ВДОСКОНАЛЕННЯ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ, ХВОРИХ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ, ЗАЛЕЖНО ВІД АКТИВНОСТІ ХРОНІЧНОГО ЗАПАЛЕННЯ БРОНХІВ : СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛЕЧЕНИЕ ДЕТЕЙ бронхиальной астмы, ЗАВИСИМОСТИ ОТ АКТИВНОСТИ хронического воспаление бронхов

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ВОРОТНЯК ТЕТЯНА МИХАЙЛІВНА

УДК 616.248-053.2: 616.233-002.2-08

Вдосконалення лікування дітей, хворих на бронхіальну астму, залежно від активності хронічного запалення бронхів

14.01.10 - педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Безруков Леонід Олексійович
доктор медичних наук, професор

Чернівці - 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ...

4

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1. Значення хронічного запалення дихальних шляхів ПРИ бронхіальній астмі в дітей (Огляд літератури)

13

1.1. Хронічне алергічне запалення бронхів як ключова ланка патогенезу бронхіальної астми в дітей ..

13

1.2. Методи виявлення активності хронічного запалення бронхів при бронхіальній астмі в дітей ...

22

1.3. Принципи лікування бронхіальної астми у дітей .

24

РОЗДІЛ 2. Матеріали і методи дослідження .

28

2.1. Загальна характеристика хворих ...

28

2.2. Методи дослідження ...

30

2.3. Методи математичного аналізу .

35

2.4. Забезпечення вимог біоетики .

35

РОЗДІЛ 3. Результати комплексного КЛІНІЧНО-ПАРАКЛІНІЧНОГО обстеження дітей, хворих на бронхіальну астму ..

37

3.1. Показники конденсату видихуваного повітря обстежених дітей ...

37

3.1.1. Показники конденсату видихуваного повітря дітей, хворих на бронхіальну астму ..

37

3.1.2. Показники конденсату видихуваного повітря дітей, хворих на бронхіальну астму та пневмонію ..

43

3.1.3. Показники конденсату видихуваного повітря дітей, хворих на бронхіальну астму різного ступеня тяжкості ..

52

3.1.4. Показники конденсату видихуваного повітря дітей, хворих на бронхіальну астму із різною активністю запального процесу бронхів.

60

3.2. Клініко-анамнестична характеристика обстежених дітей, хворих на бронхіальну астму із різною активністю запалення бронхів

65

3.3. Результати лабораторного дослідження дітей, хворих на бронхіальну астму із різною активністю запалення бронхів .

73

3.4. Дані спірографічного дослідження дітей, хворих на бронхіальну астму із різною активністю запалення бронхів ...

82

РОЗДІЛ 4. Діагностична цінність показників комплексного дослідження хворих на бронхіальну астму у виявленні активності запалення БРОНХІВ .

91

РОЗДІЛ 5. Оцінка ефективності лікування хворих на бронхіальну астму із різною активністю запалення дихальних шляхів та обґрунтування моніторингу контролЮ захворювання

115

5.1. Оцінка лікувальних заходів у періоді загострення бронхіальної астми

116

5.2. Оцінка ефективності базисної терапії бронхіальної астми .

120

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ .

130

ВИСНОВКИ

141

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

143

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ..

144

ДОДАТКИ ...

181

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АКДНФГ

Альдегід- і кетопохідні динітрофенілгідразонів

АР

Атрибутивний ризик

БА

Бронхіальна астма

БОС

Бронхообструктивний синдром

ВП+

Відношення правдоподібності позитивне

ВП-

Відношення правдоподібності негативне

ВР

Відносний ризик

ВШ

Відношення шансів

ГКС

Глюкокортикостероїди

ГРБ

Гіперреактивність бронхів

ГРВІ

Гостра респіраторна вірусна інфекція

ГСДШ

Гіперсприйнятливість дихальних шляхів

ГЧБ

Гіперчутливість бронхів

ДЗК

Дозозалежна крива

ДІ

Довірчий інтервал

ДК

Діагностичний коефіцієнт

ЕКД

Ексудативно-катаральний діатез

ЗАР

Зниження абсолютного ризику

ЗВР

Зниження відносного ризику

ІБД

Індекс бронходиляції

ІБС

Індекс бронхоспазму

ІК

Інформаційний коефіцієнт

ІЛ

Інтерлейкіни

КВП

Конденсат видихуваного повітря

МКХ

Мінімальна кількість хворих

МОШ

Максимальна об’ємна швидкість

НВ

Немає відмінностей

НСТ-тест

Тест з нітросинім тетразолієм

НФА

Неферментативна фібринолітична активність

РС20Н

Провокаційна концентрація гістаміну

РD20Н

Провокаційна доза гістаміну

ПЛА

Протеолітична активність

ПЛБ

Показник лабільності бронхів

ПОШ вид.

Пікова об’ємна швидкість видиху

ПЦНР

Передбачувана цінність негативного результату

ПЦПР

Передбачувана цінність позитивного результату

СТ

Специфічність тесту

СФА

Сумарна фібринолітична активність

СШ

Співвідношення шансів

у. о.

Умовні одиниці

ФА

Фагоцитарна активність

ФОВ1

Форсований об’єм видиху на 1 секунді

ФФА

Ферментативна фібринолітична активність

ФЧ

Фагоцитарне число

ЦІК

Циркулюючі імунні комплекси

ЦХК

Цитохімічний коефіцієнт

ЧТ

Чутливість тесту

Сх

Загальна активність комплементу

f

Факторний компонент багатофакторного аналізу

Ig M, G, A, E

Імуноглобуліни сироватки крові

Th1, Th2

субпопуляції Т-хелперів

ВСТУП

Актуальність теми. Бронхіальна астма є серйозною й актуальною проблемою сучасної педіатрії та алергології майже у всіх країнах світу та одним із найчастіших приводів до госпіталізації дітей [1-3]. Згідно даних центру медичної статистики МОЗ України за останні 10 років поширеність бронхіальної астми серед дітей збільшилась удвічі (з 2,6 до 5,2%), а за даними закордонних досліджень розповсюдженість бронхіальної астми становить від 8 до 30% серед дитячого населення, причому захворюваність на неї постійно зростає, так само, як і матеріальні витрати, пов’язані з лікуванням [4-6].
Особливості діагностики, клінічної картини, лікування та профілактики бронхіальної астми викладені у матеріалах Глобальної ініціативи з бронхіальної астми (GINA), що є сучасними стандартами з основних питань бронхіальної астми у дітей [7-8], оскільки ці рекомендації постійно оновлюються та вдосконалюються, базуючись на сучасних знаннях про патогенез бронхіальної астми та обґрунтованості її лікування [9-10]. Так, якщо раніше бронхіальна астма вважалась захворюванням із зворотною обструкцією [11], сучасні дані свідчать про ремоделювання бронхів за хронічного запального процесу [12-13], причому окремі дослідження підтверджують, що такі зміни трапляються як у періоді загострення, так і у позанападному періоді за будь-якого ступеня тяжкості бронхіальної астми [14-15]. Наявність запальних змін бронхів можна дослідити за допомогою бронхоскопії з біопсією, проте цей метод є досить інвазивним і не може проводитися часто, зокрема, в дітей або тяжко хворих пацієнтів [16-18].
Останнім часом розробляється метод дослідження конденсату видихуваного повітря, що є об’єктивним та неінвазивним способом визначення активності запалення в дихальних шляхах [19-21]. Виходячи із цього, саме дослідження конденсату видихуваного повітря дозволить підвищити ефективність лікування бронхіальної астми в дітей [22-23], оскільки за його показниками стає доступним визначення ступеня запального процесу дихальних шляхів [24-25]. Зважаючи на те, що основою базисної протирецидивної терапії є тривале застосування глюкокортикостероїдних препаратів з метою пригнічення запального процесу в дихальних шляхах [26-28], а питання зменшення чи продовження такої терапії і досі залишається суперечливим [29-30], за аналізом конденсату видихуваного повітря можна здійснювати моніторинг ефективності базисної протизапальної терапії бронхіальної астми [31-33]. З цієї позиції, аналіз показників конденсату видихуваного повітря у поєднанні з клініко-анамнестичними даними та показниками гіперсприйнятливості дихальних шляхів, може вважатися перспективним щодо вдосконалення індивідуальних лікувально-профілактичних заходів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету на тему: «Обґрунтування індивідуалізованого лікування бронхіальної астми у дітей шкільного віку» (№ держ. реєстрації - 0107 U004049, 2007-2011 рр.). Автор виконував фрагмент, присвячений вивченню активності запалення дихальних шляхів за показниками конденсату видихуваного повітря, клінічних особливостей перебігу бронхіальної астми, стану клітинного й гуморального імунітету, показників гіперсприйнятливості бронхів у пацієнтів із різною інтенсивністю запалення бронхів та, залежно від цього, оптимізації лікувальних заходів у дітей із бронхіальною астмою.
Тема дисертації затверджена на засіданні вченої ради Буковинського державного медичного університету від 23.11.06 р. (протокол № 4) та засіданні Проблемної комісії „Педіатрія” АМН та МОЗ України від 27.06.07 р. (протокол № 2).
Мета роботи: вдосконалити лікування бронхіальної астми в дітей на підставі вивчення показників активності хронічного запального процесу дихальних шляхів.

Завдання дослідження:
1. Встановити інформативні критерії активності запалення дихальних шляхів при бронхіальній астмі в дітей на підставі вивчення показників конденсату видихуваного повітря.
2. Запропонувати діагностичні критерії виявлення пневмонії на фоні нападу бронхіальної астми з урахуванням показників конденсату видихуваного повітря.
3. Розробити та визначити діагностичну цінність клінічних та лабораторних показників активності запалення бронхів у хворих на бронхіальну астму на підставі вивчення клініко-анамнестичних особливостей перебігу захворювання та результатів біохімічного й імунологічного дослідження крові.
4. Визначити спірографічні критерії оцінки активності запалення бронхів на підставі вивчення їх неспецифічної гіперсприйнятливості.
5. Розробити багатофакторну математичну модель ступеню активності запалення бронхів для виявлення її основних компонентів і формування доступної діагностичної констеляційної системи.
6. Запропонувати алгоритм моніторингу контролю бронхіальної астми та розробити диференційовані підходи до базисної терапії дітей, хворих на бронхіальну астму, на підставі урахування показників конденсату видихуваного повітря.
Об’єкт дослідження: особливості перебігу бронхіальної астми у дітей за різної активності запального процесу дихальних шляхів.
Предмет дослідження: біохімічні показники конденсату видихуваного повітря й сироватки крові, клініко-анамнестичні дані, показники імунологічного профілю, атопії та неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів за різної активності запалення дихальних шляхів у дітей, хворих на бронхіальну астму.
Методи дослідження: загально-клінічні, біохімічні, імунологічні, алергологічні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше проведено комплексну оцінку особливостей перебігу бронхіальної астми в дітей шкільного віку за різної активності запалення дихальних шляхів із урахуванням показників конденсату видихуваного повітря, маркерів атопії, показників неспецифічної реактивності бронхів на фізичне навантаження та інгаляцію гістаміну, біохімічних та імунологічних показників крові, що дозволило виявити характерні особливості бронхіальної астми у дітей при «виразному» та «помірному» запаленні бронхів.
Уперше виявлені особливості показників конденсату видихуваного повітря в дітей із різним ступенем тяжкості бронхіальної астми та різною активністю запалення бронхів. Показано, що аналіз конденсату видихуваного повітря є інформативним, неінвазивним і відтворюваним методом верифікації активності запалення дихальних шляхів за бронхіальної астми в дітей.
Доведено, що клініко-анамнестичні особливості бронхіальної астми, біохімічні та імунологічні показники периферійної крові, маркери атопії, показники неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів і конденсату видихуваного повітря мають різну діагностичну та прогностичну цінність у виявленні активності хронічного запалення дихальних шляхів у дітей шкільного віку, хворих на бронхіальну астму. В результаті комплексного обстеження встановлені чинники ризику різної активності запалення бронхів за бронхіальної астми в дітей шкільного віку. У роботі вперше створено математичну модель бронхіальної астми за різної активності запалення бронхів з метою оптимізації базисної протизапальної терапії й оцінки її ефективності для обґрунтування алгоритму диференційованого вибору протизапального лікування з урахуванням активності запалення дихальних шляхів. З позицій клінічної епідеміології вперше оцінена ефективність базисного протизапального лікування за різної активності запалення дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму школярів.
Практичне значення одержаних результатів. Запропонований спосіб визначення ступеня тяжкості персистуючої бронхіальної астми на підставі вивчення біохімічних показників конденсату видихуваного повітря, зокрема, протеолітичної активності за лізисом азоальбуміну та азоколу (деклараційний патент на винахід (№ 35258 від 10.09.2008, бюл. № 17, 2008 р.) дозволяє покращити діагностику тяжкого ступеня захворювання. Показано, що визначення концентрації загального білку та похідних окислювальної модифікації білків основного характеру в конденсаті видихуваного повітря дозволяє підвищити діагностичну цінність тестів у виявленні неконтрольованої бронхіальної астми в дітей (деклараційний патент на корисну модель № 35675 від 12.01.2009, бюл. № 1, 2009 р.).
На підставі результатів комплексного обстеження хворих на бронхіальну астму рекомендовані діагностичні констеляційні таблиці, які дозволяють виявляти різну активність хронічного запалення дихальних шляхів у дітей шкільного віку (додаток Б). Для підвищення ефективності базисної протизапальної терапії створено алгоритм моніторингу контролю бронхіальної астми шляхом урахування активності запалення дихальних шляхів за показниками конденсату видихуваного повітря.
Впровадження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику охорони здоров’я, а саме використовуються в діяльності дитячих лікарень різного рівня у семи областях України (Луганській, Чернівецькій, Івано-Франківській, Сумській, Волинській, Тернопільській, Черкаській). Окрім того, отримані результати впроваджені в навчальний процес Буковинського державного медичного університету на до- та післядипломному етапах підготовки педіатрів.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною працею автора. Здобувачем самостійно опрацьовані дані літератури з проблеми, що вивчалася, разом із керівником обрана тема науково-дослідницької роботи, визначені мета та задачі дослідження, розроблені програма та методологія дослідження. Автор самостійно проводила курацію обстежених дітей, визначала об’єм діагностичних обстежень, проводила дослідження активності запального процесу дихальних шляхів за показниками конденсату видихуваного повітря, здійснювала спірографічні дослідження дітей та оцінювала імунологічні та алергологічні показники. Здобувачем створена комп’ютерна база даних, проведений їх статистичний аналіз, на підставі якого підготовлені до друку всі наукові праці, написані розділи дисертації.
Дисертант особисто оцінювала діагностичну та прогностичну цінність результатів комплексного обстеження дітей, розробляла та оформила у вигляді винаходів способи діагностики тяжкої та неконтрольованої бронхіальної астми.
Здобувач самостійно аналізувала ефективність лікування дітей з бронхіальною астмою залежно від активності запалення бронхів із урахуванням чинників ризику збереження тяжкості стану для обґрунтування індивідуалізованої протизапальної терапії, розробляла алгоритм моніторингу контролю бронхіальної астми з урахуванням активності запалення дихальних шляхів за показниками конденсату видихуваного повітря.
Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації доповідались на 89-й, 90-й підсумкових наукових конференціях професорсько-викладацького персоналу Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2008-2009); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання респіраторної патології у дітей» (Луганськ, 2008); V Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених (Чернівці, 2008); V Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь та медицина майбутнього» (Вінниця, 2008); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Проблемні питання патології у дітей та підлітків» (Тернопіль, 2008); 77 міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених «Працюємо, творимо, презентуємо» (Івано-Франківськ, 2008); науково-практичній конференції «Доказова медицина та удосконалення охорони здоров’я в Україні» (Тернопіль, 2008); Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів «Сучасні досягнення теоретичної та практичної медицини» (Суми, 2008); науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України «Досягнення і проблеми клінічної інфектології» (Тернопіль, 2008); науково-практичній конференції «Вікові аспекти схильності організму до шкідливого впливу ксенобіотиків» (Чернівці, 2008); науково-практичній конференції «Актуальні питання алергології в педіатрії» (Київ, 2008); науково-практичній конференції «Проблеми діагностики та лікування соматичних захворювань у дитячому віці» (Чернівці, 2009).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 28 робіт (8 самостійних), з них 6 статей у фахових журналах ВАК України, 20 - у матеріалах і збірниках тез наукових форумів різного рівня. Отримано деклараційні патенти на винахід Спосіб діагностики тяжкої бронхіальної астми у дітей шкільного віку” (№ 35258 від 10.09.2008, бюл. № 17, 2008 р.) та «Спосіб виявлення неконтрольованої бронхіальної астми в дітей шкільного віку» (№ 35675 від 12.01.2009, бюл. № 1, 2009 р.), оформлено 1 нововведення до Галузевого реєстру нововведень.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального завдання сучасної дитячої алергології з вдосконалення лікування хворих на бронхіальну астму, залежно від активності запалення дихальних шляхів на підставі комплексного вивчення показників конденсату видихуваного повітря, клініко-анамнестичних особливостей перебігу захворювання, імунологічних і біохімічних показників крові та неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів.
1. Встановлено, що у дітей, хворих на бронхіальну астму, вміст метаболітів оксиду азоту більше 40 мкмоль/л у поєднанні з протеолітичною активністю за лізисом азоказеїну більше 1,3 мл/год у конденсаті видихуваного повітря вказує на «виразну» активність запалення дихальних шляхів, а менші їх показники на «помірний» запальний процес.
2. Показано, що підвищення протеолітичної активності за лізисом азоколу в конденсаті видихуваного повітря більше 0,28 мл/год при підозрі на наявність пневмонії у хворих з нападом бронхіальної астми вказує на вірогідний ризик пневмонії (СШ=5,1; 95% ДІ: 0,8-33,2) і підтверджує цей діагноз із високою специфічністю (91,1%) і прогностичною цінністю негативного результату тесту (94,7%).
3. На високий ризик «виразного» запалення дихальних шляхів у дітей з бронхіальною астмою вказують такі клініко-анамнестичні ознаки як початок захворювання у ранньому віці (СШ=1,9; 95% ДІ: 0,8-4,3), індекс обтяженості атопічними захворюваннями в родині більше 0,2 у.о. (СШ=6,2; 95% ДІ: 2,7-14,2) та маса тіла при народженні більше 4,0 кг (СШ=5,3; 95% ДІ: 1,1-26,1), а з лабораторних показників - індекс стимуляції еозинофілів крові більше 0,8 у.о. (СШ=10,5; 95% ДІ: 3,5-31,6), вміст у сироватці крові IЛ-5 більше 6 пкг/мл (СШ=9,3; 95% ДІ: 2,0-43,4), продуктів окислювальної модифікації білків нейтрального характеру менше 1,9 Е 370 ммоль/г білка (СШ=26,9; 95% ДІ: 5,2-138,0) і протеолітичної активності за лізисом азоколу більше 1,2 мл/год (СШ=18,5; 95% ДІ: 2,1-161,0) при негативному відношенні правдоподібності цих тестів 0,2; 0,4; 0,2 та 0,1 відповідно.
4. Бронхопровокаційний тест РС20Н, який відображає гіперчутливість бронхів до гістаміну, менше 4,4 мг/мл має достатню чутливість (83,3%; 95% ДІ: 51,6-97,9), проте низьку специфічність (37,5%; 95% ДІ: 15,2-64,6) по виявленню «виразного» запалення дихальних шляхів. Значення дозозалежної кривої, яка відображає гіперреактивність бронхів, більше 1,5 у.о., навпаки, має помірну специфічність (75,0%; 95% ДІ: 42,8-94,5), але низьку чутливість (50,0%; 95% ДІ: 24,2-75,4).
5. Основними компонентами багатофакторної математичної моделі активності запалення бронхів у обстежених дітей виступали показники неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів до гістаміну та дозованого фізичного навантаження, високий вміст у сироватці крові загального Ig Е та IЛ-4,5,8, а також індекс стимуляції еозинофільних і нейтрофільних лейкоцитів крові та показники окисної модифікації білків у конденсаті видихуваного повітря.
6. Застосування запропонованого алгоритму моніторингу контролю бронхіальної астми з урахуванням активності запалення за показниками конденсату видихуваного повітря дозволяє підвищити ефективність базисної терапії у пацієнтів із «виразним» запаленням бронхів за такими ознаками контрою як частота виникнення денних (ЗАР=32,8%, ЗВР=59,6%, МКХ=3,0) і нічних симптомів БА та частоти застосування швидкодіючих β2-агоністів при потребі (ЗАР=34,4%, ЗВР=76,0%, МКХ=3,0).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для верифікації активності запалення дихальних шляхів доцільно користуватися запропонованими діагностичними таблицями, які складаються з окремих клініко-параклінічних характеристик бронхіальної астми та показників конденсату видихуваного повітря з урахуванням величин їх діагностичних та інформаційних коефіцієнтів. Робота з таблицею полягає в поступовому додаванні діагностичних коефіцієнтів та при досягненні порогу зі значенням (+13) виноситься рішення про наявність «виразного» запалення дихальних шляхів, а при досягненні порогу (-) 13 робиться висновок про «помірний» запальний процес бронхів.
2. Для покращання діагностики тяжкої персистувальної бронхіальної астми у дітей шкільного віку доцільно визначати протеолітичну активність конденсату видихуваного повітря та за показників протеолітичної активності за лізисом азоальбуміну більше 1,48 мл/год та азоколу більше 0,12 мл/год діагностується тяжкий ступінь персистувальної бронхіальної астми (чутливість теста 81,3%, специфічність 65,2%, передбачувана цінність негативного результату 83,3%, співвідношення шансів 8,1, відносний ризик сягає 3,7, атрибутивний ризик 0,45).
3. За наявності концентрації загального білка менше 3,2 г/л і вмісті 2,4-динітрофенілгідразонів основного характеру більше 53,0 Е 430 ммоль/г білка в конденсаті видихуваного повітря, діагностується неконтрольована бронхіальна астма в дітей шкільного віку (чутливість 68,4%, специфічність 91,3%, передбачувана цінність позитивного результату 86,7% і негативного результату 77,8%, співвідношення шансів 22,8, відносний ризик 3,9, атрибутивний ризик 0,65, відношення правдоподібності 7,9).
4. Для підвищення ефективності базисної протизапальної терапії бронхіальної астми у дітей шкільного віку рекомендовано застосовувати запропонований алгоритм моніторингу з метою підтримки контроля над бронхіальною астмою з урахуванням активності запалення дихальних шляхів за показниками конденсату видихуваного повітря.
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1) Taylor A.J.N. BOHRF guidelines for occupational asthma / A. J. N. Taylor, P. Сullinan, P. S. Burge [et al.] // Thorax. 2005. Vol. 60. P. 364-366.
2) Schayck C. P. The prevalence of asthma in children: a reversing trend / C. P. Schayck, A. Smit // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26. P. 647-650.
3) Kuehni C. E. Snoring in preschool children: prevalence, severity and risk factors / C. E. Kuehni, M-P. F. Strippoli, E. S. Chauliac [et al.] // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 326-333.
4) Стан здоров’я дітей та підлітків в Україні та надання їм медичної допомоги за 2003 p. [Міністерство охорони здоров’я України: центр медичної статистики]. К., 2004. - 43 с.
5) Flores G. Keeping children with asthma out of hospitals: parents and physicians perspectives on how pediatric asthma hospitalizations can be prevented / G. Flores, M. Abreu, S. Tomany-Korman [et al.] // Pediatrics. 2005. - Vol. 116, N 4. - P. 957-965.
6) Anderson H. R. 50 years of asthma: UK trends from 1955 to 2004 / H. R. Anderson, R. Gupta, D. P. Strachan [et al.] // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 85-90.
7) Global strategy for asthma management and prevention. National institute of health. National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2002. 176 p.
8) Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. Чучалина А.Г. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. - 104 с.
9) Moore W. C. Update in Asthma 2006 / W. C. Moore, S. P. Peters // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007. Vol. 175. P. 649-654.
10) Gibson P. Light at the end of the tunnel of inflammation in obstructive airway diseases? / P. Gibson // Chest. - 2008. Vol. 134. P. 475-476.
11) Sherriff A. Frequent use of chemical household products is associated with persistent wheezing in pre-school age children / A. Sherriff, A. Farrow, J. Golding [et al.] // Thorax. 2005. Vol. 60. P. 45-49.
12) Gaga M. Fixed obstruction in severe asthma: not just a matter of time / M. Gaga // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 24. P. 8-10.
13) Eder W. The asthma epidemic / W. Eder, M. J. Ege, E. von Mutius // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 355. - P. 2226-2235.
14) James A. L. Time to death, airway wall inflammation and remodelling in fatal asthma / A. L. James, J. G. Elliot, M. J. Abramson [et al.] // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26. P. 429-434.
15) Fedorov I. A. Epithelial stress and structural remodelling in childhood asthma / I. A. Fedorov, S. J. Wilson, D. E. Davies [et al.] // Thorax. 2005. Vol. 60. P. 389-394.
16) Cordier J.-F. Challenges in pulmonary fibrosis - 2: Bronchiolocentric fibrosis / J.-F. Cordier // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 638-649.
17) Jenkins H.A. Histopathology of severe childhood asthma: a case series / H. A. Jenkins, C. Cool, S. J. Szefler [et al.] // Chest. 2005. Vol. 124. P. 32-41.
18) Deng L. Airway smoothmuscle dynamics: a common pathway of airway obstruction in asthma / L. Deng, M. Dowell, D. H. Eidelman // Eur. Respir. J. 2007. Vol. 29. P. 834860.
19) Zeka A. Inflammatory markers and particulate air pollution: characterizing the pathway to disease / A. Zeka, J. R. Sullivan, P. S. Vokonas [et al.] // International Journal of Epidemiology. 2006. Vol. 35 (5). P. 1347-1354.
20) Menzies D. Comparison of measured exhaled nitric oxide at varying flow rates / D. Menzies, T. Fardon, P. Burns [et al.] // Thorax. 2005. Vol. 60. P. 788-791.
21) Bayley D. L. Validation of assays for inflammatory mediators in exhaled breath condensate / D. L. Bayley, H. Abusriwil, A. Ahmad [et al.] // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 943-948.
22) Marteus H. Origin of nitrite and nitrate in nasal and exhaled breath condensate and relation to nitric oxide formation / H. Marteus, D. C. Törnberg, E. Weitzberg [et al.] Thorax. 2005. Vol. 60. P. 219-225.
23) Michils A. Exhaled nitric oxide and asthma control: a longitudinal study in unselected patients / A. Michils, S. Baldassarre, A. Muylem // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 539546.
24) Kharitonov S. A. Exhaled markers of inflammatory lung diseases: ready for routine monitoring? / S. A. Kharitonov // Swiss. Med. Wkly. 2004. Vol. 134. P. 175192.
25) Roy K. Use of different exhaled nitric oxide multiple flow rate models in COPD / K. Roy, Z. L. Borrill, C. Starkey [et al.] // Eur. Respir. J. 2007. Vol. 29. P. 651-659.
26) Kharitonov S. A. Effects of corticosteroids on noninvasive biomarkers of inflammation in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / S. A. Kharitonov, P. J. Barnes // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2004. Vol. 1. P. 191-199.
27) Cohen J. Ciclesonide improves measures of small airway involvement in asthma / J. Cohen, W. R. Douma, N. H. T. ten Hacken // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 12131220.
28) Kankaanranta H. Pharmacological regulation of human eosinophil apoptosis / H. Kankaanranta, E. Moilanen, X. Zhang // Curr. Drug. Targets Inflamm. Allergy. 2005. Vol. 4. P. 433-445.
29) Becker A. Canadian Pediatric Asthma consensus guidelines, 2003 (updated to December 2004) / A. Becker, D. Berube, Z. Chad [et al.] // JAMC. 2005. Vol. 173, N 6. P. 1214.
30) Chapman K.R. Safer inhaled corticosteroid therapy for asthma / Pediatrics. 2008. Vol. 121. P. 179-180.
31) Pijnenburg M. W. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma / M. W. Pijnenburg, E. M. Bakker, W. C. Hop // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. Vol. 172. P. 831-836.
32) Brugière O. Exhaled NO may predict the decline in lung function in bronchiolitis obliterans syndrome / O. Brugière, G. Thabut, H. Mal [et al.] // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 25. P. 813-819.
33) Holz O. Catching breath: monitoring airway inflammation using exhaled breath condensate / O. Holz // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26. P. 371-372.
34) Казмірчук В. Є. Клінічна імунологія і алергологія / В. Є. Казмірчук, Л. В. Ковальчук. Вінниця : Нова книга. 2006. 528 с.
35) Berenson C. S. Outer membrane protein P6 of nontypeable Haemophilus influenzae is a potent and selective inducer of human macrophage proinflammatory cytokines / C. S. Berenson, T. F. Murphy, C. T. Wrona // Infection and Immunity. - 2005. - Vol. 73, N 5. P. 2728-2735.
36) Sang-Heon C. Increased Interleukin-4, Interleukin-5, and Interferon-γ in airway CD4+ and CD8+ T Cells in atopic asthma / C. Sang-Heon, L. A. Stanciu, S. T. Holgate // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. Vol. 171. P. 224-230.
37) Grissell T. V. Interleukin-10 gene expression in acute virus-induced asthma / T. V. Grissell, H. Powell, D. R. Shafren // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. Vol. 172. - P. 433-439.
38) Ito T. Plasmacytoid dendritic cells prime IL-10producing T regulatory cells by inducible costimulator ligand / T. Ito, M. Yang, Yui-Hsi Wang [et al.] // The Journal of Experimental Medicine. - 2007. - Vol. 204, N 1. - P. 105-115.
39) Матвієнко Ю. О. Методологічний підхід до вивчення стану еозинофілів у хворих на бронхіальну астму / Ю. О. Матвієнко // Укр. пульмонологічний журнал. 2006, № 4. С. 36-39.
40) Howarth P. H. Tumour necrosis factor (TNF-α) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma / P. H. Howarth, K. S. Babu, H. S. Arshad [et al.] // Thorax. 2005. Vol. 60. P. 1012-1018.
41) Morjaria J. B. The role of soluble TNFα receptor fusion protein (etanercept) in corticosteroid refractory asthma: a double blind, randomized, placebo controlled trial / J. B. Morjaria, A. J. Chauhan, K. S. Babu [et al.] // Thorax. 2008. Vol. 63. P. 584-591.
42) Ячник А. И. Механизмы реализации хронического воспаления при бронхиальной астме и возможные подходы к лечению / А. И. Ячник, Г. П. Победенная // Укр. пульмонологічний журнал. - 2005, № 1. С. 60-63.
43) Turato G. The laws of attraction: chemokines, neutrophils and eosinophils in severe exacerbations of asthma / G. Turato, S. Baraldo, R. Zuin // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 465-466.
44) Lamb J. P. Reduced apoptosis of memory T-cells in the inner airway wall of mild and severe asthma / J. P. Lamb, A. James, N. Carroll [et al.] // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26. P. 265-270.
45) Ravichand D.M. Cytokine and chemokine modulators as novel target for asthma / D.M. Ravichand, K. Laxmipathi, V. Sheshayamma // Indian J. Allergy Asthma Immun. 2006. Vol. 20, N 1. P. 53-65.
46) Chatila T. A. T-cell effector pathway in allergic diseases: Transcriptional mechanisms and therapeutic targets / T. A. Chatila, N. Li, M. Garcia-Lioret [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 812-823.
47) Beier K.S. Master switches of T-cell activation and differentiation / K.S. Beier, T. Kallinich, E. Hamelmann // Eur. Respir. J. 2007. Vol. 29. P. 804-812.
48) Hayashi T. Induction and inhibition of the Th2 phenotype spread: implications for childhood asthma / T. Hayashi, X. Gong, C. Rossetto [et al.] // J. Immun. 2005. Vol. 174. P. 5864-5873.
49) Wark P. A. Asthma exacerbations-3: Pathogenesis / P. A. Wark, P. G. Gibson // Thorax. 2006. Vol. 61. P. 909- 915.
50) Kelly M. Modulating leukocyte recruitment in inflammation / M. Kelly, J. M. Hwang, P. Kubes // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 120. P. 3-10.
51) Wills-Karp M. Eosinophils in asthma: remodeling a tangled tale / M. Wills-Karp, C. L. Karp // Science. 2004. - Vol. 305, N 5691. P. 1726 1729.
52) Mannino D. M. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease / D. M. Mannino, G. Watt, D. Hole [et al.] // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. P. 627-643.
53) Gibson P. G. What do non-eosinophilic asthma and airway remodelling tell us about persistent asthma? / P. G. Gibson // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 1034-1036.
54) Pavord I. D. Non-eosinophilic asthma and the innate immune response / I. D. Pavord // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 193-194.
55) Reynolds C. Toll-like receptors 2 and 4 and innate immunity in neutrophilic asthma and idiopathic bronchiectasis / C. Reynolds, L. Ozerovitch, R. Wilsen [et al.] // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 279-289.
56) Asquith K. L. The IL-3/IL-5/GM-CSF common β-receptor plays a pivotal role in the regulation of Th2 immunity and allergic airway inflammation / K. L. Asquith, H. S. Ramshaw, P. M. Hansbro [et al.] // The Journal of Immunology. 2008. Vol. 180. P. 1199-1206.
57) Simpson J. L. Innate immune activation in neutrophilic asthma and bronchiectasis / J. L. Simpson, T. V. Grissell, J. Douwes // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 211-218.
58) Walters E. H. Innate immune activation in neutrophilic asthma / E. H. Walters, R. Wood-Baker, D. E. Reid // Thorax. 2008. Vol. 63. P. 88-89.
59) Esther C. R. Extracellular purines are biomarkers of neutrophilic airway inflammation / C. R. Esther, N. E. Alexis, M. L. Clas [et al.] // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 949-956.
60) Truyen E. Evaluation of airway inflammation by quantitative Th1/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients / E. Truyen, L. Coteur, E. Dilissen [et al.] // Thorax. 2006. Vol. 61. P. 202-208.
61) Bodini A. Biomarkers of Neutrophilic Inflammation in Exhaled Air of Cystic Fibrosis Children with Bacterial Airway Infections / A. Bodini, C. D'Orazio, D. Peroni [et al.] // Pediatric Pulmonology. 2005. Vol. 40, Iss. 6. P.494499.
62) Karin M. The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development / M. Karin, Y., Yamamoto, Q. M. Wang // Nat. Rev. Drug. Discov. 2004. Vol. 3. P. 1726.
63) Birrell M. A. Resveratrol an extract of red wine, inhibits lipopolysaccharide induced airway neutrophilia and inflammatory mediators through an NF-kB-independent mechanism / M. A. Birrell, K. McCluskie, S. Wong [et al.] // FASEB J. 2005. Vol. 19. P. 840-841.
64) Borish L. C. Efficacy of soluble IL-4 receptor for the treatmnet of adults with asthma / L. C. Borish, H. S. Nelson, J. Corren [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 107. P. 963-970.
65) Soussi-Gounni A. Functional expression of IL-9 receptor by human neutrophils from asthmatic donors: role in IL-8 release / A. Soussi-Gounni, L. Koussih, E. Nutku [et al.] // J. Immunol. 2001. Vol. 166. P. 2768-2774.
66) Commins S. The extended IL-10 superfamily: IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28 and IL-29 / S. Commins, J. W. Stenke, L. Borish // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 1108-1111.
67) Foley S.C. Images in allergy and immunology: neutrophils in asthma / S. C. Foley, Q. Hamid // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 119. P. 1282-1286.
68) Qiu Y. Bbronchial mucosal inflammation and upregulation of CXC chemoattractants and receptors in severe exacerbations of asthma / Y. Qiu, J. Zhu, V. Bandi [et al.] // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 475-482.
69) Reuter S. Mast cell-derived tumour necrosis factor is essential for allergic disease / S. Reuter, A. Heinz, M. Sieren [et al.] // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 773-782.
70) Zabucchi G. Myeloperoxidase mediates neutrophil activation by association with CD11b/CD18 integrins / G. Zabucchi, L. D. Soranzo, H. Mollnau [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. P. 431436.
71) Faurschou M. Neutrophil granules and secretory vesicles in inflammation / M. Faurschou, N. Borregaard // Microbes Infect. 2003. Vol. 5. P. 13171327.
72) Efraim A.H. Review: Tissue remodeling and angiogenesis in asthma: the role of the eosinophil / A.H. Efraim, F. Levi-Schaffer // Therapeutic Advances in Respiratory Disease. 2008. - Vol. 2, N 3. P. 163-171.
73) Lex C. Airway eosinophilia in children with severe asthma / C. Lex, F. Ferreira, A. Zacharasiewicz [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2006. Vol. 174. - P. 1286-1291.
74) Paveglio S. A. The tick salivary protein, salp15, inhibits the development of experimental asthma / S. A. Paveglio, J. Allard, J. Mayette [et al.] // The Journal of Immunology. 2007. Vol. 178. P. 7064-7071.
75) Мхитарян Л.С. Состояние свободнорадикальніх окислительніх процессов в условиях длительного течения гипертонической болезни / Л. С. Мхитарян, Н. Н. Орлова, И. Н. Евстратова [и др.] // Укр. кардіологічний журнал. 2009. - № 2. С. 34-38.
76) Dalle-Donne I. Biomarkers of oxidative damage in human disease / I. Dalle-Donne, R. Rossi, R. Colombo [et al.] // Clinical Chemistry. 2006. Vol. 52. P. 601-623.
77) Conrad D.H.Proteomics as a method for early detection of cancer: a review of proteomics, exhaled breath condensate, and lung cancer screening / D.H.Conrad, J.Goyette, P.S.Thomas // Journal of General Internal Medicine. 2008. Vol. 23, Suppl. 1 - P. 78-84.
78) Губский Ю. И. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (Обзор литературы) [Електронний ресурс] / Ю. И. Губский, И. Ф. Беленичев, Е. Л. Левицкий [и др.] - Режим доступу до журн.