комплексу препаратів людського рекомбінантного еритропоетину (Епокрину), тривалентного заліза (Мальтоферу) та вітамінів А, С, Е забезпечує підвищення рівня сироваткового еритропоетину, приводить до покращання балансу заліза, міді й цинку в еритроцитах і сироватці крові та насичення депо заліза, а також до стабілізації гематологічних показників гемоглобіну на рівні (105±6,0) г/л, кількості еритроцитів (3,13±0,11)×1012/л, забезпечує зниження удвічі потреби у гемотрансфузіях.
5. Використання людського рекомбінантного еритропоетину з метою профілактики РАН у комбінації з препаратом на основі гідроксидполімальтозного комплексу тривалентного заліза та комплексом вітамінів А, С, Е запобігає розвитку РАН у переважної частини (54,8%) недоношених новонароджених. У меншої частини дітей (45,2%) розвивається анемія легкого ступеня.
6. Застосування комплексу людського рекомбінантного еритропоетину, препарату на основі гідроксидполімальтозного комплексу тривалентного заліза та вітамінів А,С,Е з профілактичною метою забезпечує кращий баланс заліза, міді та цинку в еритроцитах та сироватці крові, ніж його використання після виникнення анемії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою лікування ранньої анемії недоношених дітей доцільно використовувати препарат людського рекомбінантного еритропоетину Епокрин- у дозі 150 ОД/кг підшкірно двічі на тиждень, Мальтофер - у дозі 5мг/кг на добу, вітамінА перорально - в дозі 500 Од/добу, вітамін С - 10мг/кг/добу, вітамін Е - 2 мг/кг/добу протягом 4-6 тижнів, що приводить до стабілізації гематологічних показників та зниження потреби у гемотрансфузіях.
2. Для запобігання виникненню та зменшення ступеня тяжкості анемії у передчасно народжених немовлят рекомендується використання людського рекомбінантного еритропоетину (Епокрину) з профілактичною метою, починаючи з 2-3-го тижня життя в дозі 150 ОД/кг підшкірно двічі на тиждень у комплексі з вітаміном А перорально в дозі 500 Од/добу, вітаміном С 10мг/кг/добу, вітаміном Е 2мг/кг/добу протягом 4-6тижнів. Показанням до застосування препарату з профілактичною метою є гестаційний вік до 34 тижнів.
3. Через 2 тижні від початку застосування Епокрину необхідно призначати препарати заліза в дозі 5мг/кг на добу, оскільки стимуляція синтезу еритроцитів, викликана еритропоетином, приводить до посилення витрат сироваткового заліза, прискорення мобілізації депо заліза та викликає необхідність його поповнення.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Лоза С.М. Забезпеченість еритропоетином та стан депо заліза і міді у недоношених новонароджених з ранньою анемією : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 10.01.10 Педіатрія” /С.М.Лоза. Харків, 2001. 20 с.
2. Пясецкая Н.М. Современный взгляд на проблему ранней анемии недоношенных / Н.М. Пясецкая // Актуальні питання неонатології. 2003. С. 111-116.
3. Яблонь, О.С. Прогнозування несприятливих наслідків патології, асоційованої з дуже малою масою тіла при народженні / О.С.Яблонь //Перинатологія та педіатрія. - 2008. - № 1. - С. 28-30.
4. Знаменська Т.К. Основні напрямки розвитку неонатології на сучасному етапі / Т.К. Знаменська, О.І. Жданович, Т.В. Коломійченко // Журнал практичного лікаря. - 2006. - N5/6. - С. 2-4
5. Сахарова Е.С. Анемия у недоношенных детей / Е.С. Сахарова, Е.С.Кешишян // Consilium-medicum. 2002. Т. 05, № 10. - С. 31-34.
6. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей и кормящих матерей и её лечение и профилактика мальтофером и мальтофером-фол /М.К.Соболева // Педиатрия. 2001. №6. С. 27-32.
7. Пясецкая Н.М. Особенности эритропоэза у глубоконедоношенных новорожденных в первые два месяца жизни / Н.М.Пясецкая //Врачебное Дело. - 1999. - №3. - С. 79-82.
8. Султанова Г.Ф. Железодефицитные анемии у детей : научное издание /Г.Ф.Султанова. - Йошкар-Ола: Б. и., 1992. - 115 с.
9. Торубарова Н.А. Кроветворение плода и новорожденного /Н.А.Торубарова, И.В.Кошель, Г.В.Яцык - М.: Медицина, 1993. 208с.
10. ПясецкаяН.М. Особый взгляд на проблему ранней анемии недоношенных // Матеріали укр.-польськ. конф. неонатологів „Нові технології в наданні медичної допомоги новонародженим”. Київ, 2000. 92 96 С.
11. Alistair G. C. Anemia of prematurity / G. C. Alistair // Neonatology: a practical guide. - 1996. - P. 238-245.
12. Juul S.E. A Phase I/II Trial of High-Dose Erythropoietin in Extremely Low Birth Weight Infants: Pharmacokinetics and Safety / S.E.Juul, R.J.McPherson, L.A.Bauer, K.J.Ledbetter, C.A.Gleason, D.E. Mayock //Pediatrics. 2008. - №122(2). С.383 - 391.
13. Павлов А. Д. Эритропоэтин: достижения и перспективы / А. Д. Павлов //Гематология и трансфузиология. - 1997. - №1. - С. 25-29.
14. Dallman P. Anemia of prematurity: The prospects for avoiding blood transfusions by treatment with recombinant human erythropoietin /P.Dallman // Adv. Pediatr. - 1993. - Vol.40. - P. 385-403.
15. Chen J. Y. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia of prematurity / J. Y. Chen, T. S. Wu, S. P. Chanlai // American Journal of Perinatology. - 1995. - Vol.12, №5. - P. 314-318.
16.Знаменська Т.К. Неонатологія з позиції сімейного лікаря: Навчально-методичний посібник для студентів МВ ІІІ-ІУ рівнів акредитації, лікарів-інтернів, неонатологів і лікарів сімейної медицини за спеціальностями Неонатологія”, „Загальна практика та сімейна медицина” /Т.К.Знаменська, О.М.Ковальова, В.І. Похилько, О.І. Жданович. - К.: Б. вид., 2007.- 390 с.
17. Пясецкая Н.М. Ранняя анемия недоношенных детей: профилактика и лечение рекомбинантным эритропоэтином (Эпоэтин-бета) /Н.М.Пясецкая. Київ, 2004 26 с.
18. Lachance C. Myocardial, erythropoietic, and metabolic adaptations to anemia of prematurity / C. Che Lachance, P. Chessex, J. C. Fouron [et al.] // Journal of Pediatrics. - 1994. - Vol. 125, №2. - P. 278-282.
19. Пясецкая Н.М. Анемии новорожденных: Пособие для врачей /Н.М.Пясецкая - К.: КМАПО, 1999.- 36 с.
20. Хазанов А.И. Недоношенные дети / А.И. Хазанов. - Л.: Медицина, 1987. - С. 42-48.
21. Яблонь О.С. Особенности выхаживания глубоконедоношенных детей с транзиторным иммунодефицитом и ранней анемией : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.10 Педіатрія” /О. С. Яблонь. - Київ, 1991. - 24 с.
22. Linderkamp O. The critical hemoglobin value in newborn infants, infants and children / O. Linderkamp, E. P. Zilow, G. Zilow // Beitrage zur Infusionstherapie. - 1992. - Vol.30. - P. 235-264.
23. Шабалов Н.П. Неонатология: Руководство в 2-х томах /Н.П.Шабалов. - Санкт-Петербург: Спец. литература, 1997. - Т.1. - С.124-146.
24. Гусева С.А. Анемии: принципы диагностики и лечения: Справочник /С.А.Гусева, В.П.Вознюк, А.Г.Дубкова. - К.: Изд-во «Фахівець», 1999. - 288 с.
25. Калиничева В.И. Анемия у детей / В.И. Калиничева. - Л.: Медицина, 1983. - С. 103-110.
26. Соболева М. К. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста и её лечение актиферрином / М. К. Соболева // Укр. мед. часопис. - 1998. - №2. - С. 129-133.
27. Пясецкая Н.М. Современные аспекты патогенеза ранней анемии у недоношенных новорожденных / Н.М. Пясецкая // Перинатологія та педіатрія. - 1999. - №3. - С. 12-14.
28.Асеева Г.И. Ранняя анемия недоношенных детей / Г.И. Асеева //Актуальные вопросы невынашивания, функциональной незрелости и выхаживания недоношенных: обл. научно-практ. конф., 3 - 5 окт. 1981 г.: тезисы докл. - Орел, 1981. - С. 25 26.
29. Майданник В.Г. Значення еритропоетину в патогенезі ранньої анемії недоношених дітей / В.Г. Майданник, В. Е. Маркевич, С. М. Лоза, І.В.Пилипець, Ю. Ю. Кампі // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2000. № 2. С. 22-24.
30. Румянцев А. Г. Эритропоэтин: диагностика, профилактика и лечение анемий / Румянцев А. Г., Морщакова Е. Ф., Павлов А. Д.. - М., 2003. - 448 с.
31. Торубарова Н. А. Гемопоэтические клетки фетальной печени: II. Иммунофенотипическая характеристика / Н.А.Торубарова, Е.А.Копыльцова, В.М.Студеникин [и соавт.] // Гематология и трансфузиология. - 1998. - №3. - С. 49-52.
32. Schwartz Е. Hematology of the newborn / E. Schwartz, F. M. Gill // In: Hematology. - N.Y. McGraw-Hill Book Company, 1983, - P. 37-47.
33. Пилипенко Ю.Н. Сравнительная оценка разных режимов применения Рекормона в лечении ранней анемии недоношенных // Ю.Н. Пилипенко, А.В.Дмитриев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов, И.П. Борисова, А.В.Новиков, Н.А.Савина Вопросы практической педиатрии. - 2006. - №1 (4). С.47.
34.Липкан Г. Н. Эритроцитопоэз / Г. Н. Липкан // Лабораторная диагностика. - 1999. - № 3. - С. 47-54.
35. Andreux J. R. Erythropoietic progenitor cells in human fetal blood / J. R. Andreux, M. Renard, K. Daffos, F. Forestier // Nouv. Rev. Franc. Hematol. 1991. - № 33. - P. 223-226.
36. Рукавицын О.А. Гематология / Рукавицын О.А., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Демихов В.Г. и др. - Санкт-Петербург, 2007. - 912 с.
37. Jacobs K. Cordocentesis in the investigation of fetal erythropoiesis / K. Jacobs, R. Ireland, K. H. Nicolaides, B. Thilaganathan, R. S. Mibashan // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 161. - P. 1197-1200.
38. Cotes P.M. Changes in serum immunoreactive erythropoietin during the menstrual cycle and normal pregnancy / P. M. Cotes, C. E. Canning //Br.J.Obstet. Gynaecol. 1983. - Vol. 90. - P. 304-311.
39. Huch R., Huch A. Erythropoietin in obstetrics / R. Huch, A. Huch // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1994. - Vol. 8. - P. 1021-1040.
40. Huch R. Maternal and fetal erythropoietin: physiological aspects and clinical significance / R. Huch, A. Huch // Ann. Med. 1993. - Vol. 25. - P. 289-293.
41. Eckardt K.-U., Hartmann W., Vetter U. et al. Serum immunoreactive erythropoietin of children in health and disease // Eur. J. Pediatr. 1990. - Vol. 149. - P. 459-464.
42. Maier R.F. Umbilical venous erythropoietin and umbilical pH in relation to morphologic placental abnormalities / R. F. Maier, A. Gunther, M. Vogel //Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 84. - P. 81-87.
43. Thomas R. M. Erythropoietin and cord blood haemoglobin in the regulation of human fetal erythropoiesis / R. M. Thomas, C. E. Canning, P. M. Cotes [et al.] //Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1983. - Vol. 90. - P. 795-800.
44. Eckardt K.U. The ontogeny of biological role and production of erythropoietin /K.U. Eckardt // J. Perinatal Med. 1995. - Vol. 23. - P.19-29.
45. Matolh G. Regulation of erythropoiesis in the fetal rat / G. Matolh, R. Zaizov // Isr.J. Med. Sci. 1971. - Vol. 7. - P. 839-845.
46. Dallman P.R. Erythropoietin and the anemia of prematurity / P. R. Dallman //J.Pediatrics, Dallman P.R. 1984. - Vol. 105. - P. 756-757.
47. Байдун Л.В. Значение автоматического анализа крови в клинической практике / Л.В. Байдун, А.В. Логинов // Гематология и трансфузиология. - 1996. - Т. 41, № 2. - С. 36-42.
48. Wade-Evans V. I. Erythropoietin and the early anaemia of prematurity /V.I.Wade-Evans // Erythropoiesis. 1991. - Vol. 2. - P. 41-46.
49. Oski F.A. The erythrocyte and its disorders / F. A. Oski // In: Hematology of Infancy and Childhood. 1987. - P. 16-43.
50. Stevenson D. K. Increased immunoreactive erythropoietin in cord plasma and neonatal bilirubin production in normal term infants after labor /D.K.Stevenson, L. R. Bucalo, R. S. Cohen [et al.] // Obstet. Gynecol. 1986. - Vol. 67. - P.69-73.
51. Black V. D. Neonatal polycythemia and hyperviscosity / V. D. Black, L. D. Lubchenko // Pediatr. Clin. North. Am. 1982. - Vol. 29. - P. 1137-1148.
52. Kasper D.C. Characterization and differentiation of iron status in anemic very low birth weight infants using a diagnostic nomogram /D.C. Kasper, J.A. Widness, N. Haiden, A. Berger, M. Hayde, A. Pollak, K.R. Herkner //Neonatology. 2009. - Vol.95(2). Р. 164-71.
53. Ulman J. The role of erythropoietin in erythropoiesis regulation in fetuses and newborn infants / J. Ulman // Ginekologia Plska. 1996. - Vol. 67. - P. 205-220.
54. Finne P.H. Regulation of erythropoiesis in the fetus and newborn / P.H. Finne, S.Halvorsen // Arch. Dis. Childhood. 1972. - Vol. 47. - P. 683-687.
55. Ireland R. Fetal and maternal erythropoietin levels in normal pregnancy /R.Ireland, A.Abbas, B.Thilaganathan [et al.] // Fetal Diagn. Ther. 1992. - Vol.7. - P. 21-25.
56. В.Г. Майданник Педиатрия”.- 3 изд.- Х.: Фолио, 2006.- 1125 с.
57. Lloyd R. J. Transvenous closure of patent ductus arteriosus in a sick 2780g infant / R. J. Lloyd, R. Zinman, G. P. Sharratt, B. D. Hanna // Canadian Journal of Cardiology. - 1996. - Vol. 12, № 3. - P. 300-302.
58. Павлюк В. П. Система антиоксидантной защиты недоношенных детей в неонатальном периоде / В.П. Павлюк // III межинститутская конференция молодых ученых- медиков, 7 9 апреля 1988г.: тезисы докл. Запорожье, 1988. - С. 42.
59. Соболева М.К. Жирные кислоты липидной фракции эритроцитарных мембран и интенсивность реакций перекисного окисления липидов при дефиците железа / М.К. Соболева, В.И. Шарапов, О.Р. Грек // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1994. - № 6. - С. 600-603.
60. Мошинская О.В. О роли дериватов гемоглобина в активации процессов перекисного окисления липидов и развитии анемии у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста / О.В.Мошинская, М.Ю.Аношина, Н.М. Пясецкая // Укр. мед. часопис. - 1999. - № 3 - С.115-120.
61. Пясецкая Н. М. Состояние дыхательной функции крови у недоношенных новорожденных разного гестационного возраста / Н.М.Пясецкая, М.Ю.Аношина // Лабораторная диагностика. - 1999. - № 2. - С. 21-23.
62. Резниченко Ю.Г. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов у беременных с анемией и их новорожденных /Ю.Г.Резниченко, Н.П.Павлюченко, Г.И.Резниченко, А. О. Частухина //Лабораторная диагностика. - 1999. - № 2. - С. 23-25.
63. Набухотный Т. К. Состояние антиоксидантной системы недоношенных новорожденных в раннем постнатальном периоде /Т.К.Набухотный, В.Э. Маркевич, В. П. Павлюк, Т. В. Чепурная // Педиатрия. - 1989. - №10. - С. 9-14.
64. Izraeli S. Lactic acid as a predictor for erythrocyte transfusion in healthy preterm infants with anemia of prematurity / S. Izraeli, L. Ben-Sira, D. Harell [et al.] //Journal of Pediatrics. - 1993. - Vol. 122, №4. - Р. 629-631.
65. Борисова И. П. Ранняя анемия недоношенных: профилактика и лечение /И.П.Борисова, А.В.Дмитриев, Е.Ф.Морщакова // Вопросы гематологи и онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2004. - Т.3, №1. - С.27-31.
66. Bock A. Reticulocyte maturity pattern analysis as a predictive marker of erythropoiesis in paediatrics. Part II: Pilot study for clinical application /A.Bock, K. R. Herkner // Clinical & Laboratory Haematology. - 1994. - Vol.16, № 4. - P. 343-348.
67. Вербицкий В. И. Особенности анемии у недоношенных детей / В.И.Вербицкий, В. П. Гераськина В.П., Т. М. Кожухова, И.