ОСОБЛИВОСТІ РОЗВИТКУ ВТОРИННОГО ІМУНОДЕФІЦИТУ ТА ЙОГО ДІАГНОСТИКА ПРИ ГОСТРІЙ ЛІМФОБЛАСТНІЙ ЛЕЙКЕМІЇ У ДІТЕЙ

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ КРОВІ ТА ТРАНСФУЗІЙНОЇ МЕДИЦИНИ»

На правах рукопису

ДУБЕЙ Леонід Ярославович

УДК 616.155.395036.11+[616-006.441.].085-036.838

ОСОБЛИВОСТІ РОЗВИТКУ ВТОРИННОГО ІМУНОДЕФІЦИТУ
ТА ЙОГО ДІАГНОСТИКА ПРИ ГОСТРІЙ ЛІМФОБЛАСТНІЙ ЛЕЙКЕМІЇ У ДІТЕЙ

Дисертація на здобуття
наукового ступеня доктора медичних наук
за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія

Наукові консультанти:
Новак Василь Леонідович
д.мед.н., професор
Масляк Звенислава Володимирівна
д.мед.н., с.н.с.

Львів 2008

ЗМІСТ

В С Т У П................................................................................................................6

РОЗДІЛ 1.

НОВІ ПОГЛЯДИ НА ГОСТРУ ЛІМФОБЛАСТНУ ЛЕЙКЕМІЮ ТА ВИНИКНЕННЯ ІМУННИХ РОЗЛАДІВ ПРИ НІЙ У ДІТЕЙ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)...15

1.1.

Сучасні аспекти діагностики, лікування та прогнозування перебігу гострої лімфобластної лейкемії у дітей...................15

1.2.

Зміни клітинного та гуморального імунітету у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію.. 33

1.3.

Цитокінова активність у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію.....45

РОЗДІЛ 2.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...................54

РОЗДІЛ 3.

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ТА КЛІНІКО-ГЕНЕАЛОГІЧНІ АСПЕКТИ ПЕРЕБІГУ ГОСТРОЇ ЛІМФОБЛАСТНОЇ ЛЕЙКЕМІЇ У ДІТЕЙ....69

3.1.

Особливості преморбідного фону у дітей. хворих на гостру лімфобластну лейкемію.69

3.1.1.

Характеристика факторів біологічного анамнезу у дітей до встановлення діагнозу гострої лімфобластної лейкемії...69

3.1.2.

Частота і характер природжених вад розвитку у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію ....................73

3.1.3.

Частота і характер злоякісних пухлин серед родичів дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію79

3.2.

Клініко-лабораторна характеристика обстежених дітей на час встановлення діагнозу гострої лімфобластної лейкемії....82

3.3.

Клініко-лабораторна характеристика обстежених дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію, на етапі довготривалої ремісії..............................................................................................89

3.4.

Стан периферичної крові у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію, на різних етапах лікування та термінах довготривалої ремісії.............................................92

РОЗДІЛ 4.

АНАЛІЗ РЕЗУЛЬТАТІВ ЛІКУВАННЯ ТА УСКЛАДНЕНЬ ПРОГРАМНОЇ ТЕРАПІЇ ГОСТРОЇ ЛІМФОБЛАСТНОЇ ЛЕЙКЕМІЇ У ДІТЕЙ .100

РОЗДІЛ 5.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛІТИННОГО ТА ГУМОРАЛЬНОГО ІМУНІТЕТУ НА РІЗНИХ ЕТАПАХ ПЕРЕБІГУ ГОСТРОЇ ЛІМФОБЛАСТНОЇ ЛЕЙКЕМІЇ У ДІТЕЙ ................114

5.1.

Особливості клітинного імунітету у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію, на різних етапах лікування та термінах довготривалої ремісії ..................114

5.2.

Особливості гуморального імунітету у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію ..................................132

5.2.1.

Показники гуморального імунітету у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію, до початку програмної терапії............................132

5.2.2.

Показники гуморального імунітету у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію, на різних етапах лікування та термінах довготривалої ремісії ...140

5.3.

Особливості клітинного та гуморального імунітету у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію, залежно від її імунофенотипового підваріанту 149

РОЗДІЛ 6.

ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОКІНОВОЇ МЕРЕЖІ У ДІТЕЙ, ХВОРИХ НА ГОСТРУ ЛІМФОБЛАСТНУ ЛЕЙКЕМІЄЮ.....177

6.1.

Концентрація цитокінів у сироватці крові дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію..................................177

6.2.

Рівень цитокінів залежно від показників клітинного та гуморального імунітету у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію.......193

6.3.

Рівень цитокінів залежно від абсолютної кількості бластних клітин у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію...207

РОЗДІЛ 7.

УЗАГАЛЬНЕННЯ ТА АНАЛІЗ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..215

ВИСНОВКИ...241

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ....244

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ......245

ВСТУП

Актуальність проблеми. Завдяки досягненням у вивченні генетичних та молекулярних механізмів розвитку злоякісного процесу з розробкою уніфікованих критеріїв діагностики та лікування гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ) у дітей невпинно збільшується популяція вилікуваних осіб, що перебувають у довготривалій ремісії. Сучасне програмне лікування хвороби характеризується високою інтенсивністю та агресивністю із застосуванням хіміотерапевтичних препаратів у високих дозах. Внаслідок тривалого лікування, яке відзначається значною токсичністю, виникають різні ускладнення, що суттєво впливає на стан здоров’я дітей.
Однією із систем, яка залучається у патологічний процес при ГЛЛ у дітей є імунна система. ЇЇ клітинна, гуморальна та цитокінова ланки включаються у всі етапи різних форм системної та локальної імунної відповіді, в тому числі і на пухлинні агенти. При розвитку злоякісного процесу, зокрема ГЛЛ у дітей, завжди є загроза порушення будь-яких із етапів цієї відповіді, що нажаль, нерідко призводить до того, що при взаємодії пухлина імунна система, остання досить часто поступається.
У загальному переліку різних причин, які сприяють цьому (саме захворювання, цитостатична терапія, що застосовується, харчування, психологічні фактори та інше), одне із провідних місць належить розвитку дисбалансу в імунній системі з неоднозначною реалізацією її біологічної функції. З позиції загальної тенденції зміни в імунній системі можуть мати кількісний і якісний характер і проявлятися порушенням продукції як імунокомпетентних клітин та сироваткових імуноглобулінів, так і цитокінів.
З огляду на те, що механізми імунної відповіді при ГЛЛ у дітей залишаються невідомими, патогенетична значущість імунної системи при даній хворобі є незаперечною і визначається її основними гетерогенними біологічними ефектами. Діагностика імунних розладів на різних етапах перебігу ГЛЛ у дітей може виявити їх взаємозв’язок із розвитком даного гемобластозу та інфекційних ускладнень, кількість і важкість яких корелює з глибиною порушень імунітету.
У літературних джерелах присвячено мало уваги стосовно вивчення розвитку вторинного імунодефіциту при ГЛЛ у дітей, механізмам регенерації різних ланок опірності дитячого організму. Практично відсутні дані щодо впливу імунофенотипового підваріанту хвороби на основні показники клітинного та гуморального імунітету. На сьогоднішній день не достатньо вивчена цитокінова активність та її важлива роль у регуляції імунної відповіді на різних етапах перебігу ГЛЛ.
Саме значущість цієї проблеми зумовила необхідність поглибленого комплексного вивчення механізмів імунної відповіді при ГЛЛ у дітей.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась згідно з планом НДР Державної установі «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України», а саме: «Вивчити особливості стану здоров’я дітей, вилікуваних від онкогематологічних захворювань з метою розробки заходів, скерованих на покращання якості їх життя», № держреєстрації 01.99U001400; «Характеристика віддалених наслідків імуносупресивної дії програмної терапії гострої лімфобластної лейкемії у вилікуваних дітей», № держреєстрації 01.03U000296; «Стан клітинного та гуморального імунітету у дітей з окремими імунофенотиповими підваріантами гострої лімфобластної лейкемії», № держреєстрації 01.06U002101; «Патогенетичне значення цитокінів у розвитку патологічного процесу у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію» № держреєстрації 01.08U001582.
Здобувачем здійснено аналітичний огляд літератури щодо змін основних показників імунної системи при ГЛЛ у дітей, набір груп для спостереження, визначення особливостей клінічних проявів хвороби, аналіз динаміки показників периферичної крові, особливостей клітинного і гуморального імунітету, а також цитокінової мережі на різних етапах
перебігу гемобластозу з урахуванням його імунофенотипового підваріанту.
Мета. Уточнити механізми розвитку вторинного імунодефіциту і створити сучасну систему його діагностики при гострій лімфобластній лейкемії у дітей на підставі вивчення клініко-імунологічних особливостей перебігу хвороби.
Основні задачі дослідження.
1. Провести аналіз клініко-лабораторних та клініко-генеалогічних даних у дітей, хворих на ГЛЛ.
2. Оцінити результати лікування ГЛЛ у дітей, встановити частоту і характер ускладнень програмної терапії.
3. Уточнити зміни у клітинній ланці імунної системи та шляхи регенерації її показників у дітей, хворих на ГЛЛ.
4. Вивчити стан гуморального імунітету на різних етапах перебігу ГЛЛ у дітей.
5. Оцінити зв’язок порушень у клітинній і гуморальній ланках імунної системи залежно від імунофенотипового підваріанту ГЛЛ у дітей.
6. Дослідити цитокінову мережу на різних етапах перебігу ГЛЛ у дітей та оцінити її зв’язок з основними показниками клітинного і гуморального імунітету та клінічним проявами хвороби.
7. Виділити етапи формування імуносупресивних станів та розробити алгоритм їх діагностики при ГЛЛ у дітей.
Об’єкт дослідження гостра лімфобластна лейкемія у дітей.
Предмет дослідження функціональна дієздатність імунної системи при ГЛЛ у дітей.
Методи дослідження загальноклінічний (анамнез, об’єктивне обстеження, встановлення ускладнень основного захворювання), клініко-генеалогічний (встановлення природжених вад розвитку та спадкової схильності до онкологічних захворювань), гематологічний (дослідження периферичної крові), морфологічний (морфологічна оцінка бластних клітин за FAB-класифікацією), цитохімічний (дослідження цитоплазматичних маркерів мієлоїдного та лімфоїдного паростків гемо - та лімфопоезу), імунологічний (імунохімічний визначення концентрації імуноглобулінів; імунохемілюмінісцентний дослідження концентрації субкласів імуноглобулінів та цитокінів; імунофенотиповий дослідження мембранних антигенів клітин кісткового мозку, що визначають їх лінійну та диференційну приналежність, а також визначення основних показників клітинного імунітету), статистичний (математична обробка отриманих результатів, визначення кривих виживання).
Наукова новизна.
Уперше на достатньому клінічному матеріалі проведено комплексну оцінку імунної системи, що безпосередньо розширює нові уявлення про механізми виникнення вторинного імунодефіциту та сучасну систему його діагностики у дітей, хворих на ГЛЛ.
Під час вивчення родоводів дітей, хворих на ГЛЛ, встановлено, що серед сибсів пробанда злоякісні пухлини не діагностуються. Однак серед родичів пробанда з ГЛЛ ІІ ступеня спорідненості вірогідно частіше трапляються онкологічні захворювання по батьківській лінії, а серед родичів ІІІступеня по материнській лінії. У дітей, хворих на ГЛЛ, виявляється різний спектр природжених вад розвитку, однак їх частота не є великою.
Встановлено, що на час встановлення діагнозу ГЛЛ у дітей спостерігається велика пухлинна маса. Вона зумовлена гіперлейкоцитозом за рахунок бластних клітин у периферичній крові та їх присутністю у кістковому мозку, наявністю лімфопроліферативного синдрому та специфічного ураження органів і систем. На етапі довготривалої ремісії у більшості дітей, хворих на ГЛЛ, виявлено різні відхилення у стані здоров’я. Найчастіше спостерігаються хвороби ротової порожнини та носоглотки, шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи.
З’ясовано, що програмна терапія ГЛЛ у дітей (ГЛЛ-ДГЛЛУ-93’95) є довготривалою, має агресивний характер і вимагає супровідного медикаментозного забезпечення. Під час її застосування збільшується частота вірусно-бактеріальних і мікотичних інфекцій, що часто перешкоджає проведенню протокольної терапії у зазначені терміни та у подальшому не дозволяє продовжувати її у повному обсязі.
Виявлено, що у дітей, хворих на ГЛЛ, значно уражається Т-клітинна ланка імунітету. Її показники суттєво знижуються під час протокольного лікування, а на етапі довготривалої ремісії поступово нормалізуються. Ступінь порушення цієї ланки імунітету залежить від віку хворого. Більш тривалим та глибоким є пригнічення Т-лімфоцитів у дітей молодшого віку. У дітей старших вікових груп показники Т-клітинної популяції швидше наближаються до нормального рівня.
Регенерація Т-гелперів/індукторів у дітей молодшої вікової групи, хворих на ГЛЛ, відбувається тимус-залежним шляхом, тоді як у підлітків 11-14 років переважають тимус-незалежні механізми відновлення цих клітин. Т-супресорні/цитотоксичні лімфоцити регенерують швидше за рахунок їх CD8+CD28- субпопуляції. Вони не потребують резидуальної тимічної активності і повністю відновлюються менш ніж за три місяці після повного завершення програмного лікування.
З’ясовано, що абсолютна кількість NK-клітин у периферичній крові на різних етапах лікування ГЛЛ у дітей є низькою. Лише у ранні та пізні терміни довготривалої ремісії спостерігається їх зростання. Насторожує, що навіть у віддалених термінах довготривалої ремісії (понад п’ять років) рівень CD16+CD56+-лімфоцитів залишається низьким, що вказує на значне порушення регенерації цієї ланки імунітету.
Встановлено, що у розгорнутій клінічній фазі ГЛЛ у дітей бластні клітини у периферичній крові асоціюються зі зниженням ІgМ, підвищенням IgG та дисбалансом рівнів IgG1 та IgG2 у сироватці крові, що свідчить про реакцію неспецифічного гуморального імунітету у відповідь на патологічний процес.
Виявлено, що під час цитостатичної терапії ГЛЛ спостерігається суттєве зниження вмісту СD19+-лімфоцитів у периферичній крові та сироваткових IgA, IgM, IgG, які після завершення лікування хіміопрепаратми поступово відновлюються. Ступінь порушення окремих показників гуморального імунітету залежить від віку дитини. Триваліше та глибше пригнічуються В-лімфоцити та сироваткові імуноглобуліни у дітей віком від шести до десяти років. У дітей до п’яти років та підлітків 11-14 років окремі показники гуморальної ланки імунітету швидше наближаються до нормального рівня.
Встановлено, що зміни окремих показників клітинного імунітету залежать від імунофенотипового підваріанту ГЛЛ у дітей. Добра їх регенерація спостерігається при «чистій» В- і «чистій» Т-ГЛЛ. Присутність мієлоїдних маркерів як на В-, так і на Т-бластах у динаміці хвороби стимулює процеси відновлення імунокомпетентних клітин. Зміни у гуморальній ланці імунітету не залежать від імунофенотипового підваріанту хвороби.
Встановлено, що у дебюті ГЛЛ у дітей спостерігається висока цитокінова активність, яка не залежить від імунофенотипового підваріанту даного гемобластозу. При рецидивах хвороби, незалежно від терміну його виникнення, зростає концентрація IL-6 і TNF-α та знижується вміст IL-8 у сироватці крові, що супроводжується сильним взаємозв’язком досліджуваних цитокінів із бластними клітинами, незалежно від їх абсолютної кількості у периферичній крові. Це дозволяє виділити IL-6, IL-8 та TNF-α як додаткові імунологічні маркери перебігу ГЛЛ у дітей.
Практичне значення.
При підозрі природжених вад розвитку у дітей, хворих на ГЛЛ, доцільно звертати увагу на виявлення рідкісної патології Nijmegen-Breakage-синдром пов’язаної з вродженим дефектом в імунній системі, схильністю до онкологічних захворювань, зокрема ГЛЛ, та мутацією 657de15.
Запропоновано комплекс імунологічних маркерів для моніторингу перебігу ГЛЛ у дітей, який сприяє своєчасному застосуванню у достатньому обсязі супровідної терапії захисту та стратегічному вирішенню подальшої лікувальної тактики при рецидиві хвороби.
При встановленні діагнозу ГЛЛ у дітей запропоновано використовувати широку панель моноклональних антитіл (МКАТ) для надання максимальної характеристики антигенної структури мембрани бластних клітин, оскільки зміни основних показників імунної системи залежать від імунофенотипового підваріанту даного гемобластозу. Такий підхід дасть змогу більш індивідуально застосовувати супровідну терапію, що зменшить небажані перерви під час проведення цитостатичного лікування та підвищить її ефективність. При підозрі природжених вад розвитку у дітей, хворих на ГЛЛ, доцільно звернути увагу на виявлення рідкісної патології Nijmegen-Breakage- синдром пов’язаної з вродженим дефектом в імунній системі, схильністю до онкологічних захворювань, зокрема ГЛЛ, та мутацією 657de15.
Результати досліджень впроваджені у роботу консультативної поліклініки Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України» (м. Львів), Львівських обласної дитячої клінічної лікарні «ОХМАТДИТ» та обласної дитячої спеціалізованої клінічної лікарні, комунальних міської дитячої клінічної лікарні та міської клінічної лікарні № 5 м. Львова, що підтверджено актами впровадження.
Особистий внесок здобувача. Дисертація виконана у відділенні дитячої гематології (завідувач к.мед.н., с.н.с. Л.Я. Дубей) Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України» (директор д.мед.н., професор В.Л. Новак) та клінічній лабораторії (завідувач к.мед.н. А.В. Петрух) Львівської обласної дитячої спеціалізованої клінічної лікарні (головний лікар О.В. Миндюк), клінічною базою якої є дитяче гематологічне відділення (завідувач к.мед.н. Р.С. Поліщук).
Здобувачем розроблено концепцію дисертаційного дослідження, відбір та опрацювання методик дослідження, проведено клінічне обстеження дітей, хворих на ГЛЛ, з урахуванням питань етики та деонтології. Автор створив базу даних, здійснив статистичну обробку та інтерпретацію отриманих
результатів, сформулював висновки та практичні рекомендації.
Наукове співробітництво здійснювалось з к.мед.н. Р.С. Поліщук, к.мед.н. І.П. Цимбалюк-Волошин, к.мед.н. О.І. Дорош, к.мед.н., с.н.с. Н.І. Кіцерою, к.мед.н. А.В. Петрухом, лікарями-лаборантами-імунологами О.В. Глинсько

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертації представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної проблеми педіатрії уточнення механізмів розвитку вторинного імунодефіциту та створення сучасної системи його діагностики при ГЛЛ у дітей. Окреслену проблему автор спроектував на клітинну та гуморальну ланки опірності дитячого організму, а також цитокінову мережу на різних етапах перебігу даного гемобластозу. На підставі проведених досліджень запропоновано додаткові імунологічні маркери перебігу ГЛЛ у дітей.
2. Встановлено, що серед сибсів пробанда, хворого на ГЛЛ, злоякісні пухлини не діагностуються. Однак серед родичів пробанда з ГЛЛ ІІ ступеня спорідненості частіше зустрічаються онкологічні захворювання по батьківській лінії, а серед родичів ІІІступеня по материнській лінії. У дітей, хворих на ГЛЛ, виявляється різний спектр природжених вад розвитку, однак їх частота не велика.
3. Під час інтенсивної фази цитостатичного лікування ГЛЛ у дітей збільшується частота вірусно-бактеріальних і мікотичних інфекцій у І протоколі до 77,6 % випадків, під час М-протоколу до 63,9 % випадків та у ІІ-протоколі до 96,8 % випадків, що здовжує зазначені терміни проведення протокольної терапії на 23,4 % та у подальшому не дозволяє продовжувати її у повному обсязі.
4. На етапі довготривалої ремісії у 89,1 % дитини, хворої на ГЛЛ, виявлено різні відхилення у стані здоров’я. Найчастіше спостерігаються хвороби ротової порожнини та носоглотки (46,4 % пацієнтів), шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи (25,6 % пацієнтів). Необхідно відзначити, що у 62,4 % дітей, хворих на ГЛЛ, діагностовано хронічний гепатит В/С.
5. Регенерація CD3+CD4+-лімфоцитів у дітей до 10 років відбувається тимус-залежним шляхом (за рахунок CD4+CD45RA+-лімфоцитів), тоді як у підлітків 11 14 років переважають тимус-незалежні (CD4+CD45RО+-лімфоцити) механізми відновлення цих клітин. CD3+CD8+-клітини регенерують швидше за рахунок їх CD8+CD28- субпопуляції. Вони не потребують резидуальної тимічної активності і повністю відновлюються менш ніж за три місяці після повного завершення програмного лікування (0,29 Г/л).
6. У розгорнутій клінічній фазі ГЛЛ у дітей спостерігається зниження концентрації ІgМ (1,43 г/л) та підвищення вмісту IgG (13,31 г/л), а також дисбаланс рівнів IgG1 (5,06 г/л) та IgG2 (2,69 г/л) у сироватці крові, що свідчить про реакцію неспецифічного гуморального імунітету у відповідь на патологічний процес. Під час цитостатичної терапії ГЛЛ у дітей спостерігається суттєве зниження показників сироваткових імуноглобулінів, які після її завершення поступово відновлюються.
7. Зміни окремих показників клітинного імунітету залежать від імунофенотипового підваріанту ГЛЛ у дітей. Добра їх регенерація спостерігається при «чистій» В- і Т-ГЛЛ. Присутність мієлоїдних маркерів як на В-, так і на Т-бластах у динаміці хвороби стимулюють процеси відновлення імунокомпетентних клітин. Зміни у гуморальній ланці імунітету не залежать від імунофенотипового підваріанту хвороби.
8. У дебюті ГЛЛ у дітей спостерігається висока цитокінова активність, яка не залежить від імунофенотипового підваріанту даного гемобластозу. При рецидивах хвороби, незалежно від терміну його виникнення, зростає концентрація IL-6 (13,67 pg/ml) і TNF-α (66,93 pg/ml) та знижується вміст IL-8 (22,06 pg/ml) у сироватці крові, що супроводжується сильним взаємозв’язком досліджуваних цитокінів із бластними клітинами, незалежно від їх абсолютної кількості у периферичній крові. Це дозволяє виділити IL-6, IL-8 та TNF-α як додаткові імунологічні маркери перебігу ГЛЛ у дітей.
9. Вторинний імунодефіцит у дітей, хворих на ГЛЛ, враховуючи кількісні і якісні зміни імунологічних показників у поєднанні з закономірностями проявів інфекційних ускладнень (локальних, генералізованих) формується поетапно. Найбільш критичні рівні супресії клітинного і гуморального імунітету, а також гранулоцитів з розвитком потенційно летальних форм інфекційних ускладнень спостерігаються на 23-36-й дні І протоколу та у ІІ протоколі.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При підозрі природжених вад розвитку у дітей, хворих на ГЛЛ, доцільно звернути увагу на виявлення рідкісної патології Nijmegen-Breakage-синдром пов’язаної з вродженим дефектом в імунній системі, схильністю до онкологічних захворювань, зокрема ГЛЛ, та мутацією 657de15.
2. Для виявлення вторинних імунодефіцитних станів та своєчасного застосування у достатньому обсязі супровідної терапії захисту при ГЛЛ у дітей рекомендовано здійснювати імунологічний моніторинг (CD3+CD4+-, CD3+CD8+-, CD16+CD56+- та CD19+-клітин, IgA, IgM, IgG, гранулоцитів) під час І та ІІ протоколів програмного лікування та у термін довготривалої ремісії до одного року.
3. При встановленні діагнозу ГЛЛ у дітей доцільно використовувати широку панель МКАТ для надання максимальної характеристики антигенної структури мембрани бластних клітин, оскільки зміни основних показників імунної системи залежать від імунофенотипового підваріанту даного гемобластозу. Такий підхід дасть змогу більш індивідуально застосовувати супровідну терапію, що зменшить небажані перерви під час проведення цитостатичного лікування та підвищить її ефективність.
4. Для моніторингу активності неопластичного процесу при ГЛЛ у дітей рекомендовано використовувати такі імунологічні маркери як IL-6, IL-8 та TNF-α, що сприятиме стратегічному вирішенню подальшої лікувально-діагностичної тактики.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Сопроводительная терапия (терапия «поддержки») у больных гемобластозами // Материалы научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 2003. С. 13-22.
2. Бебешко В.Г., Базика Д.А., Бруслова К.М. та ін. Клініко-лабораторні та імунофенотипові особливості гострих лімфобластних лейкемій у дітей, що проживають на забруднених радіонуклідами територіях // Укр. жур. гемат. та транс. 2003. № 5. С. 20-24.
3. Бебешко В.Г., Клименко С.В. Биологические особенности и клиническое течение вторичных лейкемий // Онкология. 2002. Т. 4, № 3. С . 217-224.
4. БейнБ.З.Морфологическая,иммунофенотипическая, цитогенетическая и молекулярно-генетическая классификация острых лейкозов // Экспериментальная онкология. 2001. Т. 23. № 1. С . 11-16.
5. Буглова С.Е., Н.В. Мигаль, М.В. Белевцев и соавт. Этапы формирования иммуносупрессивного состояния у детей с острым лимфобластным лейкозом на фоне интенсивной терапии // Гематол. и трансфузиол. 2002. Т. 47. № 4. С. 47-59.
6. Вильчевская Е.В. Влияние высоких доз метотрексата на нервную систему детей с острым лимфобластным лейкозом // Український журнал гематології та трансфузіології. 2002. № 3. С. 9-13.
7. Вильчевская Е.В. Токсическое действие средних доз метотрексата при лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом // Онкология. 2002. Т. 4. № 3. С . 212-214.
8. Возианов А.Ф, Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины биологические и противоопухолевые свойства. К.: Наук. думка, 1998. 318 с.
9. Гематология и трансфузиология. // Под ред. проф. Гайдуковой. С.М. К.: ВПЦ «Три крапки», 2001. 752с.
10.Глузман Д.Ф. Теоретические основы и принципы диагностической иммуно­цитохимии лейкозов и опухолей // Онкология. 2003. Т. 5. № 2. С. 96-100.
11.Гусева С.А., Вознюк В.П., Бальшин М.Д. Болезни системы крови К.: «Логос», 2001 542 с.
12.Диагностика лейкозов. Атлас и практическое руководство. // Под ред. Д.Ф.Глузмана. К. Морион, 2000. 224 с.
13.Дроздова В.Д., Перехрестенко П.М., Киреєва С.С. та ін. Клінічна апробація вітчизняного препарату «Імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення» у лікуванні патологічних станів дітей із захворюваннями системи крові // Укр. жур. гемат. та транс. 2002. № 3. С. 19-27.
14.Дудкин С.А., Чуниховский С.П., Стренева О.В. и др. Промежуточный анализ муль­­тицентрового исследования ALL-MB-91 и ALL-BFM-90: результаты терапии детей с инициальным гиперлейкоцитозом и Т-клеточным вариантом ОЛЛ // «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии»: V съезд гемато­логов и трансфузиологов Республики Беларусь. Минск: Стринко, 2003. С. 204-205.
15.Карачунский А.И., Фечина Л.Г., Дудкин С.А. и др. Ответ на 8-й день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии у детей // Проблемы гематологии и переливания крови. 2003. № 5. С. 43-44.
16.Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Шведов Є.Ю. Ретроспективная оценка иммунологических показателей крови у детей в разныє сроки ремиссии острого лимфобластного лейкоза // Гемат. и транс. 1996. Т. 41. № 2. С. 23-29.
17.Клиническая онкогематология // Под ред. ВолковойМ.А. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2001. 576 с.
18.Клясова Г.А., Толкачева Т.В., Петрова Н.А. Эволюция микроорганизмов при миелотоксическом агранулоцитозе // Гематол. и трансфузиол. 2001. Т. 46. № 3. С. 38-42.
19.Коленкова Г.В. Маркеры острого лейкоза в диагностике и прогнозе заболевания у детей // Гемат. и трансф. 2002 Т.47. № 2. С. 28-35.
20.Коренькова И.С., Лифшиц Е.А., Дроздова В.Д. и др. Первые результаты терапии рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей Укра­ины в рамках многоцентрового исследования // Онкология. 2000. Т.2. № 1-2. С. 75-79.
21.Кубаля Н.А., Дроздова В.Д., Маковей Е.И. и др. Результаты лечения детей с острой лимфобластной лейкемией по модифицированному протоколу ALL-BFM 95 в отделении онкогематологии УДСБ «Охмадит» // Український журнал гематології та трансфузіології. 2002. № 2. С. 40-43.
22.Лапотентова Е.С., Алейникова О.В., Карачунский А.И. и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей до 1 года по протоколу ALL-BFM 90M в Белоруссии и России // «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии»: V съезд гематологов и трансфузиологов Республики Бела­русь. Минск: Стринко, 2003. С. 218-220.
23.Ленская Р.В., Коленкова Г.В., Тимаков А.Т. Клиническое значение характера экспрессии СD-антигенов бластных клеток при ОЛЛ у детей // Экспер. онкология. 2000. Т. 22. № 4. С. 191-194.
24.Мигали А.В., Тепаев Р.Ф., Копыльцова Е.А. Результаты лечения детей с острой лимфобластной лейкемией по модифицированному протоколу ALL-BFM 95м // Росс. педиатр. жур. 2003. № 4. С. 33-35.
25.Мякова Н.В., Алейникова О.В., Хартманн Р. и др. Лечение острого лимфобласт­­ного лейкоза у детей по протоколу ОЛЛ-БФМ 90м в Российской Феде­рации и Республике Беларусь // Вопр. онкологии. 2002. Т.48. № 3. С. 347-351.
26.Перехрестенко П.М., Назарчук Л.В., Федоренко З.П. Стан захворюваності злоякісними новоутвореннями лімфатичної та кровотворної тка­нини населення України // Укр. жур. гемат. та транс. 2003. № 4. С. 5-11.
27.Саркисян Г.П., Булычева Т.И. Дифференциальная диагностика сложных случаев острого лейкоза с помощью комплекса морфоцитохимических и имму­нологических методов // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. № 2. С. 18-19.
28.Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 1. С. 9-17.
29.Смирнова Л.А., Смольникова В.В., Жучкевич С.В. Специфические и неспицефические факторы прогноза при острых лейкозах // «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии»: V съезд гематологов и трансфузиологов Республики Беларусь. Минск: Стринко, 2003. С. 263-264.
30.Стрельникова Т.Б., Менделеева Л.Л., Варламова Е.Ю. и соавт. Изменение содержания иммуноглобулинов сыворотки крови после высокодозной химиотерапии и ауторансплантации // Проблеми гематології: зб. наук. пр., вип. 2. К.: 2003. С. 58.
31.Тепаев Р.Ф. Причины неудач в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей // Росс. педиатр. жур. 2003. № 4. С. 35-40.
32.Тепаев Р.Ф., Басистова А.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-BFM-95m // Гематол. и трансфузиол. 2002. Т. 47. № 4. С. 47-59.
33.Третяк Н.Н., Горянинова Н.В., Басова О.В. и др. Лечение больных острыми и хроническими лейкемиями с инфекционно-воспалительными осложнениями с применнением препарата «Иммуноглобулин человека нормальный для внут­­ри­венного введения» // Укр. жур. гем. та трансф. 2004. № 1. С. 19-23.
34.Третяк Н.Н., Кисельова О.А. Проблема нейролейкемії у хворих на злоякісні неоплазії крові // Укр. жур. гемат. та трансф. 2004. № 1. С. 39-42.
35.Углова Т.А., Потапнев М.П., Алейникова О.В. и др. Прогностическое значение биологических свойств лейкозных клеток для индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей // Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии: V съезд гематологов и трансфузиологов Республики Беларусь. Минск: Стринко, 2003. С. 272-275.
36.Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. № 5. С. 4-7.
37.Чуклин С.Н., Переяслов А.А. Интерлейкины. Львов: Лига-Пресс, 2005. 481 с.
38.Якобисяк М. Імунологія. Вінниця: Нова книга, 2004. 672 с.
39.Яременко С.В., Надгорная В.А. Маркерные иммунофенотипические признаки бластов при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе у детей // Онкология. 2000. Т. 2. № 3. С.172-174.
40.Аbbas A.S., Husain A.I., Abdelaal M.A. Acute lymphoblastic leukemia presentsing with exensive skeletal lesions and bone marrow necrosis // Med. Ped. Oncology. 2000. Vol. 37, № 2. P. 64-66.
41.Alanko A.S., Pelliniemi T.K., Salmi T.M. et al. Recovery of blood lymphocytes and serum immunoglobulins after treatment of solid tumors in children // Ped. Hemat. Oncol. 1994. Vol. 11, № 1. P. 33-45.
42.Alanko A.S., Pelliniemi T.K., Salmi T.M. Recovery of blood B-lymphocytes and serum immunoglobulins after chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia // Cancer. 1992. Vol. 69, № 6. P. 1481-1486.
43.Alanko A.S., Salmi T.K., Pelliniemi T.M. Recovery of natural killer cells after chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia and solid tumors // Med. Ped. Oncol. 1995. Vol. 24, № 6. P. 373-378.
44.Arico M.P., Conter V.L., Valsecchi M.S. et al. Treatment intensification with repeated BFM-protocol II may pre­vent early relapse in very high risk (HR) AIEOP-ALL 9503 study // Blood. 1997 Vol. 93, № 2. P. 1164-1167.
45.Arya S.C. Antineoplastic therapy in children and adolescents a retrospective analysis // Vaccine. 2001. Vol. 31, №4. P. 4357.
46.Athanassiadou F.G., Tragiannidis A.H., Rousso I.N. et al. Evaluation of bone metabolism in children with acute lymphoblastic leukemia after induction chemotherapy treatment // Ped. Hemat. Oncol. 2005. Vol. 22, № 4. P. 285-289.
47.Atkinson K.V., Hansen J.L., Storb R.D. et al. T-cell subpopulations identified by monoclonal antibodies after human marrow transplantation // Blood. 2002. Vol. 99, № 4. P. 3406-3412.
48.Atkinson K.V., Hanscn J.L., Storb R.D. et al. T-cell subpopulations identified by monoclonal anti­bodies after human marrow transplantation. I. Helper-inducer and cytotoxic-suppressor subsets // Blood. 2001. Vol. 98, № 6. P. 2726-2733.
49.Autran B.S., Leblond V.K., Sadat-Sowti B.A. et al. A soluble factor released by CD8+CD57+ lymphocytes from bone marrow transplanted patients inhibits cell-mediated cytolysis // Blood. 1999. Vol. 94, № 10. P. 2971-2980.
50.Azuma E.I., Nagai M.H., Umemoto M.Y. et al. CD4+ T-lymphocytopenia in long-term survivors following intensive chemotherapy in childhood cancers // Med. Ped. Oncol. 1998. Vol. 30, № 1. P. 40-45.
51.Azuma M.I., Phillips J.K., Lanier L.M. CD28--T cells. Antigenic and functional properties // Eur. J. Immunol. 1999. Vol. 29, № 6. P. 2000-2006.
52.Balwierz W.D., Moryl-Bojakowska A.A., Skoczeń S.N. et al. Postępy w leczeniu dzieci z os­trą białaczką limfoblastyczną (ALL) wysokiego ryzyka wg modyfikowanych prog­ra­mów «Nowy Jork» w latach 1987-2002 // Przegl. Lek. 2003. Vol. 60, № 5. P. 76.
53.Baruchel A.N. Acute lymphoblastic leukemia in adolescence // Hemat. J. EHA. 2003. Vol. 4, № 2. P. 142-145.
54.Belgaumi A.B., Al-Kofide A.L., Sabbah R.S. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma (PBLL) in children: pattern of presentation and outcome // J. Egypt. Natl. Canc. Inst. 2005. Vol. 17, № 1. P. 15-19.
55.Benharroch D.S., Prinsloo I.D., Apte R.Y. et al. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha in the Reed-Sternberg cells of Hod-gkin’s diseases. Correlation with clinical and morphological «inflammatory» features // Eur. Cytokine Network. 1996. Vol. 7, № 1. P. 51-57.
56.Bennett J.T., Catovsky D.Y., Daniel M-T. et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. French-American-British Cooperative group // Br. J. Haematol. 1996. Vol. 92, № 1. P. 176-183.
57.Bessho F.K., Kinumaki H.G., Yokota S.H. et al. Liver function studies in children with acute lymphocytic leukemia after cessation of therapy // Med. Ped. Oncol. 1994. Vol. 22, № 1. P. 15-21.
58.Biondi A.J., Cimino G.L., Pieters R.F. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia // Blood. 2000. Vol. 96, № 1. P. 2703-2711.
59.Björkholm M.F., Wedelin C.G., Holm G.L. et al. Longitudinal studies of blood lymphocyte capacity in Hodgkin's disease // Cancer. 1981. Vol. 48, № 9. P. 2010-2015.
60.Blair A.K., Goulden N.U., Libri N.R. et al. Immunotherapeutic strategies in acute lymphoblastic leukaemia relapsing after stem cell transplantation // Blood. 2005. Vol. 19, № 6. P. 289-300.
61.Bodey G.L., Mardani M.E., Hanna H.W. et al. The epidemiology of Candida glabrata and Candida albicans fungemia in immunocompromised patients with cancer // Am. Jor. Med. 2002. Vol. 60, № 3. P. 380-385.
62.Bojarska-Junac A.F., Rolinski J.K., Wasik-Szczepaneko E.R. et al. Intracellular tumor necrosis factor-production by T- and B-cell chronic lymphocytic leukemia // Haematologica. 2002. Vol. 87, № 5. P. 490-499.
63.Borkhardt A.N., Cazzaniga G.J., Viehmann S.K. et al. Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials Associazione Italiana Hematologia Oncologia Pediatrica and the Berlin-Frankfurt-Munster Study Group // Blood. 1997. Vol. 90, № 7. P. 909-928.
64.Bossi G.K., Larizza D.R., Conter V.M. Thyroid function is not affected by second exposure to Erwinia asparaginase for childhood acute lymphoblastic leukemia // Haematologica. 1997. Vol. 82, № 7. P. 729-508.
65.Brinchmann J.M., Dobloug J.G., Heger B.Y. et al. Expression of costimulatory molecule CD28 on T-cell in human immunodeficiency virus Type 1 infection: Functional and clinical correlations // J. Infect. Dis. 1999. Vol. 169, № 7. P. 1730-1738.
66.Brodtman D.S., Rosenthal D.K., Redner A.U. et al. Immunodeficiency in children with acute lymphoblastic leukemia after completion of modern aggressive chemotherapeutic regimens // J. Pediatr. 2005. Vol. 146, № 5. P. 654-661.
67.Bruserud O.P., Ulvestad E.J., Halstensen A.H. et al. Interleukin 4 responses in acute leukaemia patients with severe chemotherapy-induced leucopenia // Eur. J. Haematol. 1997. Vol. 59, № 5. P. 269-276.
68.Buendia M.T., Terselich G.A., Lozano J.M. et al. Acute lymphocytic leukemia in children: Nonrandomized comparison of conventional vs. intensive chemotherapy at the National Cancer Institute of Colombia // Med. Ped. Oncol. 1997. Vol. 28, № 5. P. 294-298.
69.Buizer A.B., de Sonneville L., van den Heuvel-Eibrink M. et al. Chemotherapy and attentional dysfunction in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: effect of treatment intensity // Ped. Blood Cancer. 2005. Vol. 45, № 3. P. 281-290.
70.Cachaco A.M., Santos A.Z., Dias S.O. et al. Involvement of TNF-alpha in leukaemia onset and bone marrow turnover // Haematologica. 2007. Vol. 92, № 1. P. 115-119.
71.Cantu-Rajnoldi A.K., Gornati G.N., Basso G.S. et al. Role of bone marrow evaluation at day 15 in children with acute lymphoblastic leukemia treated with AIEOP-ALL 91 protocols // Med. Pediatr. Oncol. 1997. Vol. 28. № 4. P. 268-273.
72.Cantu-Rajnoldi A.T., Putti C.F., Saitta M.K. et al. Co-expression of myeloid antigens in of childhood acute lymphoblastic leukemia: relationship with the stage of differentiation and clinical outcome // Br. J. Haematol. 1998. Vol. 102, № 3. P. 671-677.
73.Cascavilla N.K., Musto P.I., D’Arena A. et al. Adult and childhood acute lymphoblastic leukemia: clinico-biological differences on CD34 antigen expression // Haematologica. 1997. Vol. 82, № 1. P. 668-678.
74.Castagnola E.R., Caviglia I.K., Pistorio A.G. et al. Bloodstream infections and invasive mycoses in children undergoing acute leukaemia treatment: a 13-year experience at a single Italian institution // Eur. J. Cancer. 2005. Vol. 41, №