ОСОБЕННОСТИ АДАПТАЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ С НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ В УСЛОВИЯХ ВАКЦИНАЦИИ : ОСОБЛИВОСТІ АДАПТАЦІЇ НОВОНАРОДЖЕНИХ З НЕПРЯМІ Гипербилирубинемия В УМОВАХ ВАКЦИНАЦІЇ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Глазкова Людмила Христофоровна

УДК 616.633.937-053.31:612.017]+615.371/.372

ОСОБЕННОСТИ АДАПТАЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ С НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ В УСЛОВИЯХ ВАКЦИНАЦИИ

14.01.10 педиатрия

Диссертация

на соискание научной степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Бобровицкая Антонина Ивановна

доктор медицинских наук, профессор

Симферополь 2008

С О Д Е Р Ж А Н И Е

стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.............................................

4

Введение.............

5

Раздел 1. Обзор литературы.....

1.1. Современные аспекты профилактики вирусного гепатита В....

1.2. Гипербилирубинемия новорожденных многофакторный процесс............................................................................................................

11

11

18

Раздел 2. Методы и материал исследования...................................

31

Раздел 3. Эпидемиологические и физиологические аспекты состояния здоровья новорожденных детей.................................................

40

Раздел 4. Коньюгационная желтуха и состояние новорожденных детей в условиях вакцинации против вирусного гепатита В...................

4.1. Причины непрямой гипербилирубинемии у новорожденных детей в зависимости от состояния организма и вакцинации....................

4.2. Особенности общего реактивного потенциала организма при затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных детей в условиях вакцинации.......................................................................

4.3. Прогностическая модель оценки реактивного потенциала организма новорожденных детей, угрожаемых по развитию непрямой гипербилирубинемии....................................................................................

53

53

73

90

Раздел 5. Катамнестическое наблюдение детей с непрямой гипербилирубинемией в периоде новорожденности, вакцинированных против вирусного гепатита В........................................................................

113

Анализ и обобщение полученных данных...

118

Выводы..

139

Практические рекомендации...

142

Список использованной литературы..

145

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АлАТ аланинаминотрансфераза

АНО аллергическая настроенность организма

Анти-НВs антитела против австралийского антигена

АсАТ аспартатаминотрансфераза

В-абс. абсолютное содержание В-лимфоцитов

В-отн. относительное содержание В-лимфоцитов

Ig иммуноглобулин

ИЛП иммунный лимфоцитарный потенциал

КФП клеточнофагоцитарный потенциал

ЛИИ лейкоцитарный индекс интоксикации

НВsAg австралийский антиген

НЭК нагрузочный эритроцитарный коэффициент

ОРВИ острые респираторные вирусные инфекции

Т-абс. абсолютное содержание Т-лимфоцитов

Т-отн. относительное содержание Т-лимфоцитов

УСМ уровень «средних» молекул

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС центральная нервная система

р достоверность различия между показателями

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. На современном этапе в Украине наблюдается сложная демографическая ситуация, обусловленная, прежде всего, относительно высокой заболеваемостью и смертностью в младенческом возрасте, особенно детей первых 3-х месяцев жизни [1, 2, 3] Несмотря на определенные достижения службы охраны матери и ребенка, сохраняется тенденция роста показателей заболеваемости новорожденных, что делает проблемы неонатологии очень актуальными [4, 5, 6, 7].

В структуре заболеваемости детей в неонатальном периоде непрямая гипербилирубинемия частое патологическое состояние. В последние годы наблюдается ее значительный рост, который достигает 25-65% у доношенных детей и 70-90% у недоношенных [8, 9, 10]. Актуальность этой проблемы определяется не только широкой распространенностью непрямой гипербилирубинемии среди новорожденных, но и тем, что избыточное накопление неконъюгированного билирубина в крови вследствие несовершенства системы очищения организма от пигмента может стать причиной поражения центральной нервной системы (ЦНС), а также других, не менее опасных осложнений и последствий. Данная проблема сохраняет свою актуальность еще и потому, что гипербилирубинемия в периоде новорожденности сопровождает многие инфекционные и неинфекционные заболевания, которые иногда имеют тяжелое течение.

В обеспечении благоприятного исхода гипербилирубинемии у новорож-денных детей существенную роль играет своевременная этиологическая расшифровка заболевания и проводимая адекватная терапия. Риск развития непрямой гипербилирубинемии затяжного характера необходимо прогнозировать, так как новорожденные выписываются из родильного дома на 3-5-й день жизни, имея пик физиологической желтухи в эти же сроки. Поэтому непрямую гипербилирубинемию все реже диагностируют. Предрасположенность новорожденных к развитию тяжелой непрямой гипербилирубинемии можно определить, исходя из характеристики матерей и перинатальных, а также неонатальных факторов у новорожденного.

Тяжесть непрямой гипербилирубинемии определяется многими составляющими, что осложняет возможность разработки простого алгоритма диагностики и лечения. Не изучен достаточно вопрос развития непрямой гипербилирубинемии затяжного характера как многофакторного процесса в условиях вакцинации. Своевременные рекомендации в плане лечения этой патологии основываются на клинической практике, а отсутствие знаний не позволяет разработать универсальный подход к решению этой проблемы. Не существует конкретных данных по поводу концентрации сывороточного непрямого билирубина, при котором необходимо медикаментозное вмешательство, поскольку оценка безопасной концентрации базируется, в основном, на исторических данных редко встречающейся патологической непрямой гипербилирубинемии гемолитической болезни.

Проблема осложняется еще и тем, что не известны колебания концентрации непрямого билирубина и длительность его воздействия, при проводимой вакцинации против вирусного гепатита В.

Вышеизложенное стало предпосылкой для комплексного исследования особенностей адаптации новорожденных с непрямой гипербилирубинемией, что позволит расширить возможности прогнозирования риска развития затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных в условиях вакцинации против вирусного гепатита В.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Научная работа является частью основного плана научно-исследовательской работы Луганского государственного медицинского университета в рамках комплексной темы научно-исследовательской работы приоритетного финансирования Кабинета Министров Украины «Разработка автоматизированной программы медико-социального мониторинга здоровья детей разных возрастных групп, проживающих в Донбассе» (номер госрегистрации 0100U001045 шифр темы УН06.05.05).

Цель работы обоснование риска развития затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных детей в условиях вакцинации против вирусного гепатита В на основе изучения их адаптации.

Задачи исследования:

1. Проанализировать факторы риска рождения детей со сниженными адаптационно компенсаторными возможностями.

2. Изучить макро- и микроморфологические особенности плацент матерей, родивших больных и здоровых новорожденных детей.

3. Изучить клинические особенности новорожденных детей, вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В в роддоме.

4. Дать оценку основным адаптационным возможностям новорожденных на основе изучения функциональных показателей гемостаза.

5. Определить критерии прогнозирования затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных в условиях вакцинации с целью формирования группы «риска».

6. Создать протокол наблюдения детей с затяжной непрямой гипербилирубинемией, вакцинированных против вирусного гепатита В.

Объект исследования: патогенетические аспекты непрямой гипербилирубинемии у новорожденных, вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В.

Предмет исследования: клинико-лабораторная оценка непрямой гипербилирубинемии, общего реактивного потенциала организма в условиях вакцинации против вирусного гепатита В, катамнестичское наблюдение за вакцинированными и не вакцинированными новорожденными.

Методы исследования: обшеклинические, гематологические, биохимические, бактериологические, иммунологические, морфологические, инструментальные, статистические.

Научная новизна полученных результатов. Подтверждено влияние на состояние здоровья новорожденных возраста беременных, течения беременности и характера родовой деятельности, заболеваний различного генеза.

Впервые выявлена разница в выраженности общего реактивного потенциала по показателям нагрузочно-эритроцитарного коэффициента (НЭК), клеточно-фагоцитарного потенциала (КФП), иммунного лимфоцитарного потенциала (ИЛП), аллергической настройки организма (АНО), эндотоксикоза по уровню «средних» молекул (УСМ), Т- и В-системы иммунитета, гемограммы, противо-инфекционной специфической защиты по уровню антител к австралийскому антигену (анти-HBs) и сенсибилизации у новорожденных детей, вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В.

Установлена прямая зависимость между показателями эндотоксикоза (УСМ, Т- и В-системы иммунитета (уровня иммуноглобулина (Ig) M, относительного количества Т- и В-лимфоцитов (T-отн. и В-отн. соответственно, абсолютного количества В-лимфоцитов В-абс., уровню анти -HBs) и лекоцитограммы, что имеет прогностическое значение при определении риска развития затяжной непрямой гипербилирубиннемии у новорожденных.

Множественный корреляционный анализ с определением коэффициентов корреляции и детерминации позволил оценить силу связи между показателями общего реактивного потенциала организма, метаболизма.

Предложены уравнения линейной регрессии для оценки дизадаптации новорожденных. По одному известному показателю с помощью уравнений линейной регрессии можно вычислить другие, что уменьшит количество инвазивных методов обследования новорожденных.

Доказана целесообразность вакцинации против вирусного гепатита В новорожденных и детей первого года жизни с целью предупреждения возникновения заболевания, однако сроки вакцинации следует в отдельных случаях определять дифференцировано с учетом состояния новорожденных и матерей.

Практическая значимость полученных результатов. Результаты исследований позволяют расширить и углубить представления об интимных механизмах нарушений общего реактивного потенциала организма новорожденных, вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В.

Установлено, что оценка состояния новорожденных должна быть комплексной с учетом здоровья беременной женщины, оценки новорожденных по шкале Апгар и нару

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации представлено теоретическое обобщение и практическое решение актуальной научной задачи современной педиатрии особенностей адаптации новорожденных с непрямой гипербилирубинемией в условиях вакцинации против вирусного гепатита В на основе оценки общего реактивного потенциала и метаболических нарушений организма.

1. На состояние новорожденных неблагоприятное влияние оказывают различные факторы: возраст, течение беременности и характер родовой деятельности, перенесенные женщиной заболевания инфекционной и неинфекционной природы новорожденных с оценкой по шкале Апгар 9-10 баллов по сравнению с новорожденными, которые имели 1-3 балла, было больше у первородящих в 8,5 раза, у повторнородящих в 4,1 раза.

2. При гистологическом исследовании плацент родильниц, беременность и роды которых протекали с нефропатией, а дети родились с низкой оценкой по шкале Апгар (1-3 балла), были установлены изменения сосудистого, дистрофического и компенсаторно-приспособительного характера. Эти изменения в тканях плаценты ведут к нарушению всех ее функций, которые сводятся к нарушениям обменных процессов и оказывают большое влияние на развитие плода и его адапатционные возможности не только в неонатальном периоде, а и в постнатальном.

3. У детей, вакцинированных против вирусного гепатита В, на протяжении первого года жизни по сравнению с не вакцинированными, чаще наблюдались соматические заболевания (56,7%), у не вакцинированных инфекционные (53,1%), а детей с острыми респираторными вирусными инфекциями встречалось реже в 1,8 раза, с бактериальной инфекцией - в 1,3 раза и объясняется это дополнительной стимуляцией неспецифической защиты организма.

4. Однотипная направленность изменений общего реактивного потенциала организма, клеточного и гуморального иммунитета, аллергической настроенности организма, как основной механизм защиты, отражает функциональную способность макро- и микрофагальной систем у детей с непрямой гипербилирубинемией и больше выражена у вакцинированных против вирусного гепатита В. К концу первого года жизни у вакцинированных детей клеточно-фагоцитарный потенциал был увеличен в 1,8 раза, иммунно-лимфоцитарный в 3,5 раза на фоне уменьшения аллергической настроенности организма в 1,6 раза по сравнению с этими показатели у не вакцинированных.

5. После завершения вакцинации против вирусного гепатита В выявлена хорошая специфическая защита у 28,5% детей (анти НВs 353,6±0,99 мМЕ/мл), умеренная - у 45,9% (анти НВs 159,7±0,66 мМЕ/мл), минимально необходимый уровень для иммунной защиты у 25,6% (анти НВs 42,2 ± 0,99 мМЕ/мл).

6. Установлена прямая зависимость между показателями эндотоксикоза (УСМ, непрямым билирубином), Т- и В- системы иммунитета (Т- и В- лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, G, анти-НВs), аллергической настроенности организма, циркулирующих иммунных комплексов, общего реактивного потенциала (НЕК, КФП, ИЛП) и лейкоцитограммы позволяет использовать эти показатели как критерии прогнозирования риска развития непрямой гипербилирубинемии и инфекционно-воспалительных заболеваний с целью осуществления мониторинга.

7. Выведенные уравнения линейной регрессии позволяют с большой достоверностью прогнозировать возможные величины показателей общего реактивного потенциала, метаболических нарушений, клеточного и гуморального иммунитета, сенсибилизации, что позволит значительно уменьшить количество инвазивных методов обследования детей.

8. Создан протокол наблюдения новорожденных детей с затяжной непрямой гипербилирубинемией и разработаны практические рекомендации по наблюдению новорожденных детей, вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В с целью улучшения диагностики заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка адаптации новорожденных, вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В должна быть комплексной с учетом возраста и здоровья матерей наличие акушерско-гинекологической, соматической и инфекционно-воспалительной патологии.

2. Для прогнозирования развития затяжной непрямой гипербилирубинемии и определения группы «риска» необходимо использовать у детей вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В показатели эндотоксикоза (УСМ), общего реактивного потенциала (НЭК, КФП, ИЛП), клеточного и гуморального иммунитета (Т- и В-лимфоциты, Ig M, G, анти-НВs), лейкоцитограммы (ЛИИ), сенсибилизации организма (АНО, ЦИК).

3. С целью уменьшения количества инвазивных методов обследования детей рекомендуется использовать уравнения линейной регрессии показателей общего реактивного потенциала организма на третьем и четвертом этапах наблюдения (см. Приложение А «Протокол наблюдения и алгоритм прогнозирования непрямой гипербилирубинемии у новорожденных, вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В»).

Приложение А

Протокол наблюдения и алгоритм прогнозирования непрямой гипербилирубинемии у новорожденных, вакцинированных и не вакцинированных против вирусного гепатита В

Первый (1) этап первичный дородовый патронаж осуществляется участковым педиатром в 1-ом триместре беременности с целью выявления эпидемиологических и физиологических аспектов у беременной женщины и постановки ее на учет в детской поликлинике, дачи рекомендаций по охранительному режиму труда и отдыха, рационального питания, создания в семье оптимальной психологической обстановки, профилактики заболеваний различного генеза и вредных привычек.

Второй (2) этап вторичный дородовый патронаж осуществляется участковым педиатром в 3-ем триместре беременности с целью выяснения течения беременности, переносимых заболеваний, результатов обследования в генетическом центре и иммунологической лаборатории, дачи рекомендации по уходу за новорожденным, принципам грудного вскармливания, необходимости и значимости вакцинопрофилактики.

Третий (3) этап наблюдения на уровне физиологического отделения новорожденных осуществляется неонатологом для прогнозирования риска возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний и затяжного характера непрямой гипербилирубинемии с использованием клинико-лабораторных критериев: клинический анализ крови, ЛИИ, НЭК КФП, ИЛП, АНО, определение билирубина с помощью аппарата «Билитест».

Четвертый (4) этап наблюдение в условиях детской поликлиники в течение 3-х месяцев и определение билирубина с помощью аппарата «Билитест» осуществляется участковым педиатром с целью ранней диагностики затяжного характера непрямой билирубинемии, лечения и профилактики.

Таким образом, организация наблюдения за детьми, вакцинированными и не вакцинированными против вирусного гепатита В, с непрямой гипербилирубинемией затяжного характера состоит из нескольких этапов, каждый из которых имеет свои конкретные цели и задачи. При выявлении у новорожденного желтушного синдрома необходимо проводить мониторинг с целью своевременного выявления состояний, требующих дополнительных вмешательств.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Гойда Н.Г., Суліма О.Г. Перинатальна патологія у новонароджених на сучасному етапі // Педиатрия, акушерство и гинекология. 1999. №4. С.15.

2. Лук`янова О.М., Антипкін Ю.Г. Наукові та практичні проблеми збереження здоров`я дітей України // Сучасні проблеми клінічної педіатрії. Матеріали III конгресу педіатрів України. Київ, 2006. С.3.

3. Юлиш Е.И. Еще раз о младенческой смертности взгляд педиатра //Здоровье ребенка. 2006. № 1. С.23-28.

4. Значення комплексного обстеження серцево-судинної системи у новонароджених з групи перинатального ризику / Редько І.І., Овчаренко Л.С., Желєпова Л.Є., Василенко Л.В. // Сучасні проблеми клінічної педіатрії. Матеріали ІІІ конгресу педіатрів України. Київ, 2006. С.117-118.

5. Дружина О.В. Особливості стану метаболічних процесів в міокарді у новонароджених з гемолітичною хворобою // Сучасні проблеми клінічної педіатрії. Матеріали ІІІ конгресу педіатрів України. Київ, 2006. С.142-144.

6. Мавропуло Т.К., Дупленко Н.В. Патологія гепатобіліарної системи у новонароджених з гіпоксично-ішемічними ураженнями центральної нервової системи // Сучасні проблеми клінічної педіатрії. Матеріали ІІІ конгресу педіатрів України. Київ, 2006. С.67-68.

7. ТіщенкоВ.А. Актуальність досліджень поведінкових реакцій немовлят для прогнозування порушень поведінки та підбору реабілітаційних програм у дітей з гіпоксичним ураженням ЦНС.// Сучасні проблеми клінічної педіатрії. Матеріали ІІІ конгресу педіатрів України. Київ, 2006. С.68-69.

8. Сміян І.С., Багірян І.О. Наше уявлення про перебіг транзиторних станів у новонароджених // ПАГ. 1999. №4. С.17.

9. Неонатологія: Навчальний посібник /За ред. П.С. Мощича, О.Г. Суліми. К.: Вища школа, 2004. 407с.

10. Усачова О.В. Сучасні можливості підвищення ефективності діагностики природженої цитомегаловіруної інфекції в дітей // VII з`їзд інфекціоністів України «Інфекційні хвороби загально-медична проблема». Миргород, 2006. С.488-490.

11. Сельникова О.П., Чудная Л.М. Применение современных вакцин и перспективы вакцинопрофилактики // Современная педиатрия. 2004. №3. С.126-129.

12. Epidemiology of Hepatitis B virus infection in rural community of tip Senegal / Feret E.H., Larouze B., Diop B. et al. // Amer. J. Epidemiol. 1987. Vol.125, № 1. Р.140-149.

13. Kawsar M., Goh B. Hepatitis B virus infection among Chinese residents in the United Kingdom // Sex. Transm. Inf. 2002. Vol.78. P.166.

14. Natural history of hepatitis B in perinatally infected carriers / Boxal E.H.J., Standish R.A., Davies P. et al. // Arch. Dis. Child. / Fetal. Neonatal. Ed. 2004. Vol.89 (Suppl.). P.F456-F460.

15. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь: Вирусные гепатиты. М.: «Амипресс», 1999. 301 с.

16. Герасун Б. Вірусний гепатит В-н 13-вірусна інфекція. Львів: Вільна Україна, 1993. 173 с.

17.Жданов В.М., Ананьєв В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты. М.: «Медицина», 1986. 255 с.

18. Львов Д.К. Многоликий гепатит // Медицина для всех. 1996. №1. С.2-3.

19. Ковалева Е.П., Семина Н.А. Ликвидированные инфекции требуют неослабленного внимания // Ликвидация и элиминация инфекционных болезней: Матер. Междунар. Конгресса. С.-Петербург, 2003. С.7.

20. Material-Child Hepatitis B Virus Transmission in Singapore / Chan S.H., K.L. Tan., C. Lim et al. // Int. J. Epidemiol. 1985. Vol.14. P. 173-177.

21. WHO Report Removing obstades to healthy development 1999. http: // www.who.int/infectous-disease-report/index.ntml.

22. King G.E., Hadler S.C. Simultaneous administration of childhood vaccines: an important public health noisy that is safe und efficacious // Pediatr. Infect. Dis. J. 1994. Vol.13. P.394-407.

23. Persistent of protective antibody levels among children vaccinated during infancy with hepatitis A vaccine according to maternal antybody status / Fiore A.E., Shapiro C.N., Sabin K. et al. // Antiviral Therap. 2000. Vol. 9 (Suppl. 1). P.19-21.

24. Bonnani P. Universal hepatitis B immunization infant, and infant plus adolescents immunization // Vaccine. 1998. Vol. 16. P.17-22.

25. Greenberg D.P. Consideration for hepatitis B as part of a combination Vaccine // Pediatr. Infect. Dis. 2001. Vol. 20 (Suppl.). P.1-3.

26. Вакцино-профилактика гепатита А в Российской Федерации / Шахгильдян И.В. Михайлова М.И., Попова О.Е., Усачева Л.П., Лышкина И.Н., Зайцев Б.Е., Каира