ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ У ДІТЕЙ З ПОРУШЕННЯМИ СЕРЦЕВОГО РИТМУ ТА ПРОВІДНОСТІ Й ШЛЯХИ ЇЇ ПАТОГЕНЕТИЧНОЇ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ : Эндотелиальная дисфункция У ДЕТЕЙ С нарушениями сердечного ритма И ПРОВОДИМОСТИ И ПУТИ ЕЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ медикаментозной коррекции

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

МОРОЗ ТЕТЯНА СЕРГІЇВНА

УДК 616.13 /.14 008.74 008.6: [ 616.12 008.318+616.12 008.313 ] -053.5 092 ] -085

ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ У ДІТЕЙ З ПОРУШЕННЯМИ СЕРЦЕВОГО РИТМУ
ТА ПРОВІДНОСТІ Й ШЛЯХИ ЇЇ ПАТОГЕНЕТИЧНОЇ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ

14.01.10 педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеню
кандидата медичних наук

Науковий керівник
доктор медичних наук,
професор Волосовець О.П.
Київ - 2009
ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

3

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

12

1.1 Роль ендотелію в організмі. Біологічні ефекти NO

12

1.2. Методи дослідження функціонального стану ендотелію

18

1.3. Поліморфізм гену еNOS та серцево-судинні захворювання

19

1.4. Сучасні уявлення про роль ендотеліальної дисфункції у розвитку аритмій серця у дітей

26

1.5. Лікування порушення серцевого ритму та провідності на тлі дисфункції ендотелію

32

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

38

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ

54

РОЗДІЛ 4. ОЦІНКА ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ З АРИТМІЯМИ СЕРЦЯ НА ТЛІ ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ

66

4.1. Стан біоелектричної активності міокарда у дітей з аритміями серця за даними стандартної ЕКГ та холтерівського моніторування

66

4.2. Стан центральної та внутрішньосерцевої гемодинаміки у дітей з аритміями серця

72

4.3. Оцінка вегетативного гомеостазу та варіабельності серцевого ритму у дітей з аритміями серця

77

4.4. Оцінка активності енергетичних процесів у клітинах в умовах оксидативного стресу

89

РОЗДІЛ 5. Оцінка функціонального стану ендотелію судин у дітей з аритміями серця

92

5.1. Проба з реактивною гіперемією у дітей з порушенням серцевого ритму та провідності

92

5.2. Визначення активності синтази оксиду азоту в тромбоцитах периферичної крові у дітей з аритміями

94

5.3. Визначення поліморфізму гену eNOS у дітей з порушенням серцевого ритму та провідності

97

5.4. Аналіз електрокардіографічних даних в залежності від ступеня ендотеліальної дисфункції

110

РОЗДІЛ 6. ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ СХЕМ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ З АРИТМІЯМИ СЕРЦЯ НА ФОНІ ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ

116

РОЗДІЛ 7. ЗАКЛЮЧЕННЯ ТА ОБГОВОРЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

138

ВИСНОВКИ

153

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

156

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

158

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АВ

атріовентрикулярний вузол

АМФ

аденозинмонофосфат

АМо

амплітуда моди

АДФ

аденозиндифосфат

АТФ

аденозинтрифосфат

А

амплітуда

АТ

артеріальний тиск

ВКМП

вторинна кардіоміопатія

ВРС

варіабельність серцевого ритму

ВД

вегетативна дисфункція

ВНС

вегетативна нервова система

Д-ЕхоКГ

допплер-ехокардіографія

ЕКГ

електрокардіографія

ЕА

екстрасистолічна аритмія

ЕД

ендотеліальна дисфункція

ЕЗВД

ендотелійзалежна вазодилятація

ЕНВД

ендотелійнезалежна вазодилятація

КДО

кінцево-діастолічний об’єм

КСО

кінцево-систолічний об’єм

КРГ

кардіоритмографія

Мо

мода

МП

манжетова проба

ПСР

порушення серцевого ритму

ПОЛ

перекисне окислення ліпідів

ССС

серцево-судинна система

СССВ

синдром слабості синусового вузла

УО

ударний об’єм

ФВ

фракція вигнання

ФГДС

фіброгастродуоденоскопія

ХМ

холтерівське моніторування

ΔХ

дельта Х

ЦНС

центральна нервова система

ЧСС

частота серцевих скорочень

LF

потужність спектра в діапазоні низьких частот

HF

потужність спектра в діапазоні високих частот

LF/HF

симпато-парасимпатичний баланс

SDNN

середньоквадратичне відхилення послідовних інтервалів

SDNNi

середня 5-хвилинних стандартних відхилень інтервалів RR

R-MSSD

стандартне (середньоквадратичне) відхилення різниці послідовних інтервалів RR

pNN50%

частота послідовних інтервалів RR, різниця між якими перевищує 50 мс

eNOS

ендотеліальна ізоформа синтази оксиду азоту

VLF

потужність спектра в діапазоні дуже низьких частот

ВСТУП
Актуальність теми.
Структура серцево-судинних захворювань у дитячому віці істотно змінилася за останні десятиріччя: значно зменшилася частота ревматичних уражень серця, тоді як набуті неревматичні ураження серцево-судинної системи вийшли на перше місце.
Значне місце в структурі серцево-судинних захворювань у дітей займають порушення серцевого ритму та провідності. Значення серцевих дизритмій визначається їх широкою розповсюдженістю, схильністю до хронічного перебігу та високим ризиком раптової смерті.
Зацікавленість клініцистів проблемою аритмій серця постійно підтримується незадоволенням ефективністю існуючих схем лікування на фоні неухильного зростання питомої ваги порушення серцевого ритму та провідності серед кардіальної патології дитячого віку. Так, за останнє десятиріччя в Україні відмічається чотирикратне збільшення випадків даної патології у дитячій популяції [Майданник В.Г., 2002; Школьнікова М.А., 2005]. За даними різних авторів розповсюдженість серцевих дизритмій складає від 10% до 38%. Крім того, формування патологічного фону для реалізації захворювань серцево-судинної системи у дорослих відбувається саме в дитинстві: пізня діагностика та неадекватна оцінка прогнозу у дітей лежать в основі високої захворюваності та смертності у старших вікових групах.
Відомо, що дисфункція ендотелію є одним з основних ланцюгів патогенезу багатьох захворювань серцево-судинної системи, серед яких артеріальна гіпертензія, атеросклероз, ішемічна хвороба серця, системні захворювання сполучної тканини (Малая Л.Т., Корж А.Н., 2002; Серкова В., Домбровская Ю., 2005; Schiez A., Kittel M., 2003; C. Fatini, S. Guiducci, 2004).
Ендотеліальну дисфункцію також розглядають як один з патогенетичних факторів порушення серцевого ритму та провідності (Вахляєв В.Д., Недоступ А.В., Царегородцев А.Д., 2004), при цьому, одним з механізмів розвитку порушень серцевого ритму та провідності є зміна функціональних властивостей ендотеліальної фракції синтази оксиду азоту (eNOS) внаслідок алельного поліморфізму в гені eNOS (Cinzia Fatini, Elena Sticchi, Maurizio Genuardi, 2006). В літературі є дані про ефективність лікування серцевих аритмій шляхом впливу на ендотелій (Денисюк В., 2005).
Питання ендотеліальної дисфункції в педіатрії розвивається не так активно, як у дорослій кардіології. Серед джерел літератури відсутні праці про вивчення ендотеліальної дисфункції, як однієї з патогенетичних ланок серцевих дизритмій у дітей. Проблема ефективності лікування порушень серцевого ритму і провідності у дітей шляхом корекції ендотеліальної дисфункції в Україні знаходиться в початковій стадії опрацювання та потребує детального вивчення, пошуку нових, ефективних та безпечних препаратів, які б покращували метаболічні процеси в клітинах ендотелію та усували наявні порушення.
Не виключено, що медикаментозна корекція ендотеліальної дисфункції, поряд з класичними антиаритмічними препаратами, стане альтернативним кроком у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань, зокрема порушення серцевого ритму та провідності у дітей.

Зв’язок теми з науковими програмами, планами, темами.
Роботу виконано в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри педіатрії №2 НМУ ім. О.О. Богомольця «Розробка патогенетичних методів лікування поширеної соматичної патології у дітей різних вікових груп» (№ державної реєстрації 0109U004226).

Мета дослідження
Удосконалення патогенетичного лікування порушень серцевого ритму та провідності у дітей шляхом корекції ендотеліальної дисфункції.

Задачі дослідження:
1. Оцінити клінічне та гемодинамічне значення аритмій серця, що супроводжуються ендотеліальною дисфункцією;
2. Вивчити стан ендотелію у дітей порушенням серцевого ритму та провідності;
3. З’ясувати роль алельного поліморфізму гену eNOS у розвитку та перебігу порушень серцевого ритму та провідності;
4. Розробити спосіб диференційованого патогенетичного лікування дітей з порушенням ритму серця та провідності із корекцією ендотеліальної дисфункції та порівняти ефективність запропонованої схеми з існуючими схемами;

Предмет дослідження:
Ендотеліальна дисфункція у дітей з порушенням серцевого ритму та провідності.

Об’єкт дослідження:
Діти віком від 6 до 18 років з порушенням серцевого ритму та провідності.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні (ЕКГ, ХМ, допплер-ЕхоКГ, КРГ, МП), лабораторні (загальні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові, визначення активності аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові, визначення активності ендотеліальної синтази оксиду азоту у тромбоцитах, визначення поліморфізму гену eNOS), аналітико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів
Вперше оцінено клінічне та гемодинамічне значення серцевих дизритмій у дітей на фоні ендотеліальної дисфункції. Вперше комплексно оцінено функціональний стан ендотелію у дітей з порушенням серцевого ритму та провідності. Доведено діагностичну значимість проби з реактивною гіперемією у дітей. Вперше доведено зв’язок поліморфізму в гені eNOS з розвитком серцевих дизритмій у дітей. Вперше запропонована схема патогенетичного лікування дітей з порушенням серцевого ритму та провідності шляхом корекції ендотеліальної дисфункції. Результати проведеного дослідження розширюють та поглиблюють розуміння патофізіологічної сутності розвитку дизритмій, в тому числі на тлі ендотеліальної дисфункції.

Практичне значення отриманих результатів
На підставі проведених досліджень науково обґрунтовано доцільність своєчасної оцінки функціонального стану ендотелію за допомогою проби з реактивною гіперемією, що дає можливість опосередковано оцінювати стан коронарного резерву міокарда. Розроблено та впроваджено в практику методику проведення проби з реактивною гіперемією у дітей з дизритміями (Патент України МПК (8): А 61 В 8/00). Доведено інформативність методики дослідження ЕЗВД у дітей, що дозволяє визначити наявність дисфункції ендотелію на доклінічному етапі, та прогнозувати ризик розвитку важких ускладнень. Розроблено та впроваджено диференційовану схему медикаментозної корекції дизритмій у дітей з дисфункцією ендотелію, що дозволить зменшити ризик виникнення тяжких ускладнень, таких як фатальні аритмії та раптова серцева смерть, попередити розвиток ішемічної хвороби серця, атеросклерозу та артеріальної гіпертензії.

Впровадження результатів в практику
Результати дослідження впроваджено в лікувальну та діагностичну діяльність КМДКЛ №2 м. Києва, Обласної дитячої клінічної лікарні м. Харкова, Дитячого територіального медичного об’єднання АР Крим, Інституту невідкладної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України (м. Донецьк). Отримано патент на винахід «МПК (8): А 61 В 8/00». Головні положення і практичні рекомендації впроваджені в навчальний процес на кафедрі педіатрії №2 НМУ ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача
Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням, проведеним на кафедрі педіатрії №2 НМУ ім. О.О. Богомольця. Автором особисто проведено інформаційно-патентний пошук та аналіз наукової літератури. Здобувач самостійно здійснювала підбір груп дослідження, клінічне обстеження хворих, брала участь або самостійно проводила інструментальні та лабораторні дослідження. Проведено аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка, сформульовано основні положення, висновки та практичні рекомендації. Автором розроблено критерії оцінки функціонального стану ендотелію у дітей, отримані деклараційні патенти України (МПК (8): А 61 В 8/00).

Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертації викладені та обговорені на засіданні кафедри педіатрії №2 НМУ ім. О.О. Богомольця, на IV Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання дитячої кардіоревматології» (Євпаторія, 2005), на VІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Київ, 2006), на VI Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання дитячої кардіоревматології» (Євпаторія, 2007), на Науково-практичній конференції з міжнародною участю „Проблемні питання метаболічних розладів у дітей та підлітків” (Київ, 2007), на IV конгресі педіатрів України (Київ, 2007), на IX Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Київ, 2007), на X Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Харків, 2008), на Міжнародному науковому симпозіумі «Антигомотоксична корекція порушень периферичного кровообігу та мікроциркуляції у терапії дегенеративно-дистрофічних процесів» (Київ, 2008), на VIІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання дитячої кардіоревматології» (Євпаторія, 2009).

Публікації
За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових праць у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України 6, зроблено 10 доповідей на науково-практичних конференціях, в тому числі з міжнародною участю, отримано 1 деклараційний патент.

Обсяг та структура дисертації
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 187 сторінках, основний зміст - 153 на сторінках, і складається із вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Роботу ілюстровано 32 таблицями та 26 малюнками. Бібліографічний покажчик включає джерел (120 українсько- та російськомовних та 184 іноземних).
Автор висловлює щиру вдячність професору кафедри педіатрії №2 Кривопустову С.П. за консультативну та практичну допомогу у здійсненні проби з реактивною гіперемією та д.м.н. Досенко В.Є. за допомогу у визначенні активності eNOS та поліморфізму гену eNOS.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення питання, яке полягає у виявленні особливостей функціонального стану серцево-судинної системи у дітей з порушенням серцевого ритму та провідності на фоні дисфункції ендотелію з урахуванням генотипу і удосконаленні сучасних терапевтичних комплексів, спрямованих на підвищення ефективності реабілітації даного контингенту дітей.
1. Функціональний стан ендотелію у дітей з порушенням серцевого ритму та провідності визначається показниками ендотелійзалежної вазодилятації (ЕЗВД), ступенем активності eNOS та поліморфізмом у гені еNOS. У дітей з порушенням серцевого ритму та провідності має місце дисфункція ендотелію різного ступеня: від мінімальної (9,3% обстежених дітей), незначної (у 48,1%), помірної (29,3%) до вираженої (13,3% дітей).

2. Порушення функції серця (автоматизм, провідність, збудливість) корелюють із ступенем дисфункції ендотелію. При погіршенні функціонального стану ендотелію зменшується відсоток номотопних порушень ритму, в той час як порушення провідності та комбіновані аритмії зростають. Залежність функції збудливості міокарду від ступеня ендотеліальної дисфункції має неоднозначний характер.

3. Поліморфізм у промоторі гену eNOS (T-786®C) корелює з розвитком порушень серцевого ритму та провідності (P=0,113). Частота патологічного алелю С серед дітей з порушенням серцевого ритму та провідності зустрічається у 34,5% гетерозигот та 15,8% гомозигот. При цьому, кількість патологічних гомозигот в групі дітей з порушенням серцевого ритму та провідності у 2,2 рази перевищує таку в контрольній групі. У носіїв патологічного алелю С у промоторі гену eNOS достовірно частіше спостерігається екстрасистолічна дизритмія (r=0,188) та синусова тахікардія (r=-0,161). Серед дітей з синусовою тахікардією патологічний алель С зустрічається у 50% випадків, з них у 41,6% - у гомозиготному стані та у 8,3% у гетерозиготному. Серед дітей з екстрасистолічною дизритмією патологічний С-алель зустрічався у 64,7% випадків: 35,2% та 29,4% у гомозиготному та гетерозиготному стані відповідно. Достовірного збільшення інших типів аритмій у носіїв патологічного С-алелю виявлено не було. Поліморфізм у 7 екзоні гену eNOS також не мав достовірного впливу на розвиток порушень серцевого ритму та провідності;

4. Наявність патологічних С-алелів у промоторі гену eNOS не впливає на тривалість інтервалів PQ та QT, але корелює з порушенням контрактильної здатності міокарду ЛШ (r=0,155) та показниками профілю артеріального тиску (r=0,178).

5. Запропоновано диференційований, патогенетично обгрунтований підхід до лікування дітей з порушенням серцевого ритму та провідності на фоні дисфункції ендотелію в залежності від ступеню тяжкості кардіоваскулярних розладів з включенням до терапевтичних схем препаратів Кралонін, Галіумхель, Ангіо-Iн’єль та Кардонат, що дозволяє зменшити частоту порушень серцевого ритму і провідності; нормалізувати енергетичний обмін в міокарді; покращити систолічну та діастолічну функції лівого шлуночка, функціональний стан ендотелію; нормалізувати вегетативний гомеостаз та, як наслідок, поліпшити якість життя зазначеного контингенту дітей.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Враховуючи наявність високого кореляційного зв’язку між поліморфізмом у промоторі та 7 екзоні гену eNOS з розвитком ішемічної хвороби серця, атеросклерозу та артеріальної гіпертензії, всім дітям з порушенням серцевого ритму та провідності за наявності анамнестичних даних (підвищення артеріального тиску, артеріальна гіпертензія у їх близьких родичів, інфаркт міокарду у молодому віці у близьких родичів) доцільно визначити поліморфізм гену eNOS. Ці діти складають групу ризику розвитку вказаних серцево-судинних захворювань.

2. Дітям з легкими порушеннями з боку серцево-судинної системи (суправентрикулярні та вентрикулярні екстрасистоли менш як 1000 на добу, синусова тахікардія із збільшенням ЧСС на 15-25% від вікової норми, лабільна атріовентрикулярна блокада І ступеню, епізоди інверсії зубця Т до 10 на добу, зниження амплітуди зубця Т до 24-15% або її підвищення понад 50% від амплітуди зубця R) на тлі дисфункції ендотелію І ступеню показано застосування, на фоні базової терапії, препарату Кралонін 10 крапель тричі на добу протягом 1 місяця;

3. Дітям з помірними кардіоваскулярними розладами (суправентрикулярні та вентрикулярні екстрасистоли понад 1000 на добу, парні суправентрикулярні екстрасистоли понад 50 на добу, синусова тахікардія із збільшенням ЧСС понад 25% від вікової норми, синусова брадикардія, стабільна атріовентрикулярна блокада І ступеню та епізоди блокади ІІ ступеню до 10 на добу, епізоди інверсії зубця Т понад 10 на добу, зниження амплітуди зубця Т до 15% від амплітуди зубця R, депресія/елевація сегменту ST до 5 епізодів на добу, ФВ=55-60%, А/Е=0,7-0,9) на тлі дисфункції ендотелію ІІ ступеню рекомендовано на фоні базової терапії та препаратів Галіум-хель по 10 крапель тричі на добу протягом 1 місяця + (через 1 тиждень) , Кралонін 10 крапель тричі на добу протягом 1 місяця;
4. Дітям з тяжкими кардіоваскулярними розладами (суправентрикулярні екстрасистоли понад 10000 на добу або понад 10% від основного ритму, залпи суправентрикулярних екстрасистол, вентрикулярна екстрасистолія ІІІ-V градацій за В.Lown, суправентрикулярна та вентрикулярна пароксизмальні тахікардії, миготлива аритмія, атріовентрикулярна блокада ІІ-ІІІ ступеню, епізоди синоатріальної блокади ІІ-ІІІ ступеню, синдром слабкості синусового вузла, тривала інверсія зубця Т, депресія/елевація сегменту ST понад 5 епізодів на добу, ФВ<55%, А/Е>0,9) на тлі ІІІ - IV ступеню ендотеліальної дисфункції на фоні базової терапії комплексне застосування Галіум-хель по 10 крапель тричі на добу протягом 1 місяця + (через 1 тиждень) Кралонін 10 крапель тричі на добу протягом 1 місяця та Ангіо-Ін’єль по 2,2 мл (1 амп.) внутрішньом’язево через день курсом 10 ін’єкцій та Кардонат по 1 капс. Двічі на добу протягом 3-4 тижнів;

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Абатуров А.Е. Роль монооксида азота в системе неспецифической защиті респіраторного тракта /А.Е. Абатуров // Здоровье ребенка. -№1 (16). 2009. С.12-16.
2. Амосова Е.Н. Состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазорегуляции у больных системной склеродермией / Амосова Е.Н., Яременко О.Б., Ковганич Т.А.[ та ін.] // Серце і судини. - 2005. - № 4(12). - С. 81-86.
3. Амосова К.М. Стан NO-системи в еритроцитах крові хворих з первинною легеневою гіпертензією та його зміни під час лікування дилтіаземом / Амосова К.М., Гула І.М., Губський Ю.І. // Серце і судини. -2004. -№ 2. - С. 76-83.
4. Бабаджан В.Д. Эндотелин и его роль в патогенезе артериальной гипертонии /Бабаджан В.Д., Шевченко О.С., Немцова В.Д. // Український кардіологічний журнал. - 1999.- №6.-С. 70-77.
5. Белалова Л.Я. Оценка эффективности лечения нарушений ритма сердца у детей на разных этапах реабилитации / Белалова Л.Я., Каладзе Н.Н. // Вестник физиотерапии и курортологии. 2003. - № 1. С. 54-59.
6. Белоконь Н.А. Основные показания к проведению суточного холтеровского мониторирования электрокардиограммы у детей /Белоконь Н.А. // Педиатрия. -1988. - №4. С. 54-58;
7. Белоконь Н.А. Характеристика суточной ЭКГ и регуляции ритма сердца у подростков /Белоконь Н.А., Макаров Л.М., Белозеров Ю.М. // Кардиология. -1990. -№2 .С. 37-42;
8. Беляева Л.М. Функциональные заболевания сердечно-сосудистой системы у детей / Беляева Л.М., Хрусталёва Е.К.- Мн.: Амалфея.-2000.- 208с.
9. Бережной В.В. Особенности клиники и лечения кардиологической патологии в детском воздасте / Бережной В.В., Унич Н.К. // Журн. Практ.врача. -1998. -№6. С.15-19;
10. Бубнова М.Г. Правастатин: особенности фармакологического действия, плеотропные эффекты и эффективность в профилактике атеросклероза /Бубнова М.Г., Аронов Л.М. // Кардиология. 2002. - №7. С.17-23.
11. Бужієвська Т.І. Основи медичної генетики /Бужієвська Т.І .- К.: Здоров’я, 2001.-126 с.
12. Вальчук І.В. NO-залежні та месенджерні процеси в нейтрофілах та ендотеліоцитах в умовах хронічної гіперімунокомплексемії та вплив на них біофлавоноїду кверцетину (експериментальні дослідження) / Вальчук І.В., Чоп’як В.В., Павлович С.І., Коцюруба А.В., Мойбенко О.О. // Серце і судини. -2005. -№ 4 (12) . С. 49-57.
13. Ванин А.Ф. NO в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. - 1998. - Т. 63. - Вып. 7. - С. 867-869.
14. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / Ванин А.Ф. // Вестн.Рос. АМН. 2000. - №4. С. 3-5.
15. Ванхутте П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента / Ванхутте П.М. // Кардиология. 1996. - № 11. С. 71-79.
16. Вахляев В.Д. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца. Сообщение 2 / Вахляев В.Д., Недоступ А.В., Царегородцев А.Д.// Российский мед. журн. 2004. - № 4.- С. 23-26;
17. Визир В.А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения / Визир В.А., Березин А.Е. // Український медичний часопис. -2000. - №1. - С. 23-33;
18. Виноградов Н.А. Многоликая окись азота /Виноградов Н.А. // Российский журнал ГГК. - 1997. - №2. С. 6-11.
19. Волосовець О.П. Патогенетична роль оксиду азоту та ендотеліальної дисфункції в розвитку захворювань серцево-судинної системи у дітей /Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Мороз Т.С. // Здоровье ребенка. -2007. - № 2 (5). С. 33-38;
20. Волосовець О.П. Обґрунтування патогенетичної антигомотоксичної терапії кардіальних дизритмій у дітей з ендотеліальною дисфункцією / Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Мороз Т.С. // Практична ангіологія . -2007 . -№3(08). С.39-46;
21. Волосовець О.П. Досвід застосування Кардонату в сучасній практиці дитячої кардіоревматології /Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Мороз Т.С. // Современная педиатрия. -2007. - № 3 (16). С. 147-150;
22. Волосовець О.П. Регуляция процессов микроциркуляции антигомотоксическими препаратами Кралонин и Ангио-Инъель / Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Мороз Т.С. // Биологическая терапия. -2008. -№1. С. 12-16;
23. Волосовець О.П. Нарушение процессов микроциркуляции: актуальность в педиатрии и перспективі развития /Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Мороз Т.С. // Практична ангіологія. 2008. - №4 (15). С. 29-33;
24. Волосовець О.П. Сучасні погляди на проблему дисфункції ендотелію та можливості її корекції засобами антигомотоксичної терапії / Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Остапчук Т.С. // Практична ангіологія. 2005. - №1(01). С. 26-30;
25. Волосовець О.П. Оксидантний стрес як причина ендотеліальної дисфункції у дітей / Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Остапчук Т.С. // Таврический медико-биологический вестник. -2006. №2. - Т.9. С.24-25;
26. Волосовець О.П. Фізіологія та патофізіологія оксиду азоту: кардіоваскулярні аспекти у дітей та підлітків /Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Остапчук Т.С. // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. 2006. -№ 4. - С. 219-23;
27. Гогин Е.Е. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия /Гогин Е.Е., Груздев А.К.,Лазарев И.А.// Терапевтический архив. - 1999. - № 4. - С. 21—28.
28. Горбунова В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний /Горбунова В.Н., Баранов В.С. СП б.: Специальная литература, 1997. - 287с.
29. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы АПФ и антиоксиданты / Грацианский Н.А. // Кардиология. -1998.- № 6. С. 36-40.
30. Денисюк В. Прифилактика аритмий сердца. Часть 1. Первичная и вторичная профилактика аритмий при сердечно-сосудистых заболеванияx / Денисюк В. // Ліки України. 2005. - № 6. С. 36-38;
31. Денисюк В. Профилактика аритмий сердца. Часть 2. Повышение эффективности профилактики аритмий путем коррекции эндотелиальной дисфункции / Денисюк В. // Ліки України. -2005. № 7-8. С. 35-38;
32. Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов /Под ред. Г. Н. Крыжановского, М.: Медицина, 2002.-632 c.
33. Досенко В.Є. Активність еластази та її інгібіторів у тканинах артерій та сироватці крові за умов експериментального артеріо-атеросклерозу / Досенко В.Є. // Укр. биохим. журнал.1998.- Т.70.-№4.-С.88-94
34. Досенко В.Є. Роль алельного поліморфізму генів ендотеліальної NO-синтази та протеасоми в патогенезі серцево-судинних захворювань: молекулярно-генетичні аспекти: автореф. на здобуття наукового ступеня д.м.н., / Досенко В.Є. - Київ, 2006;
35. Журавлева И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии /Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. // Клин.мед. 1997. Т.75, № 4. С. 18-21.
36. Затейшикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение /Затейшикова А.А., Затейшиков Д.А. // Кардиология. - 1998. -Т.38, №9. - С. 42-49.
37. Затейщикова А.А. Полиморфные маркеры гена NOS-3 и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией /Затейщикова А.А., Сидоренко Б.А., Воронько О.Е. и др.: материалы Всероссийской научно-практической конференции [«Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии»]. - М 2001; 223.
38. Звягина Т.В. Роль метаболизма оксида азота в кардиологической патологии / Звягина Т.В., Губанова Е.А., Аникеева Т.В.// Запорожский медицинский журнал. -2002. - № 6(16). С. 62-65.
39. Зенков Н.К. Окислительный стесс. Биохимический и патофизиологический аспекты /Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. -М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001.- 343.
40. Зенков Н.К. NO-синтетазы в норме и при патологии различного ґенеза /Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Реутов В.П. // Вестн. Рос. АМН. -2000. - № 4. С. 30-34.
41. Зотова И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. // Кардиология. 2004. - № 4. С.12-14.
42. Иванова О.В. Состояние эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. // Кардиология. 1997. - № 7. С. 41-46.
43. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов /Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. // Тер.арх. -1997. - № 6. С. 75-78.
44. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000.-№ 4. С. 41-43.
45. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболевания сердца / Капелько В.И. // Кардиология.- 2000. - №9. - С. 78-92.
46. Коваленко Т.М. Ендотеліальні клітини за умов культивування (порівняльний аналіз методичних підходів) / Коваленко Т.М., Осадченко І.О., Ніконенко І.Р. //Фізіол. журн. -1999. - №4. - С.120-124.
47. Корж А.Н. Эндотелиальный фактор релаксации: физиология, патофизиология, клиническая зничимость / Корж А.Н. // Український кардіологічний журнал. -1997.-№1. С. 52-56.
48. Крылов А.А. Аритмии и нарушение проводимости сердца с позиций психосоматики и психотерапии /Крылов А.А., Крылова Г.С. // Клин. медицина.-2001.-№12.-С.47-49.
49. Лутай М.И. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значение и возможные пути коррекции. Часть 2. Дисфункция эндотелия- ключевое звено патогенеза сердечно- сосудистой патологии и возможные пути ее коррекции (роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) / Лутай М.И., Слободской В.А. // Укр. кардіол. журн. 2001. - № 4. С. 91-96;
50. Мoйбенко О.О. Роль ендотелію та біологічно-активних речовин ендотеліального походження в регуляції кровообігу та діяльності серця / Мoйбенко О.О., Сагач В.Ф., Шаповал Л.М. [та ін.] // Фізіологічний журнал.-1997.-Т.43.-№ 1-2.-С 3-18.
51. Мойбенко О.О. Дослідження ролі ендотелій залежних факторів у реалізації кардіогенних рефлексів за нормальних та патологічних умов / Мойбенко О.О., Павлюченко В.Б., Даценко В.В. [та ін.] // Фізіолог. журнал.-2000.-Т.46.-№2.-С.19-32.
52. Майданник В.Г. Сучасна структура порушень серцевого ритму у дитячому віці / Майданник В.Г., Глєбова Л.П., Андрущенко І.В. // ПАГ. - 2002.-№4.- С. 7-11.
53. Майданник В.Г. Діагностика та лікування первинної артеріальної гіпертензії у дітей і підлітків / Майданник В.Г., Хайтович М.В., Місюра Л.І. // Методичні рекомендації, Київ -2006., 42с.
54. Малая Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы /Малая Л.Т., Балковская Л.Б., Корж А.Н. Харьков: Форсинг, 2000. - 432 с.
55. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль оксида азота в регуляции основных систем организма / Малышев И.Ю. // Россииский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - № 1. С. 49-55.
56. Макаров Л.М. Лекарственная терапия нарушений сердечного ритма у детей / Макаров Л.М.// Педиатрия. - 2003. - № 2. С. 61-66.
57. Манухина Е.Б. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии /Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. // Кардиология. 2002. -№11.- С. 73-84.
58. Манухина Е.Б. Роль окиси азота в сердечно-сосудисой патологии: взгляд патофизиолога / Манухина Е.Б., Малышев Н.Ю. // Рос. кард.журн.- 2000. - № 5. С. 55-63.
59. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин окись азота /Марков Х.М. // Пат.физ.экспер.терапия. 1996. - № 1. С. 34-39.
60. Марцинкевич Г.Н. Сопоставление результатов функциональных проб, используемых при неинвазивной оценке функции эндотелия / Марцинкевич Г.Н., Коваленко И.А., Соколов А.А. // Терапевтический архив. -2002. - № 4. С. 16-18.
61. Меньщикова Е.Б. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающихся при различных функциональных состояниях / Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. // Биохимия.-2000.-Т. 65, вып. 4.-С.485-503.
62. Метелица В.И. Профилактическая фармакология в кардиологии: современное состояние /Метелица В.И., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В. // Кардиология. 1996. - № 2. - С.67-70.
63. Минушкина Л.О. Изучение ассоциации эндотелиальной дисфункции и полиморфных маркеров гена NО-синтетазы у больных ишемической болезнью сердца. Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования /Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю. [и др]: труды Республиканской научно-практической конференции. - Витебск 2000; 145-148.
64. Мойбенко О.О. Дослідження ролі ендотелій залежних факторів у реалізації кардіогенних рефлексів за нормальних та патологічних умов / Мойбенко О.О., Павлюченко В.Б., Даценко В.В. [та ін.] // Фізіолог. журнал.-2000.-Т.46.-№2.-С.19-32.
65. Мойбенко О.О . Механізми дії оксиду азоту у серцево-судинній системі як основа патогенетичної терапії відповідних захворювань / Мойбенко О.О., Сагач В.Ф., Ткаченко М.М. [та ін.] // Фізіол. журнал.-2004.-Т.50.-№1.-С.11-30.
66. Мойбенко О.О. Зміни системи оксиду азоту при гострій ішемії та реперфузії міокарда / Мойбенко О.О., Юзьків М.Я., Коцюруба А.В. [та ін.] // Фізіол. журнал.-2000.-Т.46.-№6.-С.3-11;
67. Мороз Т.С. Значення алельного поліморфізму гену ендотеліальної NO-синтетази у розвитку кардіальної патології у дітей /Мороз Т.С.: матеріали IX Всеукраїнської науково-практичної конференції [«Актуальні питання педіатрії»], (Київ15-17 листопада 2007 року);
68. Мустафина О.Е. Микросателлитный полиморфизм гена ендотелиальной NO-синтазы: исследования популяций Волго-Уральского региона и анализ связи с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией / Мустафина О.Е., Шагисултанова Е.И., Насибуллин Т.Р. [и др.] // Генетика.- 2001.-Т.37.- N5.-С.668-674.
69. Нагорная Н.В. Оптимизация ведения детей с нарушением сердечного ритма / Нагорная Н.В., Пшеничная Е.В. // Педиатрия. 2005. - № 2(7). С. 125-130.
70. Насонов Е. Л. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / Насонов Е. Л., Беленков Ю.Н. // Тер. арх. -1992. - № 3. -С. 150-157.
71. Насонов Е.Л. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. // Клин.мед. -1998. - № 11. С. 33-36.
72. Национальная научно-практическая конференция „Свободные радикалы и болезни человека” // Клиническая медицина. 2001. - № 8. С. 12-15.
73. Невзорова В.А. Роль окиси азота в регуляции легочных функций / Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. // Терапевтический архив, 1997. № 3, С. 68-73.
74. Недоспаев А.А. Биогенный NO в конкурентных отношениях /Недоспаев А.А. // Биохимия. -1998. -Т. 63. - Вып. 7. - С. 881-904.
75. Несукай Е.Г. Эндотелий новая мишень для терапевтического воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях / Несукай Е.Г. // Український кардіологічний журнал.- 1999.- №6.- С. 82-89.
76. Оганов Р.Г. Метаболические еффекты рецепторов ангиотензина ІІ /Оганов Р.Г., Небиериазе А.В. // Кардиология. - 2003. - № 3. С.44-46.
77. Ольбинская Л.И. Коррекция дисфункции эндотелия при ИБС и сердечной недостаточности современными мононитратами / Ольбинская Л.И. // Российский кардиологический журнал. -1999. №6. С. 10-12.
78. Ольбинская Л.И. Базальная и стимулированная активность гуанилатциклазы у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией: влияние долгосройной терапии b-адреноблокатором невибололом / Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А., Вартанова О.А. // Кардиология. 2000. - № 8. С.44-48.
79. Патарая С.А. Биохимия и физиология семейства эндотелинов /Патарая С.А, Преображенский А.В., Сидоренко Б.А // Кардиология. -2000. - № 6. С.76-79.
80. Патент 33643 А Україна МПК 6 А61В5/ 00, А6В3/00. Спосіб діагностики порушень ендотеліальної дилятації артеріальних судин / Полівода С.М., Кривенко В.І., Черепок О.О., Самура Б.Б. (Україна). -№ 99031532; Заяв. 19.03.99; Опубл. 15.02.01. Бюл. №1.
81. Патент 35061 А Україна МПК 6 А61В5/ 00, А6В3/00. Спосіб діагностики порушень чутливості ендотелію артеріальних судин до напруження зсуву/ Полівода С.М., Черепок О.О. (Україна). -№ 99084494; Заяв. 05.08.99; Опубл. 15.03.01. Бюл. №2.
82. Патент 67635 Україна МПК 7 G01 N33/ 68; Спосіб оцінки оксидативного стресу у дітей/ Майданник В.Г., Бурлака А.Г., Хайтович М.В., Сидорик Є.П.; № 200311010776; Заяв.28.11.03; Опубл. 15.06.04.
83. Патент Україна МПК 6601 N33/52; Спосіб кількісного визначення нітрит-аніону в біологічній рідині / Коцюруба А.В., Семикопна Т.В., Вікторов О.П., Мітченко О.І., Буханевич О.М.. Гула Н.М.; № 98095152; Заявл. 30.09.1998; Опубл. 15.12.2000.
84. Патент Україна МПК 6 G 01N 21/00; Спосіб оцінки активності синтетази оксиду азоту/ Полівода С.М., Черепок О.О., Тищенко М.В., Войтович О.В.; № 2002010267; Заявл. 10.01.02.; Опубл. 15.08.02.
85. Патент Україна МПК 6 G 01N 33/48; Спосіб діагностики ендотеліальної дисфункції / Полівода С.М., Черепок О.О., Тищенко М.В., Войтович О.В.; № 2002010268; Заявл. 10.01.02.; Опубл. 15.10.02.
86. Патент Україна МПК 7 А 61 К 31/00 Спосіб лікування ендотеліальної дисфункції у хворих з ішемічною хворобою серця / Яковлева О.О., Савченко Н.П.; № 2003010080; Заявл. 03.01.03; опубл. 15.10.03.
87. Подзолков В.И. Эндотелины и их роль в генезе