ПЕРЕБІГ, ФАКТОРИ ПРОГРЕСУВАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ У ДІТЕЙ : ТЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ ВИЧ-инфекции у детей

Краткое описание

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
МОЗ УКРАЇНИ

На правах рукопису

Старець Олена Олександрівна

УДК 616-053.2:616.98:578.828ВІЛ

ПЕРЕБІГ, ФАКТОРИ ПРОГРЕСУВАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ
ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ У ДІТЕЙ

14.01.10 педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант
АРЯЄВ Микола Леонідович
Член-кор. АМН України
доктор медичних наук, професор

Одеса - 2007

ЗМІСТ
Стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМИНІВ4
ВСТУП 7
РОЗДІЛ 1. ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ, КЛІНІЧНІ ТА ІМУНОЛОГІЧНІ
АСПЕКТИ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ У ДІТЕЙ, ІНФІКОВАНИХ
ПЕРИНАТАЛЬНИМ ШЛЯХОМ (огляд літератури та вибір напрямків
дослідження) 16
1.1. Загальні відомості про епідемію ВІЛ-інфекції у світі та в Україні 16
1.2. Трансмісія ВІЛ від матері до дитини і шляхи її запобігання 23
1.3. Діагностика ВІЛ-інфекції у дітей, інфікованих шляхом перинатальної
трансмісії 30
1.4. Клінічні прояви ВІЛ-інфекції при перинатальному
інфікуванні 41
1.5. Медичне ведення і специфічне лікування ВІЛ-інфекції у дітей 54
1.6. Біоетичні аспекти епідемії ВІЛ-інфекції 65
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 71
2.1. Підтвердження діагнозу ВІЛ-інфекції 73
2.2. Загальноклінічні методи дослідження та підходи до лікування хворих 76
2.3. Дослідження стану імунної системи дітей з ВІЛ-інфекцією та
визначення вірусного навантаження80
2.4. Методи статистичної обробки результатів дослідження85
РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРИРОДНОГО ПЕРЕБІГУ
ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ У ДІТЕЙ, ІНФІКОВАНИХ ПЕРИНАТАЛЬНО 92
3.1. Загальна характеристика ВІЛ-інфікованих дітей92
3.2. Природний перебіг ВІЛ-інфекції у досліджуваній когорті99
3.3. Оцінка клінічних проявів ВІЛ-інфекції у дітей раннього
віку для оцінки ризику швидкого прогресування захворювання 112
3.4. Фізичний розвиток дітей з ВІЛ-інфекцією122
3.5. Нервово-психічний розвиток дітей з ВІЛ-інфекцією126
3.6. Перебіг ВІЛ-інфекції у дітей з доведеним антенатальним інфікуванням 135
3.7. Гематологічні прояви ВІЛ-інфекції у дітей 138
3.8. Оцінка результатів загальноклінічних і біохімічних
досліджень у дітей з різними темпами прогресування ВІЛ-інфекції 144
РОЗДІЛ 4. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ СТАНУ ІМУННОЇ СИСТЕМИ ТА ВІРУСНОГО НАВАНТАЖЕННЯ У ДІТЕЙ, ІНФІКОВАНИХ ВІЛ ПЕРИНАТАЛЬНО 151
4.1. Оцінка стану клітинної ланки імунітету у дітей з ВІЛ-інфекцією з
різними варіантами її перебігу 151
4.2. Визначення ризику розвитку СНІДу у наступні 12 міс у хворих на
ВІЛ-інфекцію з різними темпами прогресування захворювання 160
4.3. Дослідження стану гуморальної ланки імунітету у дітей з ВІЛ-інфекцією
з різними варіантами її перебігу.. 162
4.4. Оцінка вірусного навантаження при природному перебігу
у дітей з ВІЛ-інфекцією з різними темпами прогресування
захворювання167
РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ФАКТОРІВ, ЯКІ ВПЛИВАЮТЬ НА ПРОГРЕСУВАННЯ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ У ДІТЕЙ, ІНФІКОВАНИХ ПЕРИНАТАЛЬНО 171
5.1. Вивчення факторів, які впливають на швидке прогресування
ВІЛ-інфекції у дітей, інфікованих перинатально171
5.2. Результати аналізу факторів, що мають вплив на ранній розвиток
синдрому виснаження у дітей, інфікованих перінатальним
шляхом 181
5.3. Визначення факторів, що впливають на розвиток ВІЛ-енцефалопатії
у дітей, інфікованих перинатально187
РОЗДІЛ 6. МЕДИКО-СОЦІАЛЬНІ ПРОБЛЕМИ, ЯКІ ВИНИКАЮТЬ ПРИ СПОСТЕРЕЖЕННІ І ЛІКУВАННІ ДІТЕЙ, ПЕРИНАТАЛЬНО ІНФІКОВАНИХ ВІЛ.. 196
6.1. Виявлення основних медико-соціальних проблем, які виникають при спостереженні дітей з ВІЛ-інфекцією..196
6.2. Визначення основних медико-соціальних проблем, які виникають при
проведенні ВААРТ дітям з ВІЛ-інфекцією208
РОЗДІЛ 7. ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ПІДХОДУ
ДО МЕДИЧНОГО ВЕДЕННЯ ДІТЕЙ З ВІЛ-ІНФЕКЦІЄЮ, ІНФІКОВАНИХ ПЕРИНАТАЛЬНИМ ШЛЯХОМ 218
7.1. Оцінка ефективності проведення первинної профілактики
пневмоцистної пневмонії ВІЛ-інфікованим дітям раннього віку з
різними темпами прогресування захворювання 218
7.2. Результати проведення ВААРТ дітям з ВІЛ-інфекцією з різними
темпами прогресування захворювання 226
7.3. Диференційований підхід до вигодовування ВІЛ-інфікованих дітей на
першому році життя 234
7.4. Диференційований підхід до медичного ведення дітей, інфікованих
ВІЛ перинатально 240
РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ
ДОСЛІДЖЕННЯ 245
ВИСНОВКИ 285
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 289
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 291
ДОДАТОК А 340

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АЗР абсолютне зниження ризику
АРТ антиретровірусна терапія
АРВ-препарати антиретровірусні препарати
АлТ аланін-амінотрансфераза
АсТ аспартат-амінотрансфераза
ВААРТ високоактивна антиретровірусна терапія
ВІЛ вірус імунодефіциту людини
ВІЛ-інфекція захворювання, що розвивається внаслідок інфікування ВІЛ
ВІЛ-статус наявність чи відсутність інфікування ВІЛ за результатами лабораторного обстеження
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я
ВР відносний ризик
ВШ відношення шансів
ГРВІ гострі респіраторні вірусні інфекції
ДІ довірчий інтервал
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ДС діагностична специфічність
ДЧ діагностична чутливість
ЗВР зниження відносного ризику
ІП інгібітори протеази
ЗВУР затримка внутрішньоутробного розвитку
ЗПСШ захворювання, що передаються статевим шляхом
ІБ імунний блот
ІФА імуноферментний аналіз
ИФР-1 інсуліноподібний фактор росту-1
КГ контрольна група
КХЛП кількість хворих, які отримували лікування на один позитивний вихід
ЛДГ лактатдегідрогеназа
ЛЖВ люди, які живуть із ВІЛ
ЛІП/ПЛГ лімфоїдна інтерстиціальна пневмонія/пульмональна лімфоїдна гіперплазія
ЛПЗ лікувально-профілактичні заклади
МДА малоновий діальдегід
НДО недержавні організації
НІЗТ нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
ННІЗТ ненуклеозідні інгібітори зворотної транскриптази
ОГ основна група
ООН Організація Об'єднаних Націй
ОЩ оптична щільність
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
ПОЛ/АОЗ система перекисного окиснення ліпідів /антиоксидантного захисту
ПЦПР прогностична цінність позитивного результату
ПЦНР прогностична цінність негативного результату
РНК рибонуклеїнова кислота
СІН споживачі ін’єкційних наркотиків
СНІД синдром набутого імунодефіциту
СППР співвідношення правдоподібності при позитивному результаті
СПНР співвідношення правдоподібності при негативному результаті
СТГ соматотропний гормон
ТБ туберкульоз
ТМС транспортна мікробіологічна система
ХФПН хронічна фетоплацентарна недостатність
ЦНС центральна нервова система
ФСБ фосфатно-сольовий буфер
ЦФБ цитратно-фосфатний буфер
ШВЛ штучна вентиляція легень
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів
ЮНІСЕФ Дитячий фонд Організації Об'єднаних Націй
ЮНЕЙДС Об'єднана програма ООН з ВІЛ/Сніду
ABC - абакавір
CDC Центр із контролю і профілактики захворювань (США)
CD рецептор клітин кластер диференціювання (CD3+, CD4+ CD8+)
ddI диданозин
d4T ставудин
EFV іфавіренц
ELISA імуносорбентний аналіз на виявлення антитіл до ВІЛ
gag, pol, env гени ВІЛ
HВV Hepatitis В virus (вірус гепатиту В)
HCV Hepatitis C virus (вірус гепатиту С)
HLA система антигенів гістосумісності
Ig імуноглобуліни класів А, М, G
LPV/rtv лопінавір з бустерною доставкою рітонавіру
NFV нельфінавір
NVP невірапін
p24, р55, gp41, gp120, gp160 антигени ВІЛ
PENTA Європейська мережа з розробки методів лікування ВІЛ-інфекції
3ТС ламівудин
TMP/SMX триметоприм/сульфаметаксазол
TNF - тенофовір
TORCH група інфекційних захворювань, що можуть передаватися від матері до дитини під час вагітності (токсоплазмоз, краснуха, герпес, хламідіоз тощо)
WITS дослідження передачі ВІЛ від матерів до дітей (США)
ZDV, AZT зидовудин

ВСТУП

Актуальність теми. Захист материнства і дитинства є однією з найактуальніших проблем сьогодення. Загострення соціальних та економічних проблем, ескалація техногенних ризиків, стрімке поширення епідемії ВІЛ-інфекції на рубежі ХХ і ХХІ ст. значно впливають на стан репродуктивного здоров’я жінок, захворюваність і смертність дітей, потребують від держави та суспільства пильного ставлення. Згідно зі стратегією Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) «Здоров’я-21: Основи політики досягнення здоров’я в Європейському регіоні ВООЗ», поліпшення якості медичної допомоги жінкам і дітям має бути пріоритетним напрямком реформування медичної галузі [1]. Епідемія ВІЛ-інфекції в Україні є важливим чинником захворюваності та смертності дітей, створює низку серйозних біоетичних проблем та породжує значну небезпеку для суспільства у цілому.
За даними ВООЗ і ЮНЕЙДС, загальна розрахункова кількість людей, які живуть з ВІЛ, у 2007 р. сягала сягала 33,2 (30,636,1) млн, із яких жінок приблизно 15,4 (13,916,6) млн, дітей молодше 15 років 2,5 (2,22,6) млн. Дуже загрозливими є темпи розвитку епідемії, про що свідчить кількість нових випадків ВІЛ-інфекції у 2007 р. 2,1 (1,84,1) млн, із яких 420 (350 540) тис діти. ВІЛ-інфекція все ще залишається в багатьох країнах однією з головних причин смерті дорослих молодого віку і дітей. Так, від СНІДу у 2007 р. померли 2,1 (1,92,4) млн людей, із яких 330 (310 380) тис. діти молодше 15 років [2, 3]. Країни Східної Європи і Центральної Азії демонструють швидкі темпи розповсюдження епідемії ВІЛ-інфекції. За оцінками фахівців, у 2007 р. кількість нових випадків ВІЛ-інфекції у даному регіоні становила 270 (170820) тис., загальна кількість ВІЛ-інфікованих у регіоні зросла більш ніж у 20 разів і досягла 1,7 (1,22,6) млн хворих [4]. За даними Європейського центру епідеміологічного моніторингу за ВІЛ-інфекцією/СНІДом, за індикаторними показниками масштабності епідемії Україна передує в Європейському регіоні [5]. За даними Українського центру з профілактики і боротьби зі СНІДом, на початок 2007 р. загальна кількість ВІЛ-інфікованих становила 103271, за роки епідемії від СНІДу в Україні померли більше 12 тис. хворих [6]. Однією із тенденцій розвитку епідемії ВІЛ-інфекції в Україні є її перехід з груп ризикованої поведінки у загальну популяцію. Частота передачі захворювання гетеросексуальним шляхом збільшилася з 14 % у період з 1999 до 2003 р. до більш ніж 35 % нових випадків у 2007 р., загальна кількість жінок серед ВІЛ-інфікованих перевищила 41 %, більшість з яких перебувають в активному репродуктивному віці. Поширеність ВІЛ серед вагітних жінок в Україні є однією з найвищих в Європі і становить 0,31 % [5].
Перинатальна трансмісія ВІЛ - основний шлях інфікування дітей в Україні. З 1987 р. від ВІЛ-інфікованих жінок народилися більш ніж 17 тис. дітей. Запровадження профілактики передачі ВІЛ від матері до дитини дозволив знизити її рівень до 810 %. Але щорічне зростання кількості дітей з підтвердженим діагнозом ВІЛ-інфекції пов’язане, в першу чергу, із поширенням епідемії у популяції та збільшенням кількості ВІЛ-інфікованих вагітних.
Природний перебіг ВІЛ-інфекції у дітей, інфікованих перинатальним шляхом, суттєво відрізняється від перебігу захворювання у дорослих більш швидкими темпами прогресування, відсутністю латентної стадії. Однак дослідження природного перебігу ВІЛ-інфекції у дітей, інфікованих перинатальним шляхом, обмежені існуючою у США і країнах Західної Європи практикою призначення антиретровірусної терапії (АРТ) дітям безпосередньо після встановлення діагнозу [7]. До останнього часу не визначено прогностичного значення факторів ризику швидкого прогресування захворювання. Можливість раннього встановлення інфекційного статусу дитини за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) дозволяє на основі прогнозування перебігу захворювання оптимізувати медичне спостереження дітей з ВІЛ-інфекцією. Недостатньо вивченими є зміни клітинної та гуморальної ланок імунітету, вірусного навантаження у дітей, інфікованих шляхом трансмісії ВІЛ від матері до дитини, при різних клінічних варіантах перебігу захворювання.
Високоактивна антиретровірусна терапія (ВААРТ) є єдиним можливим способом продовження життя і поліпшення його якості для хворих на ВІЛ-інфекцію. У вересні 2003 р. ВООЗ та інші структури Організації Об'єднаних Націй (ООН) заявили, що відсутність антиретровірусних (АРВ) препаратів є надзвичайною ситуацією для охорони здоров'я в усьому світі. У зв'язку з цим ВООЗ та інші міжнародні організації розпочали здійснення ініціативи «Лікувати 3 мільйони чоловік до 2005 року» («3 до 5») [8]. З 2004 р. лікування ВІЛ-інфекції у дітей в Україні здійснюється з використанням ВААРТ згідно з чинним клінічним протоколом [9]. Проте існуючі рекомендації щодо лікування ВІЛ-інфекції у дітей не передбачають диференційованого підходу до призначення ВААРТ дітям з урахуванням варіанта клінічного перебігу захворювання у дитини, що може стати причиною неефективності лікування та/або розвитку тяжких побічних ефектів.
Епідемія ВІЛ-інфекції викликає низку біоетичних проблем як суспільного, так і особистого рівня, пов’язаних із напруженням у суспільстві при наданні медичної допомоги та догляді за дітьми, дотриманням прав ВІЛ-інфікованих дітей, жорстоким поводженням із дітьми. Визначення та вивчення цих біеотичних проблем є основою для пошуку шляхів удосконалення системи медичного спостереження дітей з ВІЛ-інфекцією та формування прихильності до профілактики опортуністичних інфекцій і ВААРТ [10].
Викладене вище зумовило актуальність проведення дослідження природного перебігу ВІЛ-інфекції у дітей, інфікованих перинатально, вивчення факторів, що на нього впливають. Визначення клінічних й імунологічних критеріїв оцінки темпів прогресування ВІЛ-інфекції у дітей, біеотичних показань для організації соціального супроводу стало основою для розробки диференційованого підходу до проведення ВААРТ і медичного спостереження хворих.
Зв’язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Обраний напрямок дослідження відповідає основним напрямкам державних програм: «Національній програмі забезпечення профілактики ВІЛ-інфекції, допомоги та лікування ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД на 20042008 роки» (Постанова Кабінету Міністрів від 4 березня 2004 р. № 264); Міжгалузевій програмі «Профілактика передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини та забезпечення медико-соціальною допомогою ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД дітей» на 20062008 роки (наказ від 30.11.2006 р. № 786/796/4074/299/231, Міністерство охорони здоров'я; Міністерство освіти і науки; Міністерство у справах сім'ї; молоді та спорту; Державний комітет телебачення і радіомовлення; Державний департамент з питань виконання покарань); галузевій програмі «Профілактика передачі ВІЛ від матері до дитини на 20012003 роки» (Наказ МОЗ України від 07.12.2001 р. № 488); замовним й ініціативним темам ОДМУ «Удосконалення системи профілактики, діагностики, лікування ВІЛ-інфекції та СНІДу у дітей в Україні» (№ держреєстрації 0106U010830) і «Ведення дітей, народжених ВІЛ-інфікованими жінками, і з ВІЛ-інфекцією» (№ держреєстрації 0103U005841).
Мета дослідження. Оптимізація підходів до медичного спостереження та лікування дітей, інфікованих ВІЛ шляхом трансмісії від матері до дитини, з різними темпами прогресування захворювання на підставі вивчення факторів, що впливають на природний перебіг ВІЛ-інфекції, прогнозування темпів прогресування, змін перебігу при проведенні ВААРТ та первинної профілактики опортуністичних захворювань.
Задачі дослідження:
1. Вивчити природний перебіг і клінічні прояви ВІЛ-інфекції, його зміни при проведенні ВААРТ у дітей, інфікованих шляхом трансмісії ВІЛ від матері до дитини
2. Оцінити діагностичну чутливість і специфічність клінічних проявів ВІЛ-інфекції та змін загальноклінічних лабораторних показників у дітей з різними варіантами клінічного перебігу захворювання.
3. Дослідити особливості фізичного та нервово-психічного розвитку дітей, інфікованих ВІЛ перинатально, залежно від темпу прогресування захворювання.
4. Визначити особливості перебігу ВІЛ-інфекції і причини смерті дітей з доведеним антенатальним інфікуванням.
5. Дослідити стан клітинної та гуморальної ланок імунітету у дітей з урахуванням швидкості прогресування ВІЛ-інфекції.
6. Оцінити динаміку показників вірусного навантаження у дітей малюкового віку, інфікованих ВІЛ перинатально, з різними темпами прогресування захворювання.
7. Визначити прогностичні фактори ризику швидкого прогресування ВІЛ-інфекції у дітей, інфікованих перинатально.
8. Вивчити фактори, пов’язані з раннім розвитком синдрому виснаження і ВІЛ-енцефалопатії у хворих з швидким прогресуванням ВІЛ-інфекції.
9. Вивчити роль біоетичних проблем, що виникають під час медичного спостереження дітей з ВІЛ-інфекцією, як факторів пов’язаних з швидкістю прогресування захворювання та імовірністю неефективності лікування.
10. Обґрунтувати комплексний підхід до прогнозування темпів прогресування ВІЛ-інфекції у дітей, інфікованих перинатально, диференційований підхід до профілактики опортуністичних інфекцій, призначення ВААРТ, проведення медичного спостереження з урахуванням швидкості прогресування захворювання.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі проведеного когортного дослідження вивчена і статистично проаналізована значущість клінічних проявів захворювання та результатів лабораторних досліджень для оцінки природного перебігу ВІЛ-інфекції. Досліджені стан клітинної та гуморальної ланок імунітету, а також динаміка вірусного навантаження у дітей, інфікованих перинатальним шляхом, залежно від темпу прогресування захворювання. Фактори, пов’язані зі швидкістю прогресування ВІЛ-інфекції у дітей, раннім розвитком синдрому виснаження і ВІЛ-енцефалопатії були визначені та проаналізовані. Встановлено, що на швидкість прогресування ВІЛ-інфекції у дітей впливають біологічні, соціальні та материнські фактори. Найбільш статистично значущим є соціальний фактор, який впливає на ризик швидкого прогресування ВІЛ-інфекції як анте-, так і постнатально.
Вперше соціальний фактор було вивчено у контексті біоетичних проблем, які виникають при проведенні ВААРТ і медичного спостереження дітей з ВІЛ-інфекцією, інфікованих перинатальним шляхом. Визначена важливість проведення соціального супроводу родин для оптимізації ведення дітей, формування прихильності до ВААРТ.
Вперше проаналізована клінічна ефективність профілактичного призначення триметоприм/сульфаметаксазолу (TMP/SMX) для запобігання не тільки пневмоцистної пневмонії, але й бактеріальних ускладнень гострих респіраторних захворювань, оцінена його безпечність у хворих з різними клінічними варіантами перебігу ВІЛ-інфекції; залежно від темпу прогресування ВІЛ-інфекції оцінена ефективність і безпечність схем ВААРТ. Отримані дані використані для розробки і обґрунтування диференційованого підходу до призначення ВААРТ й медичного спостереження дітей з урахуванням темпу прогресування захворювання та соціальних потреб.
Особливості клінічних і лабораторних проявів ВІЛ-інфекції у дітей раннього віку, їх статистична значущість були використані у розробленому способі виявлення ВІЛ-інфекції у дитини раннього віку (Деклараційний патент України № 19257 А61В/5/145, 2006).
На підставі вивчення темпів прогресування захворювання, визначення і оцінки факторів ризику вперше впроваджено спосіб діагностики швидкого прогресування захворювання у дитини першого року життя (Деклараційний патент України № 19258 А61В/10/00, 2006).
Практичне значення одержаних результатів. Ґрунтуючись на даних, отриманих протягом клінічного спостереження дітей, хворих на ВІЛ-інфекцію, які знаходяться на диспансерному обліку в Одеському та Миколаївському обласних центрах з профілактики і боротьби зі СНІДом, розроблено карту обліку і ведення дитини з ВІЛ-інфекцією (додаток А). Встановлена прогностична значущість соціального, біологічного та материнського факторів для швидкого прогресування ВІЛ-інфекції у дітей, інфікованих перинатально. На основі вивчення природного перебігу ВІЛ-інфекції у дітей та ефективності й безпечності профілактичного призначення TMP/SMX і схем ВААРТ, рекомендованих для використання в країнах з обмеженими ресурсами, запропоновано диференційований підхід до вибору схеми ВААРТ. Розроблені рекомендації щодо харчування ВІЛ-інфікованих дітей. Використані підходи до медичного спостереження, профілактики опортуністичних інфекцій, харчування, призначення ВААРТ і соціального супроводу родин служать основою для розробки комплексної системи ведення дітей, інфікованих ВІЛ перинатальним шляхом.
Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження використовувалися при розробці:
міжгалузевої програми «Профілактика передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини та забезпечення медико-соціальною допомогою ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД дітей на 20062008 роки (Наказ від 30.11.2006 р. № 786/796/4074/299/231, МОЗ України, МОН України, Міністерство у справах сім'ї, молоді та спорту України, Державний комітет інформаційної політики, телебачення і радіомовлення України, Державний департамент з питань виконання покарань);
галузевого наказу «Про впровадження моніторингу вертикальної трансмісії ВІЛ від матері до дитини» (Наказ МОЗ України від 29.12.2003 р. № 619);
міжгалузевого наказу «Про заходи щодо організації профілактики передачі ВІЛ від матері до дитини, медичну допомогу і соціальний супровід ВІЛ-інфікованих дітей та їх сімей» (Наказ від 23.11.2007 р. № 740/1030/4154/312/614а, МОЗ України, МОН України, Міністерство у справах сім'ї, молоді та спорту України, Державний департамент з питань виконання покарань).
Результати дослідження використовувалися при розробці методичних рекомендацій та клінічних протоколів, затверджених наказами МОЗ України:
«Організація медичної допомоги та догляду за ВІЛ-інфікованими у дошкільних і загальноосвітніх навчальних закладах» (Наказ МОЗ України від 29.11.2002 р. № 448);
«Клінічний протокол АРВ-терапії ВІЛ-інфекції у дітей» (Наказ МОЗ України від 12.12.2003 р. № 580);
«Система діагностики ВІЛ-інфекції у немовлят» (Наказ МОЗ України від 21.06.2005 р. № 301);
«Клінічний протокол з АРВ-лікування та здійснення медичного спостереження за дітьми, хворими на ВІЛ-інфекцію» (Наказ МОЗ України від 13.04.2007 р. № 182).
Результати дослідження використовувалися при розробці навчальних модулів, створених на замовлення МОЗ Укра

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено нове розв’язання наукової проблеми оптимізація медичного спостереження і лікування дітей з ВІЛ-інфекцією, інфікованих перинатальним шляхом, з розробкою диференційованого підходу до прогнозування перебігу захворювання, профілактики опортуністичних інфекцій, призначення лікувального харчування і антиретровірусної терапії на основі вивчення природного перебігу та факторів прогресування захворювання.
1. Швидке прогресування ВІЛ-інфекції у розвинуті стадії (ІІІ та IV, ВООЗ, 2006 р.) на першому році життя спостерігається у 30,43 % (95 % ДІ 23,7636,24 %) дітей, інфікованих шляхом перинатальної трансмісії, найчастішими проявами чого є тяжка затримка фізичного і нервово-психічного розвитку. У 71,50 % (95 % ДІ 65,8878,12 %) ВІЛ-інфікованих дітей захворювання прогресує у розвинуті стадії відносно повільно (від 1 до 3 років) і повільно (від 3 до 5 років); у 7,97 % (95 % ДІ 4,3011,70 %) хворих перебіг захворювання визначений як тривало прогресуючий у зв’язку з наявністю мінімальних клінічних проявів ВІЛ-інфекції та відсутністю імуносупресії у віці 5 років. Повільне прогресування супроводжується розвитком специфічних для ВІЛ-інфекції опортуністичних захворювань, пухлин і станів.
2. Для прогнозування швидкого перебігу захворювання на першому році життя високу діагностичну чутливість мають кандидоз у віці від 0 до 3 міс (ДЧ 0,94; ДС 0,34), затримка нервово-психічного розвитку (ДЧ 0,87; ДС 0,49) у перші 6 міс життя та спленомегалія (ДЧ 0,86; ДС 0,72). Високоспецифічними для прогнозування є захворювання на синусит або етмоїдит (ДЧ 0,06; ДС 0,98), інфекційні захворювання сечових шляхів (ДЧ 0,05; ДС 0,98), захворювання, спричинені групою герпесвірусів у перші 3 міс життя (ДЧ 0,11; ДС 0,98), збільшення привушних слинних залоз (ДЧ 0,02; ДС 0,99), інфекційні ураження шкіри (ДЧ 0,29; ДС 0,94), лейко-, лімфо- та гранулоцитопенія (ДЧ 0,04 0,13; ДС 0,971).
3. Доведене антенатальне інфікування асоціюється зі швидким прогресуванням ВІЛ-інфекції (ВШ 9,14; 95 % ДІ 2,4933,53), розвитком на першому році життя генералізованих бактеріальних інфекцій (ВШ 14,69; 95 % ДІ 3,4562,51), підвищеною смертністю (ВШ 9,19; 95 % ДІ 2,8629,52).
4. Встановлені патогенетичні імунологічні особливості у дітей, інфікованих ВІЛ перинатальним шляхом, залежно від характеру перебігу демонструють, що імуносупресія на першому році життя спостерігається вірогідно частіше у хворих зі швидким прогресуванням захворювання (ВШ 4,44; 95 % ДІ 1,3414,77) та супроводжується значними порушеннями гуморальної ланки імунітету гіпоімуноглобулінемією, підвищенням рівнів імуноглобулінів G, M, A
5. Перебіг ВІЛ-інфекції при перинатальному інфікуванні характеризується високим рівнем вірусного навантаження, який у середньому на першому році життя становив 487 294 копій у 1 мл плазми крові (95 % ДІ 6241980 830). Швидке прогресування ВІЛ-інфекції супроводжується активною реплікацією вірусу, високими (понад 100 000 копій у 1 мл плазми крові) значеннями вірусного навантаження, які спостерігаються вірогідно частіше у хворих зі швидким прогресуванням ВІЛ-інфекції (ВШ 5,87; 95 % ДІ 1,0832,00).
6. Три групи факторів біологічні, соціальні та материнські впливають на швидкість прогресування ВІЛ-інфекції у дітей. До групи біологічних факторів входять ЗВУР (ВШ 8,17; 95 % ДІ 4,1915,89) і недоношеність (ВШ 2,08; 95 % ДІ 1,034,64). Група соціальних факторів включає низький соціально-економічний рівень родини (ВШ 4,85; 95 % ДІ 2,57 9,13), паління (ВШ 6,26; 95 % ДІ 3,21 12,19) та вживання ін’єкційних наркотиків під час вагітності (ВШ 4,18; 95 % ДІ 2,217,91). Розвинуті стадії ВІЛ-інфекції (ВШ 5,79; 95 % ДІ 2,5013,37) і ЗПСШ (ВШ 3,41; 95 % ДІ 1,736,75) під час вагітності у матері об’єднані у групу материнських факторів. Найбільш статистично значущою є група соціальних факторів, які впливають на ризик швидкого прогресування ВІЛ-інфекції як анте-, так і постнатально (факторне навантаження 0,81).
7. Соціальні фактори впливають на ранній розвиток синдрому виснаження і ВІЛ-енцефалопатії і мають найвищі значення модулів факторного навантаження (>0,85) у багатофакторному аналізі. Серед соціальних факторів пренатальна експозиція вживання ін’єкційних наркотичних речовин є найбільш значущим фактором раннього розвитку ВІЛ-енцефалопатії (факторне навантаження 0,85).
8. Медичне спостереження дітей з ВІЛ-інфекцією і проведення їм лікування ускладнюються біоетичними проблемами, пов’язаними з особливостями епідемії ВІЛ-інфекції, низьким соціально-економічним рівнем сімей, порушенням прав дітей і випадками жорстокого поводження з ними. Низький соціально-економічний рівень сімей дітей з ВІЛ-інфекцією, який спостерігався у 43,53 % випадків, має доведений вплив на швидке прогресування захворювання, ранній розвиток синдрому виснаження та ВІЛ-енцефалопатії. Особливо тяжкі порушення прав дитини спостерігалися у сім’ях активних споживачів ін’єкційних наркотиків, у яких були задокументовані випадки поганого харчування дітей (25,12 %; 95 % ДІ 19,1030,89 %), дефекти догляду за дитиною (22,71 %; 95 % ДІ 17,2728,73 %); 68,42 % (95 % ДІ 58,7277,28 %) родин дітей з ВІЛ-інфекцією мали потребу у соціальному супроводі.
9. Профілактичне призначення ВІЛ-інфікованим дітям першого року життя TMP/SMX, незалежно від клінічного перебігу захворювання і ступеня імуносупресії, запобігає захворюванню на пневмоцистну пневмонію, на 46 % знижує захворюваність на рецидивний отит (АЗР 0,26; 95 % ДІ 0,120,40; КХЛП 4, 95 % ДІ 38), на 35 % на гострий гастроентероколіт (АЗР 0,30; 95 % ДІ 0,180,42; КХЛП 3, 95 % ДІ 25), на 23 % на гостру пневмонію (АЗР 0,22; 95 % ДІ 0,130,31; КХЛП 5, 95 % ДІ 38). Первинна профілактика пневмоцистної пневмонії є високоефективною як у хворих зі швидким прогресуванням ВІЛ-інфекції, так і з повільним і відносно повільним темпом прогресування захворювання, демонструє достатню безпечність.
10. Призначення антиретровірусного лікування демонструє достатню ефективність протягом 23 міс у хворих із різними темпами прогресування захворювання. Імовірність неефективності лікування у 3,4 разу вища (95 % ДІ 1,524,3) за призначення ВААРТ із використанням препаратів із групи ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, ніж із препаратами з групи інгібіторів протеази.
11. Розроблений диференційований комплексний підхід до медичного спостереження дітей, хворих на ВІЛ-інфекцію, інфікованих перинатальним шляхом, який включає раннє визначення і прогнозування темпів прогресування захворювання на першому році життя, проведення профілактики опортуністичних захворювань, лікувального харчування і антиретровірусної терапії, організацію соціального супроводу, дозволяє своєчасно призначити лікування, запобігає розвитку синдрому виснаження і ВІЛ-енцефалопатії, покращує показники фізичного розвитку (ВШ 2,34 95 % ДІ 1,23 3,45) і якість життя та знижує смертність дітей від ВІЛ-інфекції.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Здоровье 21. Основы политики достижения здоровья для всех в Европейском регионе // Европейская серия достижения здоровья для всех. ВОЗ. Европейское бюро. 1999. №6. 324 с.
2. EuroHIV (2006). HIV/AIDS surveillance in Europe: mid-year report// Institut de Veille Sanitaire, Saint-Maurice. №72. 2006. 324р.
3. Развитие эпидемии СПИДа. Пер. с англ. // ЮНЭЙДС. 2006. 94 с.
4. EuroHIV (2006a). HIV/AIDS surveillance in Europe: end-year report 2005 // Saint-Maurice, Institut de Veille Sanitaire. 2006. №73. 345 р.
5. DeBell D., Carter R. Impact of transition on public health in Ukraine: case study of the HIV/AIDS epidemic// BMJ. 2005. N 7510. P.216 219.
6. Ministry of Health of Ukraine et al. (2007b). Report on the national consensus estimates on HIV and AIDS in Ukraine as of end of 2006// Kyiv, Ministry of Health of Ukraine, Ukrainian AIDS Centre, WHO, International HIV/AIDS Alliance in Ukraine, UNAIDS. 2007. 89 р.
7. Bartlett J.G., Gallant J.E. Medical Management of HIV Infection. Baltimore. 2003. 350 p.
8. Consultation for the development of protocols for HIV care for Ukraine and other Commonwealth Independent States countries, WHO HQ, March, 2004. http://who.int
9. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дітей МБФ”Міжнародний Альянс з ВІЛ/СНІД в Україні”. 2004. 64 с.
10. Запорожан В.Н., Аряев Н.Л. ВИЧ-инфекция и СПИД. К.: «Здоров’я». 2003. 624 с.
11. Демографічна криза в Україні: Проблеми, витоки, складові напрямки протидії/ НАН України. Інститут економіки; за ред. В.А.Стешенко. Київ. 2001. С.1721.
12. Жилка Н.Я., Іркіна Т.К., Тешенко В.А. Стан репродуктивного здоров’я в Україні/ Медико-демографічний аналіз. Київ. 2001. 70 с.
13. Стешенко В.А. Эпидемия ВИЧ/СПИДа в Украине: социально-демографический аспект. Программа развития ООН. К.: Министерство здравоохранения Украины. 2000. 52 с.
14. Доклад о глобальной эпидемии СПИДа/ Женева, ЮНЭЙДС. 2006. 246 с.
15. Hamеrs F., Downs A. HIV in Central and Eastern Europe// Lancet. 2003. N 361. P.10351044.
16. WHO/UNAIDS (2006). Progress in scaling up access to HIV treatment in low- and middle-income countries. - Geneva, WHO/UNAIDS. 2006. 75 р.
17. Щербинская А.М., Круглов Ю.В., Андрущак Л.И. Эпиднадзор за ВИЧ/СПИДом в Украине (1987 2000 гг.). К.: Министерство здравоохранения Украины. Украинский центр по профилактике и борьбе со СПИДом, ЮНЭЙДС. 2000. 68 с.
18. ВІЛ-інфекція та СНІД в Україні/ Збірник матеріалів з актуальних проблем протидії епідемії. Випуск перший. К.: Медінфоцентр «Вектор». 2001. 200 с.
19. Porter R., Zaba B. the empirical evidence for the impact of HIV on adult mortality in the developing world: data from serological studies// AIDS. 2004. P.1054 1059.
20. Zupzn J. Perinatal mortality in developing countries// N Engl J Med. 2005. V. 352. N 20. P. 20472048.
21. Резюме Декларации о приверженности делу борьбы с ВИЧ/СПИДом. Специальная сессия генеральной Ассамблеи Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу 2527 июня 2001 г. / Нью-Йорк. Пер. с англ. 36 с.
22. Базовая стратегия профилактики ВИЧ-инфекции у детей грудного возраста в Европе. UNAIDS, UNFPA, UNICEF,WHO. 2004. 51 с.
23. Жилка Н.Я. Організація системи профілактики передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини (огляд)/ МОЗ України, ЮНІСЕФ. Київ. 2003. 32 с.
24. Москаленко В.Д., Гойда Н.Г., Моісєєнко Р.О., Жилка Н.Я. Профілактика передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини// Охорона здоров’я України. 2003. №4. С.1316.
25. Freed E., Martin M. HIVs and their replication. Philadelphia: Lippincott Williams andWilkins 2001 P. 19712041.
26. Korber B.,Muldoon, M., Theiler J. et al. Timing the ancestor of the HIV 1pandemicstrains // Science 2000. Vol.288. N 5472. P. 17891796.
27. Gao, F., Bailes, E., Robertson D. L. et al. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes// Nature. 1999. Vol. 397. N 6718. P. 436441.
28. Santiago M. L., Rodenburg C. M., Kamenya S. et al. SIVcpz in wild chimpanzees// Science. 2002. Vol. 295. N 5554. P. 465.
29. Barre-Sinoussi F., Cherman J.C., Rey F. et al. Isolation of T-lymphotropic retrovirus from patient at risk of AIDS// Sceince. 1983. Vol.220. P.868 871.
30. Bartlett J.G., Gallant J.E. Medical Management of HIV infection 2004 edition. 2004. MMHIV, Jhons Hopkins Medicine. 450 p.
31. Kanki P. HIV-2 provides natural protection against HIV-1 infection/ DC International conference on AIDS and STD in Africa, Kampala. 1995. Abstract MoA026.
32. Robertson D. L., Anderson J. P., Bradac J. A. et al. HIV-1 nomenclature proposal// Science. 2000. Vol. 288. N 5463. P. 5556.
33. Turner B. G., Summers M. F. Structural biology of HIV// J.Mol. Biol. 1999. Vol. 285. N 1. P. 3132.
34. Myers G., Korber B., Wain-Hobson S., Jeang K.T. et al. Human retroviruses and AIDS. Los Alamos National Laboratory. Los Alamos. 1994. 40 p.
35. Hu D.J., Dondero T.J., reyfield M.A. et al. The emerging genetic diversity of HIV// JAMA. 1996. N 1. P. 210216.
36. Greene W.C. The molecular biology of human immunodeficiency virus type 1 infection// New England J. Med. 1991. Vol. 324. P. 308317.
37. Gelderblom H.R., Hausmann E.H.S., Winkel T. et al. Fine structure of human immunodeficiency virus (HIV), immunolocalization of structural proteins and virus cell relation// Micron. Microsc. 1988. Vol. 14. N 1. P. 41 60.
38. Ozel M., Pauli G. Morphogenesis and morphology of HIV-1 structure-function relations// Arch. Viral. 1989. Vol. 106. P. 1 13.
39. Bour S., Geleziunas R., Wainberg M. A. The human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) CD4 receptor and its central role in promotion of HIV-1 infection// Microbiol. Rev. 1995. Vol.59. N 1. P. 6393.
40. Eckert D.M., Kim P. S. Mechanismsof viralmembranefusion and its inhibition// Annu. Rev. Biochem. N 70. 2001. P. 777810.
41. Golding H., Zaitseva M., de Rosny E. et al. Dissection of humanimmunodeficiency virus type 1 entry with neutralizing antibodies to gp41 fusion intermediates// J.Virol. 2002. Vol. 76 . N 13. P 67806790.
42. Novina C. D., Murray M. F., Dykxhoorn D. M. et al. siRNAdirected inhibition of HIV-1 infection// Nat. Med. 2002. Vol. 8. N 7. P.681686.
43. Mori T., Boyd M. R. Cyanovirin-N, a potent human immunodeficiency virus-inactivating protein, blocks both CD4- dependent and CD4-independent binding of soluble gp120 (sgp120) to target cells, inhibits sCD4-induced binding of sgp120 to cell-associated CXCR4, and dissociates bound sgp120 from target cells// Antimicrob. Agents Chemother. 2001. Vol.45. N 3. P. 664672.
44. Berger E. A., Murphy,P.M., Farber J.M. Chemokinereceptors as HIV-1 coreceptors: roles in viral entry, tropism, and disease// Annu. Rev. Immunol. 1999. N 17 657700.
45. Strizki J. M., Xu S., Wagner N. E. et al. SCH-C (SCH 351125), an orally bioavailable, small molecule antagonist of the chemokine receptorCCR5, is a potent inhibitor of HIV-1 infection in vitro and in vivo// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001. Vol 98. N 22. P.1271812723.
46. Kostrikis L. G.,Huang Y.,Moore J. P. et al. A chemokine receptor CCR2 allele delays HIV-1 disease progression and is associated with a CCR5 promoter mutation// Nat.Med. 1998. Vol 4. N 3. P. 350353.
47. Gotte M., Wainberg M. A. HIV-1 reverse transcription: a brief overview focused on structure-function relationships among molecules involved in initiation of the reaction// Arch. Biochem. Biophys. 1999. Vol. 365. N 2. P. 199210.
48. McDonald D., Vodicka M. A., Lucero, G. et al. Visualization of the intracellular behavior of HIV in living cells// J. Cell Biol. 2002. Vol. 159. N 3. P. 441452.
49. Le Rouzic E., Mousnier A., Rustum C. et al. Docking of HIV-1 Vprto the nuclear envelope is mediatedby the interaction with the nucleoporin hCG1// J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. N 47. 4509145098.
50. Schroder A. R., Shinn P., Chen H., Berry C., Ecker, J. R. et al. HIV-1 integration in the human genome favors active genes and local hotspots// Cell. 2002. Vol. 110. N 4. 521529.
51. Gao K., Gorelick R. J., Johnson D. G., Bushman F. Cofactors for human immunodeficiency virus type 1 cDNA integration in vitro// J. Virol. 2003. Vol. 77 . N 2. P. 159815603.
52. Condra J. H., MillerM.D., Hazuda D. J., Emini E. A.Potential new therapies for the treatment of HIV-1 infection// Annu. Rev. Med. 2002. N 53. P. 541555.
53. Craigie R. HIV integrase, a brief overview from chemistry to therapeutics// J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. N 26. 2321323216.
54. Grobler J. A., Stillmock K., Hu, B. et al. Diketo acid inhibitor mechanismandHIV-1 integrase : implications for metal binding in the active site of phosphotransferase enzymes// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002. Vol. 99. N 10. P.66616666.
55. Dornburg R., Pomerantz R. J. HIV-1 gene therapy : promise for the future// Adv. Pharmacol. 2000. N 49. P. 229261.
56. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение/ Под ред. В.В.Покровского. М.:ГОЭТАР Медицина. 2000. 496 с.
57. Borkowsky W., Rigaud M., Krasinski K., Moore, T. et al. Cell-mediated and humoral immune responses in children infected with human immunodeficiency virus during the first four years of life// J. Pediatr. 1992. N 120. 371375.
58. Roilides E., Clerici M., De Palma L., Rubin, M. et al. Helper T-cell responses in children infected with human immunodeficiency virus type 1// J. Pediatr. 1991. N 118. P.724730.
59. Breen E. C. Pro- and antiinflammatory cytokines in human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome// Pharmacol. Therapeut. 2002. Vol. 95. N 3 P. 295304.
60. Than S., Hu R., OyaizuN. et al. Cytokine pattern in relation to disease progression in human immunodeficiency virus-infected children// J. Infect. Dis. 1997. N 175. P.4756
61. Ibegbu C., Spira T. J., Nesheim S. et al. Subpopulations of T and B cells in perinatally HIV-infected and noninfected agematched children with those in adults// Clin. Immunol. Immunopath. 1994. Vol. 71. N 1. P. 2732.
62. Douglas S. D., Rudy B., Muenz L. et al. T-lymphocyte subsets in HIV-infected and high-risk HIV-uninfected adolescents: retention of naive T lymphocytes in HIV-infected adolescents// The Adolescent Medicine HIV/AIDS Research Network. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2000. Vol 154. N 4. P.375380.
63. Koup R.A. Immunopathogenesis of HIV-infection. Madscape HIV/ AIDS Annual Update. 2000.
64. Clark S.J., Saag M.S., decker W.D. et al. High titer of cytopathic virus in plasma of patients with symptomatic primary HIV-1 infection// N Engl J Med. 1990. Vol. 332. P.166172.
65. Cooper D.A., Gold L., Maclean P. et al. Acute AIDS retrovirus infection definition of a clinical association with seroconversion// Lancet. 1985. N 3. P. 537540.
66. Fahey J. L., Taylor J.M.G., Detels R. et al. The prognostic value of cellular and serologic markers in infection with human immunodeficiency virus type 1// N Engl J Med. 1990. Vol. 322. P. 166172.
67. Ascher M.S., Sheppard H.W. AIDS as immune system activation a model of pathogenesis. 1988. Vol. 73. P.165167.
68. Shepard H.W., Lang W., Ascher M.S. et al. The characterization of non-progressors: long-term HIV-1 infection with stable CD4+-count levels// AIDS. 1993. N 7. P. 11591166.
69. ВИЧ-инфекция в перинатологии/ Под ред. В.Н.Запорожана, Н.Л.Аряева. К.:Здоров’я, 2000. 187 с.
70. Kourtis A. P., Bulterys M., Nesheim S. R. et al. Understanding the timing of HIV transmission from mother to infant// J. Am. Med. Assoc. 2001. N 285. P. 709—712.
71. Mofenson L. M. Motherchild HIV-1 transmission: timing and determinants// Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1997. N 24. P. 759784.
72. The International Perinatal HIV Group. Duration of ruptured membranes and vertical transmission of HIV-1: a metaanalysis from fifteen prospective cohort studies// AIDS. 2001. N15. P. 15 357 368.
73. The European Mode of Delivery Collaboration. Elective caesarean section versus vaginal delivery in preventing vertical HIV-1 transmission: a randomised clinical trial// Lancet. 1999. N 353. P.10351037.
74. Nduati R., John G., Mbori-Ngacha D. et al. Effect of breastfeeding and formula feeding on transmission of HIV-1: a randomized clinical trial// J. Am. Med. Assoc. 2000. N 283. 11671174.
75. Working Group on Mother-to-Child Transmission of HIV. Rates of mother-to-child transmission of HIV-1 in Africa, America, and Europe: results from13 perinatal studies// J. AIDS Hum. Retrovirol. 1995. N 8. P. 506510.
76. Fowler M. G., Simonds R. J. , Roongpisuthipong A. Update on perinatal HIV transmission// Pediatr. Clin. N. Am. 2000. N 47. P. 21 38.
77. LaRussa P., Magder L. S., Pitt J. et al. Association of HIV-1 viral phenotype in the MT-2 assay with perinatal HIV transmission// J. AIDS. 2002. N 30. P. 88 94.
78. Contopoulos-Ioannidis D. G., Ioannidis J. P. A. Maternal cell-free viremia in the natural history of perinatal HIV-1 transmission// J. AIDS. 1998. - N 18. P.126 135.
79. Mofenson L. M., Lambert J. S., Stiehm E. R. et al. Risk factors for perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Study 185 Team// New Engl. J. Med. 1999. N 341. P. 385393.
80. Cooper E. R., Charurat M., Mofenson L. et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1- infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission// J. AIDS. 2002. N 29. P. 484 494.
81. Shapiro D., Tuomala R., Pollack H. et al. Mother-to-child HIV transmission risk according to antiretroviral therapy, mode of delivery, and viral load in 2895 U.S. women (PACTG 367)// Eleventh Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (February 2004; San Francisco, CA.), Program and Abstracts. (Abstract S-80).
82. John G.C., Kreiss J. Mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1// Epidemiol. Rev. 1996. Vol. 18. N 2. P. 149157.
83. Loussert-Ajaka I. HIV-1 detection in cervicovaginal secretions during pregnancy// AIDS. 1997. Vol. 11. N. 13. P.1575 1581.
84. John G.C. Genital shedding of human imunodeficiency virus type 1 DNA during pregnancy: association with immunosupression, abnormal cervical and vaginal discharge and severe vitamin A deficiency// J. Infect. Dis. 1997. Vol. 175. N 1. P. 57 62.
85. Landers D.V. Nutrition and immune function: maternal factors influencing transmission// J. Nutr. 1996. N 126. P. 2637 2640.
86. Minkoff H. Pregnancy and HIV-infection. New York Press. 1995. P. 173 188.
87. Посохова С.П. Прогнозування, профілактика та шляхи зниження перинатального інфікування при ВІЛ-інфекції. Автореф. ... д-ра мед. наук. Одеса 2006. 38 с.
88. European Collaborative Study. Vertical yransmission of HIV-1: maternal immune status and obstetrics factors// AIDS. 1996. N 10, - P. 1675 1681.
89. Bums D.N. Cigarette smoking, premature rupture of membranes and vertical transmission of HIV-1 among women with low CD4 levels// AIDS. 1997. N7. P. 718726.
90. Matherson P.B. Association of maternal drug use during pregnancy with mother-to-child transmission// AIDS. 1997. Vol. 11. N 7. P. 941942.
91. Turner B.J. Cigarette smoking and maternal-child HIV transmission// J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 1997. N 14. P. 327337.
92. Minkoff H., Burns D. N., Landesman S. et al. The relationship of the duration of ruptured membranes to vertical transmission of human immunodeficiency virus// Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. N 173. P. 585599.
93. The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type 1: a meta-analysis of 15 prospective cohort studies// New Engl. J. Med. 1999. N 340. P.977987.
94. Wabwire-Mangen F., Gray R. H., Mmiro F. A. et al. Placental membrane inflammation and risks of maternal-tochild transmission of HIV-1 in Uganda// J. AIDS. 1999. N 22. P. 379385.
95. Misrahi M. CCR% chemokine receptor variant in HIV-1 mother-to-child transmission and disease progression in children. French Pediatric HIV Infection Study Group// JAMA. 1998. Vol.279. N 4. P. 277280.
96. Luscher M.A. Anti HLA alloantibody is found in children but does not correlate with lack of HIV 1 nransmission from infected mothers// AIDS. 1998. 1998. Vol. 4. N 2. P.99107.
97. Connor E. M., Sperling R. S., Gelber R. et al. Reduction of maternalinfant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment// New Engl. J. Med. 1994. N 331. P. 11731180.
98. Sperling R. S., Shapiro D. E., Coombs R.W. et al. Maternal viral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant// New. Engl. J. Med. 1996. N 335. P. 16211629.
99. Ioannidis J. P. A. Abrams E. J., Ammann, A. et al. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnancy women with RNA virus loads < 1000 copies/ml// J. Infect. Dis. 2001. N 183. P.539545.
100. Shaffer N., Chuachoowong R., Mock, P. A. et al. Short-course zidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok, Thailand: a randomised controlled trial// Lancet. 1999. N 353. P. 773780.
101. Leroy V., Karon, J. M., Alioum A. et al. Twenty-four month efficacy of a maternal short-course zidovudine regimen to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in West Africa// AIDS. 2002. N 16. P.631641.
102. Lallemant M., Jourdain G., Le Coeur S. et al. A trial of shortened zidovudine regimens to prevent mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1// New Engl. J. Med. 2000. N 353. P. 982991.
103. Guay L. A., Musoke P., Fleming T. et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial// Lancet. 1999. - N 354. P. 795 802.
104. Jackson J. B., Musoke P., Fleming T. et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: 18-month follow-up of the HIVNET 012 randomised trial// Lancet 2003. N 362. P. 859868.
105. The Petra study team. Efficacy of three short-course regimens of zidovudine and lamivudine in preventing early and late transmission of HIV-1 from mother to child in Tanzania, South Africa, and Uganda (Petra study): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial// Lancet. 2002. N 359. P.11781186.
106. Moodley D., Moodley J., Coovadia H. et al. A multicenter randomized controlled trial of nevirapine versus a combination of zidovudine and lamivudine to reduce intrapartum and early postpartum mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1// J. Infect. Dis. 2003. N 187. P. 725735.
107. Dorenbaum A., Cunningham C. K., Gelber R. D. et al. Twodose intrapartum/newborn nevirapine and standard antiretroviral therapy to reduce perinatal HIV transmission: a randomized trial// J. Am. Med. Assoc. 2002. N 288. P. 189198.
108. Mandelbrot L., Msellati P., Meda N. et al. 15 month follow up of African children following vaginal cleansing with benzalkonium chloride of their HIV infected mothers during late pregnancy and delivery// Sex. Transm. Infect. 2002. N 78. P. 267270.
109. Gaillard P., Mwanyumba F., Verhofstede C. et al. Vaginal lavage with chlorhexidine during labor to reduce mother to child HIV transmission: clinical trial in Mombasa, Kenya// AIDS. 2001. N 15. P. 389396.
110. Wilson C., Gray G., Read J. S. et al. Tolerance and safety of different concentrations of chlorhexidine for peripartum vaginal and infant washes: HIVNET 025// J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2004. N 35. P. 138143.
111. Lallemant M., Jourdain G., LeCoeur S. et al. Single-dose perinatal nevirapine plus standard zidovudine to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in Thailand// N. Engl. J. Med. 2004. N 351. P. 217228.
112. John G. C., Richardson B. A., Nduati R. W. et al.Timing of breast milk HIV-1 transmission: a meta-analysis// East Afr. Med. J. 2001. N 78. P. 7579.
113. The Breastfeeding and HIV International Transmission Study Group. Late postnatal transmission of HIV-1 in breast-fed children: an individual patient data meta-analysis// J. Infect, Dis. 2004. N 189. P.21542166.
114. Piwoz E. G., Kasonde P., Vwalika C. et al The feasibility of early rapid breastfeeding cessation to reduce postnatal transmission of HIV in Lusaka, Zambia// 14th International Conference on AIDS (Barcelona, Spain, 2002), Program and Abstracts, abstract TuPeF5393.
115. Centers for Disease Control and Prevention. Advancing HIV prevention: new strategies for a changing epidemic United States// MMWR. 2003. - Vol. 52. N 15. P. 329332.
116. Запорожан В. М., Посохова С. П. Ефективність комбінованої антиретровірусної терапії для запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини// Педіатрія акушерство та гінекологія. 2004. № 6. С. 6265.
117. Запорожан В. М., Посохова С. П. Комплексний підхід до зниження рівня материнсько-плодової трансмісії ВІЛ// Журнал АМН України. 2004. Т. 10, № 1. С. 151156.
118. Попередження трансмісії ВІЛ від матері до дитини: Навч. посібник для акушерів-гінекологів, неонатологів, педіатрів, інфекціоністів, сімейних лікарів, організаторів охорони здоров’я, лікарів-інтернів і студентів/ В.М. Запорожан, М.Л. Аряєв, Н.В. Котова та ін. К.: Акві-К 240 с.
119. Levy J. A., Hoffman J. D., Kramer S. M. et al. Isolation of lymphocytopathic retroviruses from San Francisco patients with AIDS// Science. 1984. N 224. P. 840842.
120. Kalyanaraman V. S., Cabradilla C. D., Getchell J. P. et al. Antibodies to the core protein of lymphadenopathy-associated virus (LAV) in patients with AIDS// Science. 1984. N 225. P.321323.
121. Sarngadharan M. G., Popovic M., Bruch L., Schupbach J. et al. Antibodies reactive with human T-lymphotropic retroviruses (HTLV-III) in the serum of patients with AIDS// Science. 1984. N 224. P.506508.
122. Centers for Disease Control. Interpretation and use of the western blot assay for serodiagnosis of human immunodeficiency virus type 1 infections// Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1989. N 38. N. 17.
123. Centers for Disease Control. Interpretive criteria used to report western blot results for HIV-1-antibody testingUnited States// MMWR. 1991. N 40 (1991). P. 692695.
124. Constantine N. T. Serologic tests for the retroviruses: approaching a decade of evolution// AIDS. 1993. N 7. P. 113.
125. Centers for Disease Control. HIV counseling and testing using rapid tests// MMWR. 1998. N 47. P. 211215.
126. Stetler H. C., Granade T. C., Nune