Клинико-иммунологические особенности рецидивирующего бронхита у детей с системной дисплазией соединительной ткани : КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ РЕЦИДИВУЮЧОГО БРОНХІТУ У ДІТЕЙ З СИСТЕМНОЮ ДИСПЛАЗІЄЮ СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ

Краткое описание

Министерство охраны здоровья украины
Днепропетровская государственная медицинская академия

На правах рукописи

Баклунов Виталий Владимирович

УДК: 616.233-002.193-02:616.007.17:612.751.3]-07-053.4/6

Клинико-иммунологические особенности
рецидивирующего бронхита у детей с системной
дисплазией соединительной ткани

14.01.10 педиатрия

диссертация на соискание
научной степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
Больбот Юрий Кононович
доктор медицинских наук, профессор

Харьков 2007

Содержание
Стр.
Перечень условных сокращений...........................................................................4
Вступление..............................................................................................................5
Глава 1. Современные представления о рецидивирующем бронхите и роли системной дисплазии соединительной ткани в его патогенезе (обзор литературы)...... 11
1.1 Современное состояние проблемы рецидивирующего бронхита у детей ...11
1.2 Метаболизм коллагена и роль системной дисплазии соединительной ткани в развитии соматических заболеваний у детей.....19
Глава 2. Объект и методы исследования
2.1 Общая характеристика обследованных детей....................................31
2.2 Методы оценки частоты и характера проявлений синдрома не-
дифференцированной дисплазии соединительной ткани..................34
2.3 Методы изучения иммунологического статуса.....38
2.4 Методы определения содержания оксипролина как маркера
метаболизма соединительной ткани.40
2.5 Методы статистической обработки.44
Глава 3. Диагностика и особенности течения рецидивирующего бронхита у детей с проявлениями синдрома недифференцированной системной
дисплазии соединительной ткани45
Глава 4. Характеристика иммунного статуса и метаболизма коллагена
при рецидивирующем бронхите у детей в зависимости от характера проявлений синдрома недифференцированной системной дисплазии соединительной ткани
4.1 Особенности иммунного статуса обследованных детей...54
4.2 Частота регистрации и характер нарушений экскреции различ-
ных фракций оксипролина с мочой у обследованных детей..........74
4.3 Системный анализ особенностей гомеостаза детей с рецидивирующим бронхитом в зависимости от проявлений синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани83
Глава 5. Особенности терапии и оценка эффективности лечения обострений рецидивирующего бронхита у детей с сопутствующим синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани ...105
Глава 6. Анализ и обобщение полученных результатов..113
Выводы.128
Практические рекомендации..130
Список литературы .131

перечень условных сокращений

БСО белковосвязанный оксипролин
БАЖ бронхоальвеолярная жидкость
ВСД вегетососудистая дисфункция
ДСТ дисплазия соединительной ткани
К коллаген
ММ межклеточный матрикс
МЦК мукоцилиарный клиренс
НДСТ недифференцированная дисплазия соединительной ткани
О оксипролин
ОБ острый бронхит
ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция
ПСО пептидносвязанный оксипролин
СО свободный оксипролин
СДСТ системная дисплазия соединительной ткани
СТ соединительная ткань
ТБД трахеобронхиальная дискинезия
ФНО-α фактор некроза опухоли α
ХБ хронический бронхит
ЦОГ циклооксигеназа

Ig иммуноглобулины
CD моноклональные антитела
IL интерлейкины
RS-вирус респираторно-синтициальный вирус

Вступление
Актуальность темы. За последние 10 лет среди детского населения Украины количество заболеваний бронхо-легочной системы, преимущественно за счет острых и рецидивирующих воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей, возросло в 3,6 раза (Ю.Г.Антипкин, 2004). При этом заметно повысился интерес к одной из наиболее частой нозологии органов дыхания рецидивирующему бронхиту (Ю.Г.Антипкин, 2004; Ю.К.Больбот и соавт., 2004; В.П.Костромина и соавт., 2004 и др.).
Установлено, что часто переносимые обострения РБ ведут к снижению функциональной состоятельности бронхо-легочной, сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной и др. систем, изменению компенсаторных возможностей организма ребенка, нарушению физического и нервно-психического развития, социальной дезадаптации и др. (Ю.К.Больбот, 1996; Л.Ш.Дудченко, 2003; В.П.Костромина и соавт., 2004; Ю.Г.Антипкин, 2003; В.Ф.Лапшин и Т.Р.Уманець, 2004 и др.). Именно этим обусловлена неоднозначность прогноза при РБ у детей. Так, спонтанное выздоровление наблюдается только в 75,0 80,0% случаев, тогда как у остальных, по сути у каждого четвертого пятого ребенка, заболевание трансформируется в хронический бронхит или бронхиальную астму (Ю.К.Больбот, 1996; Ю.Г.Антипкин, 2003 и др.).
Нередко встречающиеся неудачи в лечении РБ и в предупреждении его обострений у детей, во многом обусловлены недостаточной изученностью ряда механизмов развития и поддержания воспалительного процесса в бронхах. Наряду с установленной этиологической ролью инфекционных агентов, значимостью иммунных сдвигов и нарушений процессов перекисного окисления липидов, негативного влияния социально-бытовых факторов и др., особое внимание в последние годы привлекает изучение вопросов, связанных с высокой частотой обнаружения у таких больных признаков системной дисплазии соединительной ткани и необходимостью выяснения ее роли в общей концепции патогенеза РБ (Антипкин Ю.Г., 2003, Бордий Т.А., 2004, Логвинова О.Л., 2005 и др.).
Актуальность изучения данного вопроса подчеркивается и тем, что у детей с СНДСТ, наряду с врожденной неполноценностью коллагеновых структур, в результате воздействия разнообразных факторов агрессии и частых обострений рецидивирующего бронхита, воспалительные изменения в бронхах неизбежно ведут к нарастанию степени дезорганизации соединительной ткани. Следует ожидать, что выяснение роли подобных патогенетических механизмов позволит разработать дифференцированный подход к терапии РБ и существенно повысить эффективность лечения и профилактику обострений заболевания.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа является фрагментом научно-исследовательской работы Разработка дифференцированных способов лечения и реабилитации детей с повторными острыми, рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания” (государственный регистрационный № 0101U003252) кафедры госпитальной педиатрии № 2 и неонатологии Днепропетровской государственной медицинской академии.

Цель исследования: повышение эффективности диагностики и лечения рецидивирующего бронхита у детей с проявлениями синдрома недифференцированной дисплазией соединительной ткани на основании изучения особенностей иммунного статуса и процессов метаболизма коллагена.
Задачи исследования:
1. Определить частоту регистрации и характер проявлений синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани (СНДСТ) у детей с рецидивирующим бронхитом (РБ).
2. Изучить особенности течения РБ у детей с различными, в т.ч. с висцеральными проявлениями СНДСТ
3. Изучить особенности иммунного статуса при обострении РБ у детей в зависимости от характера проявлений сопутствующего СНДСТ.
4. Изучить содержание различных фракций оксипролина как основного «маркера» метаболизма соединительной ткани при РБ у детей с учетом характера сопутствующих проявлений СНДСТ.
5. Разработать и оценить эффективность дифференцированного подхода к лечению РБ у детей с СНДСТ в зависимости от особенностей иммунного статуса и характера нарушений метаболизма соединительной ткани.

Объект исследования: рецидивирующий бронхит у детей с сопутствующими проявлениями синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани в периоде обострения.
Предмет исследования: клинические особенности, показатели иммунного статуса, содержание различных фракций оксипролина, разработка, обоснование и оценка эффективности дифференцированного подхода к терапии.
Методы исследования: Основной метод исследования анализ клинико-лабораторных наблюдений. Использованы общеклинические методы, в том числе подсчет внешних проявлений фибродисплазий в качестве основных и второстепенных критериев диагностики синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани, а также инструментальные (сонография сердца, органов брюшной полости, почек, фиброгастродуоденоскопия, бронхоскопия) для верификации его висцеральных проявлений. Иммунный статус оценивали по показателям содержания в периферической крови основных субпопуляций лимфоцитов, иммуноглобулинов, цитокинов (ФНОa1, ИЛ-8), а также по показателям кислородозависимого метаболизма нейтрофилов периферической крови (спонтанный и стимулированный НСТ-тест). Метаболизм коллагена оценивали по данным экскреции с мочой различных фракций оксипролина: свободного, пептидно-связанного и белковосвязанного. Статистическая обработка включала традиционный анализ с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционный и факторный анализы и выполнена на персональном компъютере ІВМ РС Pentium IV с использованием программ ”Statistica 6.0 и SPSS for Windows. Release 8.0.

Научная новизна полученных результатов. Впервые установлены частота регистрации и характер проявлений синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей с РБ. На основании клинико-лабораторных данных и результатов инструментальных методов обследования впервые изучены особенности течения РБ у детей с разнообразными сопутствующими проявлениями СНДСТ.
Определены особенности иммунного статуса при обострении РБ у детей в зависимости от характера проявлений СНДСТ. Впервые установлены характер нарушений и роль оксипролина как основного «маркера» дезорганизации соединительной ткани в период обострения РБ у детей с учетом характера сопутствующих проявлений СНДСТ.
На основании сравнительного анализа показателей клинико-иммунологических характеристик и данных, отражающих процессы коллагенообразования, определены ведущие механизмы повреждения соединительнотканных структур бронхов в период обострения РБ у детей с СНДСТ.
Впервые обоснована и показана эффективность дифференцированного подхода к патогенетической терапии РБ у детей с учетом характера проявлений сопутствующего СНДСТ, особенностей иммунного статуса и процессов метаболизма соединительной ткани.

Практическое значение полученных результатов. Основные результаты работы имеют непосредственное отношение к практической деятельности педиатров, направленные на улучшение качества диагностики и более эффективное лечение и профилактику обострений РБ у детей с сопутствующими проявлениями системной дисплазии соединительной ткани.
Установлены частота и характер наиболее часто встречающихся, как внешних, фенотипических признаков соединительно-тканного дизэмбриогенеза, так и висцеральных проявлений СНДСТ у детей с рецидивирующим бронхитом.
Проанализированы и представлены особенности развития и течения заболевания, связанные с более частым развитием гнойного эндобронхита, обострением очагов хронической инфекции и торпидным, затяжным течением бронхитического процесса.
Разработаны клинико-лабораторные, прежде всего, биохимические критерии, определяющие дифференцированный подход к терапии РБ. В частности, детям с РБ и сопутствующими проявлениями СНДСТ показано проведение дополнительного исследования экскреции оксипролина с мочой для оценки степени нарушенных процессов коллагенообразования и обоснования характера терапии.
Результаты исследований внедрены в работу городских детских клинических больниц № 2 и № 6 г.Днепропетровска, областных детских клинических больниц г. Днепропетровска, г. Харькова, г. Полтавы, Республиканской детской клинической больницы, детской клинической больницы №5 г. Киева, Винницкой городской клинической больницы «Центр матери и ребенка», детской больницы № 1 г. Запорожья.

Личный вклад соискателя. Соискатель самостоятельно произвел анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, определил цель и задачи исследования. Самостоятельно выполнен подбор больных и их клиническое, параклиническое обследование, а также наблюдение за пациентами. Самостоятельно проведена экспертная оценка историй болезни и амбулаторных карт детей, которые находились на лечении. Самостоятельно написан текст дисертации, сформулированы выводы и предложены практические рекомендации. Лично автором проведена статистическая обработка цифровых данных.

Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации были представлены и обсуждались на 11-м съеде педиатров Украины «Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі» (Киев, 2004); научно-практической конференции «Сучасні технології діагностики, лікування та профілактики в клінічній педіатрії» (Киев, 2004), 5-й научно-практической конференции «Актуальні питання педіатрії» (Киев, 2004), IV, V и VI Всеукраинских научно-практических конференциях «Актуальні питання дитячої кардіоревматології» (Евпатория, 2005, 2006, 2007); научно-практической конференции «Актуальні питання медицини, біології і фармації» (Луганск, 2006); научно-практической конференции «Суглобовий синдром в практиці педіатра» (Донецк, 2007), конференциях городской детской клинической больницы № 6 г.Днепропетровска (2004, 2005, 2006).

Публикации по теме диссертации. Результаты диссертации отображены в 9 научных трудах, из них 4 единоличные статьи в изданиях, утвержденных ВАК Украини, 5 тезисы докладов.

Список литературы

Выводы
В диссертации представлено теоретическое обоснование и новое решение научной задачи, которая состоит в определении особенностей клинического течения, иммунного статуса, процессов метаболизма соединительной ткани, разработки методов коррекции выявленных нарушений, направленных на повышение эффективности лечения и профилактику обострений рецидивирующего бронхита у детей с сопутствующими проявлениями синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани.
1. Среди пациентов с РБ в 79,7% случаев (у 94 из 118 обследованных) регистрируются разнообразные признаки синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани. При этом внешние, фенотипические стигмы соединительнотканного дизэмбриогенеза отмечаются у 31,9% больных (24 из 94). В остальных 68,1% случаев, наряду с внешними признаками, установлены висцеральные проявления СНДСТ. Одним из частых (52,1%) проявлений СНДСТ у обследованных больных оказался т.н. «MASS фенотип». Среди внутренних проявлений соединительно-тканной дисплазии респираторной системы с наибольшей частотой (25,5%) установлены признаки трахеобронхиальной дискинезии.
2. Особенностями течения РБ у детей с сопутствующими, в т.ч. висцеральными, проявлениями СНДСТ, следует считать, во-первых, показатель, характеризующий срок установления основного диагноза, который составил 5,17 ± 0,84 лет и оказался в 1,3 раза меньше, нежели у пациентов без стигм соединительнотканной дисплазии, во-вторых, повышенную (в 1,69 раза) частоту обострений очаговой хронической инфекции, в третьих, достоверно большую (в 3,4 раза) частоту регистрацию гнойного эндобронхита, что объясняет, в целом, и более длительное течение обострения заболевания.
3. Обострение РБ у детей, особенно с сочетанными проявлениями СНДСТ, сопровождается снижением фагоцитарной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов и содержания Т-лимфоцитов, а также их субпопуляций СD 4+ и СD 8+, нарушением иммуно-регуляторного индекса, умеренным повышением количества В-лимфоцитов с фенотипом СD 22+, изменением содержания иммуноглобулинов класса M и G , а также достоверным повышением уровня провоспалительных цитокинов (IL8 и ФНОα1), что достаточно объективно отражает активность инфекционно-воспалительного процесса в бронхах.
4. Достоверное повышение уровня экскреции пептидно-связанной и свободной фракций оксипролина с мочой при обострении РБ у детей с висцеральными проявлениями СНДСТ, свидетельствующее о дезорганизации коллагеновых структур, следует рассматривать как один из важных патогенетических механизмов развития и рецидивирования заболевания.
5. Несмотря на наступившую клиническую ремиссию, устойчиво повышенное содержание пептидно-связанной и свободной фракций оксипролина в моче при РБ у детей с сочетанными проявлениями СНДСТ, свидетельствует о сохраняющейся метаболической реактивности морфологических структур бронхов и определяет необходимость коррекции обнаруживаемых расстройств коллагенообразования.
6. Дополнительное включение детям с сочетанными проявлениями СНДСТ препарата с противовоспалительным действием «Эреспала», позволяет сократить длительность манифестных проявлений обострения РБ и, в более короткие сроки достичь клинической ремиссии, нормализовать показатели нарушенного метаболизма коллагена, уменьшить частоту обострений в 1,54 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди разнообразных факторов развития РБ и его обострений у детей необходимо учитывать частую регистрацию (79,7%) сопутствующих сочетанных, в т.ч. висцеральных, проявлений СНДСТ.
2. Среди диагностических признаков, свидетельствующих о несостоятельности соединительно-тканных структур внутренних органов у детей с РБ, наиболее часто встречаются т.н. малые структурные аномалии сердца (суммарно 68,1%), изменения желчного пузыря (26,9%), трахеобронхиальная дискинезия (25,5%) и др. С учетом диагностических критериев заболевания, а также ввиду нередкого обнаружения при РБ трахеобронхиальной дискинезии, бронхоскопическое исследование целесообразно осуществлять в более ранние сроки.
3. При обследовании детей с РБ и сопутствующими проявлениями СНДСТ рекомендуется определение уровня экскреции оксипролина с мочой для определения дифференцированного подхода к тактике и характеру терапии.
4. В случаях повышенной экскреции с мочой пептидно-связанной и свободной фракции оксипролина у детей с РБ и сопутствующими СНДСТ, целесообразно дополнительное включение в терапию препарата «Эреспал».
5. Включение «Эреспала», обладающего противовоспалительным, муколитическим, отхаркивающим, антигистаминным и антибронхоконстрикторным действием сокращает сроки пребывания больного на койке на 2,3 ± 0,4 койко/дня.
6. Назначается препарат в виде сиропа по 2 4 столовые ложки в день (в зависимости от возраста), перед едой, или в виде таблеток.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров А.Е. Муколитическая терапия при воспалительных заболеваниях трахеобронхиальной системы у детей // Medicus amicus. 2006. - №1. С. 6.
2. Алексєєва Н.П. Діагностичні критерії і механізми формування рецидивуючого, хронічного бронхітів і бронхіальної астми у дітей: Автореф. дис. ... канд.мед.наук, Харків 2000. 20 с.
3. Андреев С. Коллаген: структура и функции // Косметика и медицина. 2001. - №4. - С. 14 - 23.
4. Андрущук А.О., Тяжка О.В., Помиткіна Л.Р. та ін. До питання про етіологічні та патогенетичні фактори розвитку і перебігу повторних респіраторних захворювань у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. № 4. С. 69.
5. Антипкин Ю.Г., Радченко Н.А., Смирнова Е.А. Эффективность новых лекарственных форм Alfhaea officinalis при лечении органов дыхания у детей / Матеріали конгресу педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2003. С. 233 234.
6. Антипкін Ю.Г. Наукові та практичні питання дитячої пульмонології / Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2004. С. 93.
7. Антипкін Ю.Г., Арабська Л.П., Смирнова О.А. та ін. Сучасні підходи до діагностики, профілактики рецидивуючих і хронічних бронхітів у дітей. К.,2003. 121 с.
8. Антипкін Ю.Г., Величко М.І. Патогенетичне обґрунтування комплексної терапії рецидивуючих та хронічних бронхітів у дітей / Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2004. С. 97 98.
9. Антипкін Ю.Г., Власенко Н.В., Арабська Л.П. До питання діагностики перехідних форм рецидивуючого бронхіту у дітей // Перинатологія та педіатрія. 2003. № 3. С. 26-28.
10. Антипкін Ю.Г., Ковальчук О.Л. Динаміка окремих субпопуляцій лімфоцитів в різні фази патологічного процесу у дітей з гострою пневмонією та рецидивуючим бронхітом // Перинатологія та педіатрія. 2001. № 1. С. 49 - 50.
11. Антипкін Ю.Г., Радченко Н.О., Смирнова О.А. Протикашльовий та муколітичний препарат Тос-Май” при лікуванні захворювань органів дихання у дітей / Матеріали конгресу педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2003. С.234 235.
12. Антіпкін Ю.Г. Задорожна Т.Д., Пустовалова О.І. Роль імуноцитохімічних дослідженнь в ранній діагностиці запальних процесів дихальних шляхів у дітей // Современная педиатрия. 2006. № 1. С.45 47.
13. Артамонова В.А., Захарова Ю.Н. Особенности течения реактивного артрита на фоне дисплазии соединительной ткани и ее диагностические критерии // Детская ревматология. - 1997. - № 1. - С. 10 - 15.
14. Ахназарянц Е.Л., Мамешина С.В. Метаболічна терапія синдрому дисплазіі сполучної тканини серця / Матеріали наук.-практ. конф. Патологія сполучної тканини основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків”, Харків. 2004. С. 6 7.
15. Багацкая Н.В., Деменкова И.Г. Медико-генетическое консультирование детей и подростков с системной дисплазией соединительной ткани / Матеріали наук.-практ. конф. Патологія сполучної тканини основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків”, Харків. - 2004. С. 8 9.
16. Баклунов В.В. Особливості перебігу рецидивуючого бронхіту у дітей з системною дисплазією сполучної тканини / Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2004. С. 109 110.
17. Банадига Н.В. Динаміка метаболічних зрушень сполучної тканини у дітей з бронхіальною астмою // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1998. № 6. С. 26 28.
18. Банадига Н.В. Імунологічні механізми хронізації бронхолегеневих захворювань у дітей різного віку // Перінатологія та педіатрія. 2002. № 3. С. 113.
19. Банадига Н.В. Клініко-патогенетичні аспекти хронічних і рецидивуючих неспецифічних бронхолегеневих захворювань у дитячому віці та їх лікування. Автореф. дис. докт. мед. наук, Київ. 1999. 36 с.
20. Банадига Н.В., Кміта І.В. Нові технології диференціальної діагностики бронхітів у дітей / Матеріали конгресу педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2003. С. 72 73.
21. Банадига Н.В., Рогальський І.О., Луцук А.О. та ін. Комплексна реабілітація хворих із бронхолегеневою патологією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2003. № 1. С. 78 - 79.
22. Безкаравайный Б.А., Волошин А.Н. Роль дефицита железа в формировании патологи соединительной ткани у детей / Матеріали наук.-практ. конф. Патологія сполучної тканини основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків”, Харків 2004. С. 9 11.
23. Безруков Л.А., Софьян Б.А., Ажими. Диагностическая ценность методов выявления неспецифической гиперреактивности бронхов у детей // Современная педиатрия. 2005. №3. С. 127 129.
24. Белевский А.С. Возможности оптимизации лечения острых бронхитов на фоне ОРВИ // Лечащий врач. 2001. - № 8. С. 21 24.
25. Бережной В.В., Марушко Т.В., Орлюк И.Б., Олексеенко О.В. Особенности клинического течения и терапии ревматоидного артрита у детей с дисплазией соединительной ткани // Таврический медико-биологический вестник. 2005. Т. 8. С.5.
26. Білоглазов В.О. Механізми інтегрального формування імуногемокоагуляційного дисбалансу у хворих на бронхіальну астму і хронічний обструктивний бронхіт. Автореф. дис. док. мед. наук, Київ. 2001. 36 с.
27. Богмат Л.Ф., Ахназарянц Е.Л., Кашина В.Л., Введенська Т.С. Ускладнення при системній дисплазії сполучної тканини серця у підлітків // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2000. № 2. С.58.
28. Богмат Л.Ф., Ахназарянц Є.Л., Неліна І.М. Характеристика імунного статусу підлітків з диспластичними кардіопатіями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1997. № 6. С. 38 41.
29. Богмат Л.Ф., Ахназарянц Є.Л., Поліщук Ж.В. Особливості патології шлунково-кишкового тракту у підлітків із системною дисплазією сполучної тканини серця // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2000. № 2. С. 59.
30. Богмат Л.Ф., Введенская Т.С., Ахназарянц Е.А. Диспластические кардиопатии у подростков // Матеріали наук.-практ. конф., присвяч. 75-річчю Украінському НДІ ОЗДП «Актуальні проблеми охорони здоров’я дітей шкільного віку і підлітків», Харків, 1997. С. 64 66.
31. Богмат Л.Ф., Лебец И.С., Ахназарянц Е.Л. и др. Лечение и профилактика осложнений при отдельных вариантах дисплазии соединительной ткани у подростков // Современная педиатрия. 2005. - №1 (6). С. 147 150.
32. Богмат Л.Ф., Лебец И.С., Ахназарянц Е.Л. и др. Лечение и профилактика осложнений при отдельных вариантах дисплазии соединительной ткани у подростков // Современная педиатрия. - 2005. - № 1. - С. 147 - 150.
33. Богмат Л.Ф., Лебец И.С., Ахназарянц Е.Л. и др. Предпосылки возникновения осложнений у подростков с синдромом дисплазии соединительной ткани / Матеріали конгресу педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2003. С.75 76.
34. Богмат Л.Ф., Лебець І.С., Ахназарянц Є.Л., Костюріна Н.А. та ін. Лікування та профілактика ускладень при окремих варіантах дисплазії сполучної тканини у підлітків / Матеріали наук.-практ. конф. Патологія сполучної тканини основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків”, Харків, 2004. С. 18 22.
35. Богмат Л.Ф., Рак Л.И., Введенская Т.С. Морфофункциональные особенности сердца у детей и подростков с патологией миокарда // Современная педиатрия. 2006. - № 2. С.127 128.
36. Больбот Ю.К, Аліфанова С.В., Бордій Т.А. та ін. Патогенетичне обґрунтування сучасних підходів до реабілітації бронхолегеневої патології у дітей / Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2004. С. 95.
37. Больбот Ю.К. Рецидивний бронхіт у дітей (механізми формування, екологічні аспекти, реабілітація, прогноз), Автореф.дис. ... докт.мед.наук. КиЇв, 1996. 39 с.
38. Больбот Ю.К., Ковтуненко Р.В., Бордий Т.А., Аліфанова С.В. Рецидивний бронхіт у дітей: сучасний погляд на проблему / Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2003. - С. 87 88.
39. Бордій Т.А. Ефективність інтерфероніндукуючої терапії у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіти. Автореф. дис. ... канд. мед. наук, Харків. 2004. 19 с.
40. Борисенко Г.А., Рак Л.И., Кашина В.Л. и др. Клинические особенности системной дисплазии соединительной ткани у младших школьников // Матеріали науково-практичної конференції Українського науково-дослідного інституту охорони здоров’я дітей та підлітків «Здоров’я школярів на межі тисячоліть», Харків. 2000. С. 108 109.
41. Бориско Г.О., Арямнова О.В., Рак Л.І. та ін. Прояви сполучнотканинної дисплазіі в дітей із сімей батьків-ліквідаторів аваріі на ЧАЕС / Матеріали наук.-практ. конф. Патологія сполучної тканини основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків”, Харків. 2004. . С. 27 - 29.
42. Булгакова В.А., Сенцова Т.Б., Балаболкин И. И. Роль респираторно-вирусных инфекций в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме у детей / Материалы IX Съезда педиатров России, М., 2001. С. 515 516.
43. Бычкова В.И., Смирнова Б.И., Лесничук Л.В. Биохимические показатели соединительной ткани в диагностике начальной стадии цирроза печени // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №1. С. 10 14.
44. Васильєва Т.Л. Клініко-патогенетичні особливості рецидивуючого бронхіту у дітей в умовах промислового регіону, лікування і профілактика. Автореф. дис. докт. мед. наук, Київ. 1995. 40 с.
45. Вовк Т.Г., Татаркина А.М., Копейченко Т.С. и др. Лечение ОРВИ с синдромом крупа у детей эреспалом / Матеріали української наук.-практ. Конф. «Сучасна педіатрія. Проблеми та перспективи», Харків. 2007. - С. 67.
46. Волков Н.К., Рачинская С.В., Катосова Л.К. и др. Антибактериальная терапия хронических заболеваний легких у детей // Педиатрическая фармакология. 2003. Т.1. - №1. С. 75 77.
47. Волкова Л.И. Опыт применения фенспирида (Эреспала) при обострении хронического бронхита // Клиническа фармакология и терапия. 2000. № 5. С. 65 68.
48. Волосовец О.П., Марценюк Ю.О. Порушення серцевого ритму та провідності у дітей на фоні пролапсу мітрального клапана // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2004. - № 3. С. 10 12.
49. Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Марценюк Ю.О. Пролапс міт-рального клапана у дітей: сучасний погляд на проблему // Серце та судини. 2003. - № 3. С. 86 96.
50. Гавалов С.М. Гиперреактивность бронхов как один из ведущих патофизиологических механизмов возникновения «рецидивов» бронхолегочных заболеваний у детей, перенесших пневмонию или ОРВИ // Детский доктор. 1999. № 4. С.19 23.
51. Гавалов С.М., Зеленская В.В. Особенности клинических проявлений и течения различных форм бронхолегочной патологии у детей с малыми формами дисплазии соединительной ткани // Педиатрия. 1999. - №1. - С. 49 52.
52. Гапузов Г.Г. Определение оксипролина в суточной моче // Лабораторное дело. 1990. - №10. С. 43 45.
53. Герасимов И.Г., Усикова Т.Я., Климовицкий В.Г. Оксипролин мочи на разных стадиях болезни Легг Кальве Пертеса у детей: влияние гипобаротерапии // Ортопедия, травматология и протезирование. 2001. - № 3. С. 58 60.
54. Гнусаев С.Ф. Значение малых аномалий сердца у здоровых детей и при сердечно-сосудистой патологии по данным клинико-эхокардиологических исследований. Автореф. дис. ... докт. мед. наук, М. 1996. 48 с.
55. Гречаніна О.Я., Бугайова О.В., Богатирьова Р.В. Спектр та частота дисплазій сполучної тканини вимагають впровадження скриниючих програм серед новонароджених // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2001. - №2. С. 63.
56. Гриппи М. А. Патофизиология легких: Изд. 2-е, исправ. Х.: МТК книга, 2005. 304 с.
57. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа распознавания патологических процессов. - Л.: Медицина, 1978. - 294 с.
58. Губський Ю.І. Біологічна хімія. Київ; Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. 507 с.
59. Давыдов В.В. Современные представления о структуре и синтезе коллагена / Матеріали наук. симпозіуму ”Дегенеративні ураження опорно-рухового апарату у дітей та підлітків”, Харків 2006. С. 11 19.
60. Давыдов В.В. Стимуляция путей катаболизма эндогенных альдегидов новое направление в лечении заболеваний, связанных с поражением соединительной ткани / Матеріали наук.-практ. конф. Патологія сполучної тканини основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків”, Харків. 2004. С. 46 - 47.
61. Делян В.Ю., Пикиза О.И., Платонова О.А. и др. Кислородзависимый метаболизм нейтрофильных лейкоцитов у детей раннего возраста с рецидивирубщим течением обструктивного бронхита // Педиатрия, 1998. - № 3. С. 4 6.
62. Демин В.Ф., Ключников С.О., Ключникова М.А. Значение соединительнотканных дисплазий в патологии детского возраста // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 1, № 4. - С. 50 - 56.
63. Джаши Н.М., Ткемаладзе Л.М., Пирцхвалава М.В. Динамика содержания оксипролина в крови у бронхолёгочных больных / Сб.научн. трудов «Хронический бронхит и лёгочное сердце». - 1983. С. 27 29.
64. Диагностика и лечение цереброваскулярных нарушений, обусловленных аномалиями магистральных артерий при врожденной слабости соединительной ткани у детей: Метод. рекомендации / Евтушенко С.К., Лисовский Е.В., Яворская О.Л. и др., Киев. 2006. 27 с.
65. Дорофеев А.Э. Нарушения белкового и аминокислотного метаболизма у больных неспецифическим язвенным колитом и их профилактика // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2003. Т.7, № 2. С. 229 234.
66. Дорофеева Г.Д., Чурилина А.В., Дорофеев А.Э. Недифференцированные синдромы дисплазии соединительной ткани и внутренняя патология, Донецк. - 1998. - 144 с.
67. Дорофєєва Г.Д., Конюшевська А.А. Особливості гострого гломерулонефриту у дітей з дисплазією сполучної тканини // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2000. № 6. - С.72.
68. Дудченко Л.Ш. Імунореабілітація дітей, хворих на рецидивуючий бронхіт, на етапі санаторно-курортного лікування. Автореф. дис. ... канд. мед. наук, Сімферополь. 2004. 23 с.
69. Дудченко Л.Ш. Особенности течения рецидивирующего бронхита у детей, постоянно проживающих в зонах радионуклидного загрязнения // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2003. - № 1. - С. 87 92.
70. Дудченко Л.Ш., Каладзе М.М. Застосування засобу фізіофармакотерапії для реабілітації рецидивуючого бронхіту // Перинатологія та педіатрія. 2003. № 3. С. 87.
71. Дука К.Д., Чергінець В.І., Ільченко С.І. та ін. Сучасні проблеми екопульмонології в Придніпров’ї // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2003. № 2 (додаток). С. 19 - 20.
72. Евтушенко С.К., Лисовский Е.В., Евтушенко О.С. Классификация поражения нервной системы при врожденной слабости соединительной ткани у детей // Таврический медико-биологический вестник. 2005. Т. 8. № 5. - С.10.
73. Ершова И.Б, Кунегина Е.Н. Дифференцированные подходы к терапии острых респираторных заболеваний в группе часто и длительно болеющих детей / Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2004. С. 101 102.
74. Єфанова А.О. Клініко-імунологічні і цитобронхологічні особливості рецидивуючих і хронічних бронхітів у дітей. Прогноз і профілактика. Автореф. дис. канд. мед. наук. Харків. 2001. 19 с.
75. Єфанова А.О. Цитобронхологічні особливості хронічних та рецидивуючих захворювань органів дихання у дітей промислового регіону // Медичні перспективи. 1999. - № 2. С. 68 71.
76. Загратудинова Р.М., Шараев П.Н., Колясева Н.А. и др. Показатели обмена соединительной ткани при псориатической болезни // Вестник дерматологии и венерологии 2001. - № 5. С. 47 48.
77. Заплатникова А.П., Коровина Н.А. Клинические аспекты применения макролидов при лечении инфекций органов дыхания у детей // РМЖ. 2006. Т. 14. № 19. С. 55 60.
78. Земцовский Э.В. Соединительно-тканные дисплазии сердца. СПб.: ТОО Политекс - Норд-Вест, 2000. 115 с.
79. Золотарев Н.А., Особенности метаболизма наследственных соединительнотканных дисплазий // Український ревматологічний журнал 2003. - №3 (13). С. 53 54.
80. Зосимов А.Н., Голик В.П. Системный анализ в медицине. - Харьков: Торнадо, 2000, - 82 с.
81. Зосімов А.М. Критерії прогнозу виникнення, перебігу та наслідків бронхіальної астми, астматичного і рецидивуючого бронхітів у дітей. Автореф. дис. ... докт. мед. наук, Харків. 1993. 40 с.
82. Инзель Т.Н., Гаглоева Л.М., Ковальский С.В. Диагностическое значение специфических фенотипических маркеров аномалий развития почек, ассоциированных с синдромом дисплазии соединительной ткани // Урология, 2000. - №3. С. 8 9.
83. Исаченко Е.Г., Виткина Т.И., Геронина С.А. и соавт. Спонтанный и липополисахарид-индулированный синтез цитокинов клетками крови в норме и при аллергопатологиях // Иммунология. 1999. - № 3. С. 37 38.
84. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. Клиника, диагностика, лечение, диспансеризация. СПб.: Невский диалект, 2000. 270 с.
85. Казимирко., Коваленко В.Н., Мальцев В.И. Фитобиотики в клинической практике. Киев, 2006. 246 с.
86. Каладзе Н.Н., Дудченко Л.Ш, Бабак М. Л. Влияние реабилитационных комплексов на состояние иммунной системы у детей, больных рецидивирующим бронхитом / Матеріали конгресу педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2003. С. 194 195.
87. Каладзе Н.Н., Дудченко Л.Ш. Влияние сочетанного использования препарата Мукоза-композитум и биорезонансной вибростимуляции на функцию внешнего дыхания у детей с рецидивирующим бронхитом // Вестник физиотерапии и курортологии. 2003. - № 3. С. 37 38.
88. Каладзе Н.Н., Дудченко Л.Ш. Санаторно-курортное лечение детей, больных рецидивирующим бронхитом / Материалы научн.-практ. конф. «Актуальные проблемы клинической пульмонологии», Киев. 2003. С. 49 50.
89. Каладзе Н.Н., Юрьева А.В., Дудченко Л.Ш. Использование препарата мукоза-композитум в санаторно-курортном лечении детей с брохолегочной патологией / Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2004. С. 116.
90. Калугина Г.В., Лушанцева М.С., Шехаб Л.Ф. Хронический пиелонефрит (Клинико-иммунологические аспекты), М.: «Медицина», 1993. 240 с.
91. Кандиба В.П., Коліушко К.Г., Плахотна О.М. Серцево-судинні порушення у дітей, хворих на хронічний та рецидивуючий бронхіти, за даними ЕКГ та ЦГД / Матеріали конгресу педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі», Київ. 2003. С. 117 118.
92. Кантемирова М.Г., Тюрин Н.А., Ибрагимова Г.Ф. и др. Дисплазия соединительной ткани и уровень противоорганных антител // Педиатрия. 1998. № 6. С. 26 - 29.
93. Кашина В.Л. Некоторые показатели обмена микроэлементов и витаминов у подростков с дисплазией соединительной ткани // Экспериментальная и клиническая медицина. 2000. - № 3. С. 49 51.
94. Кашіна В.Л. Клініко-біохімічна характеристика сполучнотканної дисплазії в підлітків. Автореф. дис. ... канд. мед. наук, Харків. 2002. 20 с.
95. Кашіна В.Л., Кашкалда Д.А. Деякі показники обміну колагену та еластину в підлітків з дисплазією сполучної тканини // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. - № 4. С. 99.
96. Кашіна В.Л., Кашкалда Д.А. Особливості метаболізму сполучної тканини в підлітків із системною дисплазією сполучної тканини / Мат. наук. симпозіуму «Дегенеративні ураження опорно-рухового апарату у дітей та підлітків», Харків. 2006. С. 62 64.
97. Кашіна В.Л., Кашкалда Д.А. Особливості ферментного статуса в підлітків з дисплазію сполучної тканини // Вісник проблем біології та медицини. 2000. - № 1. С. 44 47.
98. Класифікація найбільш розповсюджених неспецифічних бронхолегеневих захворювань у дітей (Проект клінічної класифікації) // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1998. № 2. С. 50 - 54.
99. Клеменов А.В. Внекардиальные проявления дисплазии соединительной ткани при пролапсе митрального клапана // Российский кардиологический журнал. - 2004. - Т. - 45, № 1. - С. 87 89.
100. Клименко В.А. Метаболічні розлади у дітей, хворих на атопічний дерматит / Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. Київ. 2005. Книга 2. Випуск. 14. С. 197 201.
101. Клиника и диагностика соединительнотканных дисплазий и врожденных пороков сердца у детей: Учебно-метод. пособие / Коренева И.З., Савво О.М., Лупальчова С.Е. и др. Харьков. 2002. 76 с.
102. Клінічна біохімія: Навч. посібн. для студ. вищ. фармац. навч. закл.. і фар мац. факультетів вищ. мед. навч. закл. Ш-ІV рівнів акредитаціі. / За ред. О.П. Тимошенко. К.: ВД „Професіонал”, 2005. 288 с.
103. Кляцкин С.Ф. Определение гликозамингликанов орциновым методом в крови // Лабораторное дело. 1989. - № 10. С. 51 53.
104. Кобец Т.В., Василенко Ю.Ю. Реабилитация детей с рецидивирующим бронхитом из экологически неблагоприятных регионов на курорте / Матеріали української наук. - практ. конф. „Сучасна педіатрія. Проблеми та перспективи”, Харків. 2007. - С. 92 93.
105. Кобець Т.В. Патогенетическая терапия острых бронхитов у детей // Medicus Amicus. 2005. № 5. C. 45 46.
106. Кожем’яка А.І., Фьоклін В.О., Кандиба В.П. та ін. Бактеріологічна і цитологічна характеристика промивних вод бронхів при рецидивуючому бронхіті у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2002. - № 5. С. 52
107. Коліушко К.Г. Рецидивуючий та хронічний бронхіти у дітей (клініко-імунологічні критерії і регіональна гемодинаміка легень в обгрунтуванні терапії). Автореф. дис. канд. мед. наук. Харків, 1998. 23 с.
108. Конюшевська А.А. Діагностичні особливості гострого гломерулонефриту у дітей з ознаками дисплазії сполучної тканини // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - № 4. - С. 11 - 15.
109. Коренев Н.М. Патология соединительной ткани у детей и подростков проблемы и перспективы / Матеріали наук.-практ. конфер. Патологія сполучної тканини основа формування хронічних захворювань у дітей і підлітків”, Харків. - 2004. С. 3 5.
110. Коренев Н.М. Патология соединительной ткани у детей и подростков проблемы и перспективы / Матеріали наук. симпозіуму ”Дегенеративні ураження опорно-рухового апарату у дітей та підлітків”, Харків, 2006. С. 4 11.
111. Коренев Н.М., Богмат Л.Ф., Савво И.В. и др. Особенности поражения органов мишеней при первичной артериальной гипертензии у подростков с системной дисплазией соединительной ткани // Таврический медико-биологический вестник. 2005. Т. 8. С. 14.
112. Коренєв Н.М., Кашіна В.Л., Кашкалда Д.А. та ін. Клініко-біохімічні особливості синдрому дисплазії сполучної тканини серця у підлітків // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2001. - № 4. С. 34 36.
113. Коровина Н.А., Овсянникова Е.М., Данилова И.Е. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением фенспирида (эреспала) у детей раннего возраста // Клиническая фармакология и терапия, 2001. № 5. С. 1 4.
114. Костроміна В.П., Речкіна О.О. Раціональна антибіотикотерапія бронхітів у педіатричній практиці // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2007. - № 2. С. 5 10.
115. Костроміна В.П., Речкіна О.О. Кашель у педіатричній практиці: генез і сучасна раціональна терапія // Українська медицинська газета. 2006. - № 3. С. 30.
116. Костроміна В.П., Речкіна О.О., Усанова В.О. Сучасні підходи до лікування захворювань органів дихання у дітей (методичні рекомендації) // Укр. пульмон. журнал. 2005. - № 3. С. 68 72.
117. Костроміна В.П., Речкіна О.О., Ярощук Л.Б. Місцева антиба