КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ФОНЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА : КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ГОСТРИХ РЕСПІРАТОРНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ НА ФОНІ ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ У ЧАСТО ТА ТРИВАЛО ХВОРІЮЧИХ ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ДОНЕЦКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. ГОРЬКОГО НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
МЕДИЦИНСКИХ ПРОБЛЕМ СЕМЬИ

На правах рукописи

Иванова Лилия Анатольевна

УДК 616.988:578.8+616-022.6]-053.36

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
НА ФОНЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
У ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14.01.10 Педиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Е.И. Юлиш

Донецк 2007

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ (Ag)

антиген

АТ (At)

антитело

ВПГ (HSV)

вирус простого герпеса

ВЭБ (EBV)

вирус Эпштейна-Барр

ДНК

дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗВУР

задержка внутриутробного развития

ИЛ (IL)

интерлекин

ИФА

иммуноферментный анализ

ИФН (IFN)

интерферон

Іg

иммуноглобулин

МФН

морфофункциональная незрелость

ОРВИ

острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ

острое респираторное заболевание

ПЦР

полимеразная цепная реакция

СД (CD)

кластер дифференцировки лимфоцитов

СПНРВ

синдром повышенной нервнорефлекторной возбудимости

СУ

синдром угнетения

СС

судорожный синдром

СВЧГ

синдром внутричерепной гипертензии

ДЦП

детский церебральный паралич

ФНО (TNF)

фактор некроза опухоли

ЦМВ (CMW)

цитомегаловирус

ЦМВИ

цитомегаловирусная инфекция

ЧБД

часто болеющие дети

ЧДБ

часто и длительно болеющие

d

вклад действия фактора

F

критерий Фишера

t

критерий Стьюдента

r

коэффициент корреляции

ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.

Введение...

5

1.

Обзор литературы. Современные взгляды на многофакторность причин развития частых и длительных респираторных заболеваний у детей раннего возраста..

12

1.1.

Общая характеристика часто и длительно болеющих детей. Вопросы терминологии .....

12

1.2.

Влияние внутриклеточных инфекций на течение острых респираторных заболеваний у детей раннего возраста .....

16

1.3.

Современные механизмы противоинфекционной защиты при цитомегаловирусной инфекции. Клинико-иммунологические варианты течения цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста, часто и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями.............

19

2.

Материалы и методы исследования......

35

2.1.

Объект и предмет исследования...

35

2.2.

Методы исследования....

37

3.

Анализ анте-, интра- и постнатальных факторов риска частых и длительных острых респираторных заболеваний у детей с цитомегаловирусным инфицированием.......

37

3.1.

Особенности течения беременности и родов у матерей детей с цитомегаловирусным инфицированием, переносящих частые и длительные респираторные заболевания.

37

3.2.

Характеристика состояний периода новорожденности детей, которые часто и длительно болеют респираторными заболеваниями на фоне цитомегаловирусного инфицирования

43

4.

Особенности физического развития, неврологического и соматического статусов детей часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями на фоне различного течения цитомегаловирусной инфекции..........

75

5.

Особенности течения острых респираторных заболеваний у часто и длительно болеющих детей на фоне различного течения цитомегаловирусной инфекции.....

103

6.

Характер иммунных изменений у детей часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями на фоне цитомегаловирусной инфекции......

115

6.1.

Изменения в состоянии клеточного, гуморального звеньев иммунитета и фагоцитоза у детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями на фоне различного течения цитомегаловирусной инфекции.

115

6.2.

Характер изменений в цитокиновом и интерфероновом статусе детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями на фоне различного течения цитомегаловирусной инфекции.....

139

6.3.

Анализ клинико-иммунологических особенностей течения острых респираторных заболеваний у детей с различным течением цитомегаловирусной инфекции

147

7.

Анализ и обобщение полученных результатов....

156

Выводы.

164

Практические рекомендации.....

167

Приложение А (к разделу 2)......

173

Приложение Б (к разделу 3)...

177

Приложение В (к разделу 4)...

183

Приложение Д (к разделу 5).......

188

Приложение Ж (к разделу 6)......

188

Список использованной литературы.

192

ВВЕДЕНИЕ
Практика мировой медицины свидетельствует, что острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются доминирующей патологией в структуре заболеваемости детей раннего возраста (ЕРБ ВОЗ 2003, 2005; Бережной В.В., 2006; Самсыгина Г.А., 2006). Так, с момента рождения более 80% детей, имеющих преморбидные факторы риска, предрасположены к частым респираторным инфекциям, из них 30-40% в возрасте 2-3 лет переходят в группу «часто и длительно болеющих» (ЧДБ) (Альбицкий В.Ю., 1996; Коровина Н.А., 2005; Крамарев С.А., 2006). Проблема частой острой респираторной заболеваемости (OРЗ) детей, вопросы этиопатогенеза и терминологии продолжают оставаться в центре внимания современной педиатрии (Аряев Н.Л., 2006; Антипкин Ю.Г., 2004; Чернышева Л.И., 2006; Lin T.Y., 2004; Daele J., 2000). С различных позиций исследуются патофизиологические механизмы частых ОРВИ, изучаются клинико-иммунологические характеристики, разрабатываются диагностические и лечебно-профилактические подходы к ведению этой категории больных (Абатуров А.Е., 2006; Баранов А.А., 2003; Больбот Ю.К., 2006; Гаращенко Т.И., 2006; Майданник В.Г., 2002).
У части ЧДБ детей на фоне повторных ОРЗ нередко наблюдается развитие рецидивирующих ЛОР-патологии и бронхолегочных заболеваний, соматоневрологических дисфункций, и, как следствие, формирование хронической патологии (Вельтищев Ю.Е., 2003; Ершова И.Б., 2003; Ласица О.Л., 2003; Починок Т.В., 2005; Bartlett J.G., 2001). Исключая врожденные пороки развития, наследственные заболевания и т.п., частые и длительные респираторные заболевания в большинстве случаев связывали с иммунными дисфункциями (Баранов А.А., 2003; Больбот Ю.К., 2006; Гаращенко Т.И., 2006). Вместе с тем, согласно современным представлениям причины повторных и рекуррентных респираторных заболеваний у детей раннего возраста связывают с активацией условно-патогенной флоры, а также с воздействием персистирующих внутриклеточных инфекций (Волосовец А.П., 2002; Казмирчук В.Е., 2006; Лебедева Т.М., 2006; Maroeska М., 2007; Yamashita M., 2003). В частности, среди причин преобразующих респираторную патологию, и являющихся детерминантами качества жизни ребенка, лидируют внутриклеточные возбудители, которые часто выступают в качестве ассоциантов с респираторными вирусами или могут быть их ко-факторами (В.Е. Казмирчук, 2006; M. Yamashita, 2003). В тоже время, установлена этиологическая значимость внутриклеточных возбудителей в развитии различной патологии детского возраста. Именно в последние 10-15 лет получены данные о роли персистирующих вирусных инфекций в генезе соматических заболеваний (В.А. Исаков, 2006).
Как свидетельствуют работы последних лет (Исаков В.А., 2006, Цинзерлинг В.А., 2002; Dunin-Wasowicz D., 2006) наиболее значимой по уровню патологического воздействия на плод и детей раннего возраста является цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), которая может быть причиной и фоном ряда соматических заболеваний (Hassan J., 2007; Rana S., 2007), фактором, способствующим реализации патологических иммунных и нейроэндокринных реакций (Прилуцкий А.С., 2004; Yamashita M., 2006) и обуславливающим нередко резистентность терапии патологических процессов у иммуноскомпрометированных пациентов (Котлуков В.К., 2006; Weinberg A., 2003; Vollmer B., 2004; Vancikova Z., 2001).
По данным международной ассоциации герпетологов (American Herepes Foundation, 2002) поздняя диагностика и отсутствие лечения персистирующей цитомегаловирусной инфекции может приводить к увеличению заболеваемости и смертности детей в раннем возрасте (ВОЗ, 2003). Именно ранний возраст или возраст до 5 лет период, когда еще сохраняется возможность выделить этиологический фактор, в частности ЦМВ-инфицирование, как первопричину развития хронических и других заболеваний, определяет приоритеты в направлении исследований на улучшение качества и продление жизни (ВОЗ, 2006).
Клинико-иммунологическая значимость ЦМВИ в структуре детской заболеваемости определила направленность научных исследований на рассмотрение вирусной персистенции в качестве потенциального фактора, влияющего на респираторную заболеваемость детей раннего возраста (Бикбулатов Р.М., 2000; Романцов М.Г., 2000; Ukarapol N., 2002; Tu W., 2004). При этом вопросы патогенеза персистенции оппортунистических внутриклеточных возбудителей в организме детей раннего возраста, остаются недостаточно изученными, что не позволяет сформировать единый взгляд на роль ЦМВИ в состоянии ЧДБ детей и оценить ее влияние на респираторную заболеваемость.
Учитывая цитопатогенетические свойства цитомегаловируса и его политропность, выраженность клинических проявлений инфекционного процесса может зависеть от взаимоотношений вируса и иммунной системы, варьируя от бессимптомного течения инфекции до тяжелого поражения различных органов и систем ребенка. В связи с этим, возникает вопрос о роли как активной, так и латентной ЦМВИ в генезе частых и длительно протекающих респираторных заболеваниях у детей раннего возраста (Богодельников И.В, 2007; Чернышева Л.И., 2006; Pollock B.H., 2004; Rana S., 2007).
Исследованию обозначенных вопросов и посвящена настоящая работа.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры пропедевтической педиатрии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького и является фрагментом научной работы «Роль анте-, інтра- та постнатального вірусного і бактеріального інфікування у стані здоров`я дітей, які часто та довго хворіють. Методи їх реабілітації». Государственный регистрационный номер 0102U 006780, шифр программы МК 03.05.01. Диссертант входила в число исполнителей названной темы, куда вошли следующие материалы настоящего исследования: распространенность герпесвирусных инфекций (в том числе ЦМВИ) среди ЧДБ детей раннего возраста, клинико-анамнестические особенности развития ЧДБ детей при различном течении ЦМВИ, состояние общего иммунитета и цитокинового статуса у данной категории больных.
Цель исследования: повышение качества диагностики нарушений в состоянии здоровья детей раннего возраста с различным течением цитомегаловирусной инфекции, обуславливающей частые и длительные острые респираторные заболевания и разработка показаний к их коррекции.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту инфицированности цитомегаловирусами детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями.
2. Провести ретроспективный анализ факторов, сопряженных с анте-, интра- и постнатальной цитомегаловирусной инфицированностью, предрасполагающих к частым острым респираторным заболеваниям у детей раннего возраста.
3. Определить влияние цитомегаловирусной инфекции на динамику физического развития и изменения неврологического и соматического статусов детей, часто и длительно болеющих респираторными инфекциями на фоне цитомегаловирусной инфекции.
4. Изучить характер и клинические особенности течения острых респираторных заболеваний у детей на фоне активного и латентного течения цитомегаловирусной инфекции.
5. Исследовать состояние иммунного, цитокинового статуса у детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями при различном течении цитомегаловирусной инфекции.
6. Разработать показания к проведению специфической и иммунокорригирующей терапии у детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями на фоне различного течения цитомегаловирусной инфекции.
Объект исследования особенности течения острых респираторных заболеваний у часто и длительно болеющих детей раннего возраста, инфицированных и неинфицированных цитомегаловирусом;
Предмет исследования частота и длительность респираторных заболеваний, характер осложнений острых респираторно-вирусных инфекций; распространенность цитомегаловирусной инфекции среди детей раннего возраста; анамнез, общая заболеваемость, состояние общего иммунитета, уровни некоторых цитокинов из группы про- и противовоспалительных, сывороточные интерфероны (ИФН-α и ИФН-γ) у часто и длительно болеющих детей на фоне ЦМВ-инфицирования.
Методы исследования анамнестические, клинические, инструментальные, лабораторные, иммунологические, математико-статистические.
Научная новизна полученных результатов. Впервые на основании проведенного комплексного клинико-иммунологического исследования получены данные о влиянии различного течения цитомегаловирусной инфекции на формирование отклонений в состоянии здоровья детей раннего возраста, характер течения и частоту острых респираторных заболеваний.
Установлено, что на частоту и длительность острых респираторных заболеваний у детей раннего возраста и риск внутриутробного цитомегаловирусного инфицирования влияют инфекционные осложнения матери во время беременности и родов, в т.ч. преждевременные роды и патологические состояния неонатального и постнатального периода.
Обоснована подверженность частым респираторным заболеваниям и развитие осложнений у детей раннего возраста на фоне персистирующего течения цитомегаловирусной инфекции.
Установлено, что в периоде клинического благополучия у часто и длительно болеющих детей с активным и латентным течением цитомегаловирусной инфекции имеют место различные нарушения в иммунном статусе, связанные как с частотой и длительностью респираторной заболеваемости, так и с цитомегаловирусной персистенцией.
Впервые у часто и длительно болеющих детей с цитомегаловирусной инфекцией в периоде клинического благополучия выявлены дисбаланс соотношения провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов и изменения содержания сывороточных интерферонов ИФН-α и ИФН-γ, в сторону увеличения уровней провоспалительных цитокинов и ИФН-γ.
Определено, что персистирующая цитомегаловирусная инфекция, независимо от сроков инфицирования ребенка раннего возраста, характера ее течения (активное или латентное) является риском развития как функциональных, так и органических изменений в органах и системах, а также фоном для формирования хронической патологии.
Практическое значение полученных результатов. Обоснована необходимость обследования детей раннего возраста часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями на наличие цитомегаловирусной инфекции и характер ее течения методами молекулярно-биологической и серологической диагностики.
Различное течение цитомегаловирусной инфекции у часто и длительно болеющих детей (активное или латентное) определяет различные по характеру изменения в иммунитете, что является обоснованием дифференцированного подхода к назначению иммунокорригирующей терапии.
Иммунокорригирующая терапия часто и длительно болеющих детей с персистирующим течением цитомегаловирусной инфекции должна предваряться исследованием показателей общего иммунитета и сывороточных интерферонов ИФН-α и ИФН-γ.
Полученные данные, указывающие на наличие иммуновоспалительного потенциала латентной и активной цитомегаловирусной инфекции у часто и длительно болеющих детей, являются обоснованием длительного, без ограничения сроков, наблюдения, на предмет своевременного выявления хронических, системных заболеваний.
Личный вклад соискателя:
Личное участие автора в выполнении работы и получении научных результатов заключалось в обобщении специальной литературы, определении основных задач и методологического подхода к проведению настоящего исследования. Автором самостоятельно проведен анализ первичной медицинской документации, разработаны карты наблюдения, осуществлен забор материала для исследования, выполнено клиническое и параклиническое обследование пациентов. Изучены клинические, иммунологические особенностей течения острых респираторных заболеваний на фоне цитомегаловирусного инфицирования у часто и длительно болеющих детей раннего возраста. Соискателем систематизированы и статистически обработаны данные с последующей интерпретацией и обобщением. На основании полученных результатов выделены клинико-иммунологические эквиваленты течения острых респираторных заболеваний у детей на фоне цитомегаловирусной персистенции, определена диагностическая значимость латентного и активного течения инфекции, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично занималась внедрением в практику основных положений диссертации, подготавливала материалы к публикациям.
Апробация результатов исследования. Публикации.
Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены на конференциях: Всеукраинской научно-практической конференции «Дитяча кардіоревматологія: сучасні проблеми та шляхи їх вирішення» (Донецьк, 2002), V Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальні питання педіатрії» (Київ, 2003), Ш Всеукраинской научно-практической конференции «Питання імунології в педіатрії» (Київ, 2003), Международной научно-практической конференции «Актуальні питання дитячої кардіоревматології» (Євпаторія, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі» (Київ, 2003), IV Всеукраїнській науково-практичній конференції Питання імунології в педіатрії» (Львів, 2004), Ш Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской кардиоревматологии» (Евпатория, 2004), IX Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальні питання педіатрії» (Київ, 2007).
По материалам диссертации опубликовано 24 работы: 8 статей, которые отражают ее основные положения, из них 4 статьи в научных журналах и 2 в сборниках, утвержденных ВАК Украины, 16 работ в материалах и тезисах конференций, съездов.
Структура и содержание диссертации.
Диссертационная работа изложена на 215 страницах машинописного текста. Основной текст состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 4 разделов собственных исследований, анализа и обобщения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Рукопись иллюстрирована 42 таблицами и 31 рисунками. Список использованной литературы включает 247 научных публикаций, из которых 90 иностранные.

Список литературы

ВЫВОДЫ
Представлено новое научно-практическое решение задачи, основанной на определении влияния цитомегаловирусной инфекции на характер и клинико-иммунологические особенности течения острых респираторных заболеваний у часто и длительно болеющих детей раннего возраста.
1. У часто и длительно болеющих детей, инфицированных цитомегаловирусом (независимо от активности течения инфекции), в сравнении с неинфицированными пациентами, первые эпизоды острых респираторных заболеваний чаще наблюдаются на первом году жизни ребенка, с последующим увеличением их частоты после года в 1,6 раза (5,59±0,19 случаев в год), длительности в 1,5 раза (15,3±0,32 дней) и в 1,5 2 раза числа осложнений, среди которых доминируют острые и рецидивирующие отиты (у 63,1% больных), острые обструктивные бронхиты (у 43,1%), пневмонии (у 33,5%).
2. Установлено, что на частоту и длительность острых респираторных заболеваний у детей раннего возраста и риск внутриутробного цитомегаловирусного инфицирования влияют: осложнения течения беременности и родов, как предыдущих, так и настоящей, связанные с урогенитальными и респираторными инфекциями у матерей (41,3% случаев), 3-мя и более искусственными абортами (53,7%), выкидышами и мертворождениями (10,2%), фетоплацентарной недостаточностью (39,9%), патологией плацентарной ткани (19,76%), преждевременными родами (37,7%), интранатальной гипоксией плода (47,3%), патологии неонатального периода, характеризующейся недоношенностью (37,7%), неврологическими отклонениями (86,2%), кардиореспираторными дисфункциями (40,1%), гипербилирубинемией (50,3%), врожденными пороками и аномалиями развития (22,8%), что достоверно отличались от данных неинфицированных ЧДБ пациентов (р<0,05).
3. Среди детей раннего возраста часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями, цитомегаловирусное инфицирование выявляется в 65,2% случаях, из них в 34,1% активное течение инфекции, в 65,9% латентное; у 80,2% инфицированных детей наблюдалось моноцитомегаловирусное инфицирование, в 19,8% ассоциации с вирусами простого герпеса и/или Эпштейна-Барр.
4. У часто и длительно болеющих респираторными инфекциями детей раннего возраста на фоне активного течения цитомегаловирусной инфекции достоверно чаще (р<0,05), в сравнении с латентным, наблюдаются гиперплазия тимуса в 2,4 раза; при латентном течении инфекции анемия в 1,6 раз, дисгармоничное физическое развитие - в 1,2 раза.
5. Независимо от течения цитомегаловирусной инфекции у часто и длительно болеющих детей в периоде клинического благополучия наблюдаются явления дисбаланса как в клеточном (увеличение уровней СД3+, СД8+-лимфоцитов при снижении СД16+, СД20+-клеток) и гуморальном (увеличение иммуноглобулинов классов IgА, IgМ, IgG) звеньях иммунитета, так и в системе неспецифической резистентности (увеличение фагоцитарного числа на фоне снижения показателя завершенности фагоцитоза); вместе с тем достоверно чаще (р<0,05) латентное течение цитомегаловирусной инфекции характеризуется увеличением СД4+-клеток, индекса иммунорегуляции СД4/СД8 и снижением числа клеток, участвующих в фагоцитозе, активное снижением СД4+-клеток, индекса иммунорегуляции СД4/СД8, СД25+-лимфоцитов и повышением фагоцитарных клеток.
6. Установлено, что для детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями на фоне персистирующего течения цитомегаловирусной инфекции, особенно при ее латентном течении, характерны признаки текущего воспалительного процесса, а именно, повышение в крови уровней провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) и сывороточного ИФН-γ на фоне снижения ИФН-α.
7. Данные о высокой активности маркеров воспаления (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) и сывороточного ИФН-γ у часто и длительно болеющих респираторными инфекционными заболеваниями детей раннего возраста на фоне персистирующей цитомегаловирусной инфекции, сопровождающиеся дисбалансом во взаимодействиях иммунных факторов обусловливают у данной категории пациентов риск развития хронических иммунозависимых заболеваний.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. А.Е. Абатуров. Пальцевые дерматоглифы у детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями / А.Е. Абатуров, И.Л. Высочина, А.Г. Верник и др. // Современная педиатрия. 2004. № 2 (3). С. 65 68.
2. Абатуров А.Е. Факторная структура состояния микробного пейзажа кишечника у детей, больных острым бронхитом / А.Е. Абатуров, О.Н. Герасименко, Е.А. Агафонова и др. // Современная педиатрия. 2004. № 2 (3). С. 98 99.
3. Агаджанян В.В. Влияние факторов воспаления на течение внебольничной пневмонии / В.В. Агаджанян, И.М. Устьянцева, М.А. Скопинцев и др. // Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5. - № 3. С. 16 21.
4. Алексеев Л.П. Клиническая иммуногенетика / Алексеев Л.П., Хаитов Р.М. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. - № 3. С. 37 39.
5. Альбицкий В.Ю. Часто болеющие дети / Альбицкий В.Ю., Баранов А.А; Саратов, 1996. 120 с.
6. Андрущук А.А. Острые респираторные инфекции у детей // Doctor. 2004. № 1. С. 35 36.
7. Антіпкин Ю.Г. Роль імуноцитохімічних досліджень в ранній діагностиці запальних процесів дихальних шляхів у дітей / Антіпкин Ю.Г., Задорожна Т.Д., Пустовалова О.І. // Современная педиатрия. 2006. № 1 (10). С. 45 48.
8. Антомонов М.Ю. Математическая обработка и анализ медико-биологических данных. К, 2006. 558 с.
9. Аряев Н.Л. О необходимости некоторых терминологических уточнений и изменений в педиатрии / Аряев Н.Л., Циунчик Ю.Г. // Современная педиатрия. 2006. № 1 (10). С. 14 17.
10. Аряев Н.Л. Частые и рецидивирующие болезни у детей: новая концепция // Современная педиатрия. 2005. № 3 (8). С. 94 97.
11. Бабаченко И.В. // особенности клеточного звена и цитокинового профиля иммунного ответа у детей больных коклюшем / Бабаченко И.В., Ярв Н.Э., Калинина Н.М. и др. // Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5. - № 4. С. 3 9.
12. Банадыга Н.В. Атопический дерматит с позиции пре- и постнатальных факторов риска аллергии / Банадыга Н.В., Рыбина Т.В.// Современная педиатрия. 2005. № 3. С. 70 72.
13. Баранов А.А. / Профилактические технологии в педиатрии: научные и практические проблемы педиатрия // №5 2003 (4).
14. Белозеров Е.С. Болезни герпесвирусной группы: (Монография) / Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И.; «Джангар»; Элиста: 2005. 58 с.
15. Бережний В.В. Комплексна імунопрофілактика гострих респіраторних захворювань у дітей / Бережний В.В., Чернишова Л.І. // Здоровье ребенка 2006. № 2. С. 51 - 52.
16. Бережной В.В. Препараты α-интерферона и их применение в педиатрии / Бережной В.В., Курило Л.В. // Современная педиатрия. 2004. № 1 (2). С. 102 110.
17. Білоконова Л.А. Критерії діагностики та передбачення перебігу герпетичної мікст-інфекції у дітей раннього віку: Автореф. дис. канд. мед. наук. Київ, 1999. 21 с.
18. Больбот Ю.К. Вплив циклоферону на показники інтерферонового статусу та продукцію фактора некрозу пухлин у дітей, хворих на рецидивуючий бронхіт та бронхіальну астму / Больбот Ю.К., Братусь О.В., Бордій Т.А. и др. // ПАГ. 2002. № 2. С. 68.
19. Ботвиньева В.В. Респираторные заболевания: этиопатогенез, клиника, лечение, профилактика: руководство для врачей: (Монография) / Ботвиньева В.В., Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф. и др. / СПб: 2002. 68 с.
20. Бут Г. Проблема инфекций Тоrсh-комплекса по-прежнему актуальна // Здоров’я України. 2002. № 12. С. 26.
21. Василенко Н.В. Стан здоров’я дітей першого року життя, які народилися доношеними із затримкою внутрішньоутробного розвитку // ПАГ. 2003. № 2. С. 40 45.
22. Вельтищев Ю.Е. Актуальные направления научных исследований в педиатрии // Росс. вестник перинатологии и педиатрии. 2003. № 1. С. 5 10.
23. Вельтищев Ю.Е. Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма. Москва, 1989. С. 3 11.
24. Власова Г.В. Особенности общей и местной иммунологической реактивности у детей с хроническими средними отитами. Власова Г.В., Егоров Л.В., Котов А.Ю. и др. // Цитокины и воспаление. - 2005. Т. 4. - № 4. С. 39 44.
25. Возіанова Ж.І. Інфекційні та паразитарні хвороби. К:Здоров’я, 2000, 854с.
26. Войлокова Р.Я. Провоспалительные цитокины у кардиологических больных при СМV-инфекции / Войлокова Р.Я., Хоробрых В.В. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 90.
27. Володин Н.Н. Профилактика, диагностика и лечение неонатального герпеса: Методические рекомендации Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины / Володин Н.Н., Дементьева Г.М., Никонов А.П. и др. // Росс. вест. перинатол. и педиатр. 2001. № 3. С.17 19.
28. Волосовець О.П. Лікування і діагностика бронхо-обструктивного синдрому у дітей, асоційованого з атиповими збудниками /Волосовець О.П., Прохорова М.П. // Інфекційні хвороби. 2002. № 2. С. 23 27.
29. Гаращенко Т.И. Профилактическое применение Имудона у часто и длительно болеющих школьников / Гаращенко Т.И., Ильенко Л.И., Геращенко М.В. и др. // Вопросы современной педиатрии. 2002. № 5. С. 1 6.
30. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ. Ю.А. Дмитрук. М.: Практика, 1999. 460 с.
31. Гнатейко О.З. Динаміка клінічних змін та гормонально-імунологічного стану щитовидної залози у дітей із хімічно забрудненого регіону в процесі лікування / Гнатейко О.З., Косцик Н.Р., Лук’яненко Н.С. и др. // Перинатологія та педіатрія. 2003. - № 4. С. 48 50.
32. Горленко О.М. Конъюгационная желтуха новорожденных: анте- и интранатальные факторы риска, пути коррекции / Горленко О.М., Русановская О.В., Янковская А.О. и др.// Современная педиатрия. 2004. - № 4 (5). С. 148 151.
33. Гранитов В.Я. Герпетическая инфекция. М.: Медицинская книга, 2001. 80 с.
34. Гущина Я.С. Уровень провоспалительных цитокинов в оценке активности воспалительного процесса при бронхолегочной патологии у детей / Гущина Я.С., Касснер Л.Н., Маркелова Е.В. и др. // Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, - № 4. С. 36 39.
35. Деркач В.В., Просекова Е.В., Сергиенко И.С. и др. Цитокиновый профиль при атопическом дерматите у детей // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 2. С. 91 92.
36. Джубатова Р.С. Физическое развитие детей как критерий риска трансформации патологического процесса из острого в хронический / Джубатова Р.С., Умарова З.С., Алимов Э.Л. // Росс. педиатр. журнал. 2001. № 4. С. 37 39.
37. Долгих Т.И. Совершенствование диагностики смешанной герпетической инфекции у детей раннего возраста / Т.И. Долгих, С.Г. Дроздова, Н.Л. Кмито и др. // Детские инфекции. 2006. № 2. С. 64-66.
38. Дука К.Д. Рання діагностика та корекція метаболічних порушень міокарда в умовах його гіпоксії при ріцидивуючих та хронічних захворюваннях органів дихання в дітей / Дука К.Д., Іванусь С.Г. // Здоровье ребенка 2007. № 2(5). С. 149 - 153.
39. Ершов Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3. № 1. С. 3 6.
40. Євтушенко С.К. Внутрішньошлуночкові крововиливи у новонароджених та їх наслідки / Євтушенко С.К., Шестова О.П. // ПАГ. 1999. № 5. С. 47 49.
41. Железникова Г.Ф. Варианты иммунного ответа при острых респираторно-вирусных инфекциях у детей / Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Аксенов О.А. и др. // Вопросы вирусологии. 1999. № 6. С. 249 253.
42. Заплатников А.Л. Эффективность Рибомунала у часто болеющих детей: результаты трехлетнего клинико-эпидемиологического мониторинга / Заплатников А.Л., Суздаленков А.В., Коровина Н.А. // Современная педиатрия. 2004. № 2 (3). С. 84 89.
43. Иванова Л.А. Значение вируса Эпштейна-Барр в течение заболеваний респираторного тракта у детей раннего возраста / Иванова Л.А., Зяблицев С.В., Чернышева О.Е. //Питання експериментальної та клінічної медицини (зб. наукових статей). - Донецьк.-2003. - Вип.7., т.1.-C. 225-230.
44. Иванова Л.А. Цитокиновый статус у детей с персистирующим течением Эпштейн-Барр и цитомегаловирусной инфекцией / Иванова Л.А., Чернышева О.Е., Зыкова Е.И. // Перінатологія і педіатрія. - Київ. - 2003. - №3. - С.95.
45. Ильина Н.И. Воспаление и иммунитет в общеклинической практике. Ильина Н.И., Гудима Г.О.// Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4.-№ 3. С. 42 44.
46. Инфекционные болезни у детей: Учебник для педиатрических факультетов медицинских вузов / Под ред. проф. В.Н. Тимченко и проф. Л.Ф. Быстряковой. СПб.: Спецлит, 2001, С. 175-200.
47. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека / Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. СПб.: Спецлит, 2006, 301с.
48. Казмірчук В.Е. Клінико-економічна ефективність профілактики гострих вірусних інфекцій у дітей шкільного віку / Казмірчук В.Е., Мірошніченко М., Гуменюк Н. и др. // Ліки України. 2004. - № 9. С. 66 68.
49. Казмірчук В.Е. Принципи селективного клініко-імунологічного моніторингу імунологічно скомпрометованих дітей та основи профілактики імунодефіцитних захворювань // Ліки України. 2003. № 11. С. 11 16.
50. Казмірчук В.Е. Проблема виявлення та верифікації імунодефіцитних захворювань: сучасний погляд / Казмірчук В.Е, Мальцев Д., Гуменюк Н. // Ліки України. 2004. - № 9. С. 61 65.
51. Каримова И.М. Герпесвирусная инфекция. Диагностка, клиника, лечение. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 120с.
52. Карпухин Г.И. Острые негрипозные респираторные инфекции / СПб: Гиппократ, 1996. 320 с.
53. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. № 2. С. 77 79.
54. Клюшник Т.П. Герпетическая инфекция во время беременности как фактор риска развития электрической нестабильности миокарда у новорожденных / Клюшник Т.П., Ларионова А.Л., Школьникова М.А. и др. // Педиатрия. 2002. № 1. С. 9 12.
55. Ковинько Л.В. Актуальные проблемы перинатологии по материалам анализа младенческой смертности в г. Киеве за 2002-2003 гг. / Ковинько Л.В., Катонина С.П., Петравчук Л.В. и др. // Современная педиатрия. 2004. № 3 (4). С. 11 15.
56. Коровина Н.А. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации: Рук. для врачей / Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников, А.В. Чебуркин. М., 2001. 36 с.
57. Кравченко Л.Г. Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування фізичних чинників у реабілітації дітей з захворюваннями органів дихання: Автореф. дис. док. мед. наук. Одеса, 2003. 31с.
58. Кравчук Б.А.Состояние системы интерферона при обструктивном бронхите у детей раннего возраста с синдромом гиперплазии тимуса / Кравчук Б.А., Спивак Н.Я., Стинич О.А. и др. // Современная педиатрия. 2004. № 3 (4). С. 86 89.
59. Крамарев С.А. Место «Анаферона детского» в рациональной фармакотерапии острых респираторных вирусных инфекций у детей / Крамарев С.А., Костинская Н.Е.// Современная педиатрия. 2005. № 4 (9). С. 150 154.
60. Крамарев С.А. Противовирусный препарат Арбидол-ленс для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа у детей / Крамарев С.А., Палатная Л.А. // Педиатрия. № 16. 2004. С. 1 4.
61. Крамарев С.О. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей / Крамарев С.О., Литвиненко Н.Г., Палатная Л.О.// Современная педиатрия. 2004. - № 4 (5). С. 105 109.
62. Крамарєв С.О. Застосування препаратів специфічних імуноглобулінів для лікування герпесвірусних інфекційних захворювань у дітей / С.О. Крамарєв, О.В. Виговська, Н.Г. Литвиненко та ін. // Современная педиатрия. — 2006. — N 1. — С. 127-132.
63. Крамарєв С.О. Застосування препаратів специфічних імуноглобулінів для лікування герпесвірусних інфекційних захворювань у дітей / Крамарєв С.О., Виговська О.В., Литвиненко Н.Г. та ін. // Современная педиатрия. 2006. № 1 (10). С. 127 132.
64. Крамарєв С.О. Інфекційні хвороби у дітей. К: Моріон, 2003. - 480с.
65. Крамарєв С.О. Сучасні підходи до лікування герпесвірусних інфекцій у дітей // Современная педиатрия. 2004. № 3 (4). С. 1 4.
66. Ласиця О.Л. Роль вірусних інфекцій як тригерів загострень бронхіальної астми та ефективність специфічної імунопрофілактики грипу субодиничною вакциною «Інфлувак» у дітей, хворих на бронхіальну астму / Ласиця О.Л., Охотнікова О.М., Остапчук П.М. // Перинатологія та педіатрія. 2003. № 3. С. 21 25.
67. Латышева Т.В. Вторичные иммунодефициты. Возможности использования отечественного иммуномодулятора Галавит / Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Манько К.С. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. - № 3. С. 95 99.
68. Лебедева И.Е Эндогенный интерлейкин-10 фактор, подавляющий пролиферативный ответ Т-лимфоцитов у части недоношенных новорожденных / Лебедева И.Е., Бабайкина О.Н., и др. // Иммунология. 2002. № 4. С. 224 227.
69. Майданник В.Г. Клинические рекомендации по диагностики и лечению острой пневмонии у детей. К.: Знання України, 2002, 103с.
70. Мальханов В.Б. Содержание IL-1, IL-6, TNFα, IL-4 в сыворотке крови больных в динамике развития герпетического кератита / Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. // Цитокины и воспаление. - 2005. Т. 4. - № 4. С. 50 - 52.
71. Маричев И.Л. Герпесвирусная инфекция у беременных // Здоровье женщины. 2003. № 3. С. 106 110.
72. Маричев И.Л. Герпесвирусная инфекция у новорожденных // Здоровье женщины. 2003. № 4. С. 123 127.
73. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза: (Сб. ст.) К.: Издательство «АртЭк», 2002. 192 с.
74. Марушко Ю.В. Клиническая характеристика и особенности диагностики пневмоний, вызванных атипичными возбудителями, у детей / Марушко Ю.В., Десятник Д.Г. // Современная педиатрия. 2004. № 1 (2). С. 37 40.
75. Мигачева Н.Б. Опыт сочетанного применения Анаферона и ИРС-19 для профилактики рецидивирующих респираторных инфекций у часто болеющих детей / Мигачева Н.Б., Аронова А.В. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. - № 3. С. 139 140.
76. Міщенко В.А. Особливості перебігу гострих інфекцій дихальних шляхів, обумовлених вірусом звичайного герпесу, в дітей // Інфекційні хвороби. 2001. № 3. С. 32 35.
77. Мозалевський А.Ф. Характер реагування системи інтерферону у дітей в гострій фазі бронхолегеневого процесу / Мозалевський А.Ф., Ковальчук О.Л. // ПАГ. 2000. № 6 . С. 24 26.
78. Мозолевський А.Ф. Проблема часто хворіючих дітей за матеріалами Х з’їзду педіатрів України «Проблеми педіатрії на сучасному етапі» // ПАГ. 2000. № 5. С. 69 72.
79. Моисеенко Р.А. Государственная политика Украины относительно охраны здоровья матери и ребенка на этапе реформирования отрасли // Современная педиатрия. 2004. № 2 (3). С. 12 18.
80. Навет Т.І. Значення цитомегаловірусної інфекції у дітей раннього віку з інфекційним ураженням центральної нервової системи: Автореф. дис. канд. мед. наук. Київ, 1997. 17 с.
81. Несвітайлова К.В. Диференціація рівня здоров’я та адаптаційних можливостей здорових дітей на основі виділення фізіологічних типів імунорезистентності / Несвітайлова К.В., Квашніна Л.В., Середенко М.М. та ін. // ПАГ. 2003. № 1. С. 12 16.
82. Нестерова И.В. Особенности функционирования противовирусного иммунитета // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. - № 3. С. 89 94.
83. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопросы вирусологии. 2000. № 1. С. 4 10.
84. Овчаренко Л.С. Иммунные нарушения у детей с аномалиями конституции и пути их коррекции / Овчаренко Л.С., Жихарева Н.В, Вертегел А.А. и др. // Современная педиатрия. 2004. № 1 (2). С. 51 54.
85. Ожегов А.М. Иммунные нарушения и функциональное состояние щитовидной железы и надпочечников у детей с цитомегаловирусной инфекцией/ Ожегов А.М., Пенкина Н.И., Мякишева Л.С. // Российский педиатрический журнал. 2002. - № 2. С. 7 10.
86. Ожегов А.М. Клинико-цитохимическая характеристика и отдаленные последствия гепатита у детей грудного возраста с активной цитомегаловирусной и сочетанной с ней хламидийной инфекцией / Ожегов А.М., Мальцев С.А., Мякишева Л.С. и др. // Педиатрия. 2000. № 4. С. 11 15.
87. Ожегов А.М. Метаболизм полимеров соединительной ткани у детей с цитомегаловирусной и смешанной с ней хламидийной инфекцией / Ожегов А.М., Мансурова Е.Г., Шараев П.Н. и др. // Педиатрия. 2001. № 6. С. 33 37.
88. Ожегов А.М. Состояние здоровья детей, перенесших в первые месяцы жизни активную цитомегаловирусную и смешанную с ней хламидийную и микоплазменную инфекцию / Ожегов А.М., Мальцев С.А., Мякишева Л.С. и др. // Росс. педиатр. Журнал. 2001. № 2. С. 15 18.
89. Орехов К.В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция / Орехов К.В., Голубева М.В., Барычева М.Ю. // Детские инфекции. 2004. № 1. С. 49 55.
90. Останкин А.А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / Останкин А.А., Черных Е.Р. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 25 32.
91. Охотнікова О.М. Перинатальні інфекції як фактори ризику формування бронхіальної астми у дітей раннього віку // Современная педиатрия. 2006. № 1 (10). С. 33 36.
92. Панков Д.Д. Диагностика пограничных состояний у детей и подростков / Панков Д.Д., Румянцев А.Г. // Росс. педиатр. журнал. 2002. № 3. С. 4 11.
93. Перинатальные инфекции. Практ. рук. / Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. СПб.: Элби СПб, 2002. 352 с.
94. Пичугина Л.В. Особенности системы IFNγ у пациента с высоким рецидивированием простого герпеса / Пичугина Л.В., Черноусов А.Д., Пинегин Б.В. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. - № 3. С. 28 30.
95. Погурська С.О. Особливості обміну заліза у дітей із хронічним та рецидивуючим бронхітом // Перинатологія та педіатрія. 2003. - № 4. С. 63 64.
96. Починок Т.В. Показники імунітету та кальцій-фосфорного обміну у дітей раннього віку, котрі часто хворіють на ГРВЗ // ПАГ. 2000. № 6 . С. 26 29.
97. Починок Т.В., Тяжка О.В. Особливості клінічного перебігу гострих респіраторних вірусних інфекцій та імунного гомеостазу у дітей з недиференційованою дисплазією сполучної тканини // Перинатология и педиатрия. 2005. № 3 (24). С.133 137.
98. Пояркова О.А. Клініка, рання діагностика та лікування цитомегаловірусної інфекції у новонароджених: Автореф. дис. канд. мед. наук. Київ, 2003. 19 с.
99. Прилуцкий А.С. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин, плода, новорожденных // Лабораторная диагностика. 2003. № 2. С. 3 7.
100. Прилуцкий А.С. Цитомегаловирусная инфекция / Прилуцкий А.С., Майлян Э.А. // Учебно-метод. пособие для студентов мед. вузов и врачей. Донецк: 2000. 40 с.
101. Приходько В.С. Особливості клініки та перебігу внутрішньоутробних кардитів у дітей / Приходько В.С., Ріга О.О., Гончар М.О. та ін. // ПАГ. 2003. № 2. С. 11 14.
102. Резниченко Ю.Г. Иммунореабилитация детей жителей крупного промышленного города, страдающих заболеваниями респираторного тракта / Резниченко Ю.Г., Бессикало В.И., Резниченко Н.Ю. и др. // Современная педиатрия. 2006. № 1 (10). С. 54 56.
103. Романцов М.Г. Применение циклоферона в педиатрической практике. Санкт-Петербург, 2000. 154 с.
104. Рубцова И.Е. Эндогенный интерлейкин-10 фактор, подавляющий пролиферативный ответ Т-лимфоцитов у части недоношенных новорожденных / Рубцова И.Е., Бабайкина О.Н., Лебедева И.Е. и др. // Иммунология. 2002. № 4. С. 224 227.
105. Рязанцева Н.В. Изменение межклеточной кооперации мононуклеарных лейкоцитов в механизмах формирования персистентных вирусных инфекций / Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Зима А.П. и др. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 97 98.
106. Савченко В.М Состояние иммунной системы при хроническом обструктивном бронхите в фазе клинической ремиссии / Савченко В.М., Еременко А.Е. // Вестник физиотерапии и курортологии. 2002. № 3. С. 92 96.
107. Саніна О.В. Особливості специфічної терапії у новонароджених з внутрішньоутробною цитомегаловірусною інфекцією / Саніна О.В., Граніна Л.П., Репіна Г.І. // ПАГ. 2002. №2. С. 32 - 33.
108. Сенаторова Г.С. Рецидивуючий обструктивний бронхіт у дітей : попередити чи лікувати? / Сенаторова Г.С., Логвинова О.Л., Н.Р. Бужинська та ін. // Здровье ребенка. 2007. № 3. С. 10 13.
109. Сенников С.В. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний / Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. // Иммунология. 2002. №4. С. 243 247.
110. Сенников С.В. Методы определения цитокинов / Сенников С.В., Силков А.Н. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 1. С. 22 27.
111. Скробала В.Э. Контроль качества лабораторных исследований: оптимизация процедуры статистических вычислений / Скробала В.Э., Скробала В.М. // Лабораторная диагностика. 2002. № 3. С. 64 65.
112. Смиян А.И. Особенности состояния иммунной системы у детей, больных острой пневмонией, и пути коррекции / Смиян А.И., Самир Тауфик Дандан, Б