КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОЇ ТЕРАПІЇ ПОВТОРНИХ ГОСТРИХ РЕСПІРАТОРНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

Краткое описание

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

Таран Ольга Миколаївна

УДК 616.2-002.1-018.073-039.35-036-08:612.017-053.2/.4

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ
ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОЇ ТЕРАПІЇ
ПОВТОРНИХ ГОСТРИХ РЕСПІРАТОРНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

14.01.10 педіатрія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
д.мед.н., професор
Больбот Ю.К.

Дніпропетровськ 2008

ЗМІСТ

Ст.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПРОБЛЕМУ ДІТЕЙ, ЩО ПОВТОРНО ХВОРІЮТЬ НА ГОСТРІ РЕСПІРАТОРНІ ВІРУСНІ ІНФЕКЦІЇ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1. Повторні гострі респіраторні вірусні інфекції у дітей як медико-соціальна проблема

11

1.2. Фактори ризику формування та розвитку повторних гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей

13

1.3. Особливості імунітету дітей, що часто та тривало хворіють на гострі респіраторні вірусні інфекції

19

1.4. Способи корекції продукції інтерферону при ГРВІ у дітей з повторними гострими респіраторними захворюваннями

34

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1. Характеристика груп спостереження

40

2.2. Клініко-анамнестичні та загально-клінічні методи дослідження

40

2.3. Імунологічні методи дослідження хворих дітей

41

2.4. Методи статистичного аналізу

44

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ ХВОРИХ НА ГОСТРІ РЕСПІРАТОРНІ ВІРУСНІ ІНФЕКЦІЇ

3.1. Аналіз чинників, що сприяють формуванню повторних та тривалих ГРВІ у дітей раннього віку

46

3.2. Особливості перебігу ГРВІ у дітей раннього віку з повторними
та епізодичними гострими респіраторними захворюваннями

62

РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ ІМУННОГО СТАТУСУ ПРИ ГРВІ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ З ПОВТОРНИМИ ТА ЕПІЗОДИЧНИМИ ГОСТРИМИ РЕСПІРАТОРНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ

4.1. Стан неспецифічної резистентності при ГРВІ у часто та епізодично хворіючих дітей раннього віку

69

4.2. Стан клітинної та гуморальної ланок імунітету при ГРВІ у дітей раннього віку з різною частотою гострих респіраторних захворювань

76

4.3. Особливості продукції сироваткових інтерлейкінів-2, -4 та - 10 при ГРВІ у дітей з частими та епізодичними гострими респіраторними захворюваннями

85

4.4. Факторний аналіз імунологічних параметрів у дітей раннього віку хворих на ГРВІ з різною частотою гострих респіраторних захворювань

91

РОЗДІЛ 5. КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ В КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ГРВІ У ЧАСТО ХВОРІЮЧИХ ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ АНАФЕРОНУ ДИТЯЧОГО

5.1.Оцінка клінічної ефективності застосування Анаферону дитячого в комплексній терапії ГРВІ у часто хворіючих дітей раннього віку

101

5.2. Оцінка імунологічної ефективності застосування Анаферону дитячого в комплексній терапії ГРВІ у часто хворіючих дітей раннього віку

107

5.3. Критерії визначення клініко-імунологічної ефективності Анаферону дитячого в комплексній терапії ГРВІ у часто хворіючих дітей раннього віку

116

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

120

ВИСНОВКИ

148

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

150

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

152

ДОДАТОК

179

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ГРВІ гострі респіраторні вірусні інфекції
ГРЗ гострі респіраторні захворювання
ДДЗ дитячі дошкільні заклади
ЕХД епізодично хворіючі діти
ЗВУР затримка внутрішньоутробного розвитку
ІЛ інтерлейкин
ІМТ індекс маси тіла
ІФН інтерферон
НСГ нейросонограма
НСТ нітросиній тетразолій
ОГК органи грудної клітини
ППЦНС перинатальне пошкодження центральної нервової системи
ЧХД часто хворіючі діти
ФА фагоцитарна активність
ФНП фактор некрозу пухлини
Ig імуноглобулін
Th Т-лімфоцити-хелпери

ВСТУП

Актуальність теми
Протягом останніх десятиліть повторні гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) становлять одну з провідних проблем в клінічній педіатрії [23, 67, 69, 160] внаслідок зростаючої розповсюдженості, складності патогенезу та недостатньої ефективності існуючих лікувально-профілактичних заходів [64].
Найбільша захворюваність припадає на дітей перших трьох років життя, що пов’язано з віковими особливостями стану їх імунної системи, розширенням числа контактів, що, в тому числі, пов’язано з початком відвідування дитячих колективів [6, 29, 197].
В теперішній час патоморфоз гострих респіраторних захворювань має тенденцію до більш важкого, ускладненого перебігу та збільшення контингенту часто хворіючих гострими респіраторними інфекціями дітей [4, 46]. До часто хворіючих дітей (ЧХД) відносять 10-25 % від загальної кількості дітей дошкільного віку, і 68-75 % всіх випадків ГРЗ у дітей припадає саме на цей контингент [6]. Крім того, саме у ЧХД гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) найчастіше набувають затяжного плину з приєднанням бактеріальних ускладнень [139].
Незважаючи на велику увагу до проблеми частої захворюваності дітей на респіраторні інфекції, різноманітність запропонованих діагностично-лікувальних комплексів, кількість ЧХД не має тенденції до зниження.
В основі підвищеної чутливості дитячого організму до респіраторних вірусних агентів, що веде до формування частої захворюваності, є порушення механізмів імунної відповіді [151, 152]. Дискутабельним залишається питання, чи є виявлені відхилення імунних параметрів наслідком або причиною повторних інфекцій.
Одним з найважливіших механізмів захисту макроорганізму від вірусних інфекцій є система інтерферону (ІФН), яка не тільки спричиняє противірусний ефект, але й приймає безпосередню участь в регулюванні імунної відповіді та становленні противірусного імунітету [42, 136]. Від швидкості та ефективності включення системи інтерферону в процес протиінфекційного захисту залежить перебіг та наслідки захворювання [43, 154].
В ряді досліджень було виявлено різноманітні порушення продукції інтерферонів у дітей з рецидивними вірусними та бактеріальними інфекціями [42, 46, 64, 72, 94]. Крім того показано, що деякі віруси здатні пригнічувати синтез інтерферону [50, 80].
В літературі існують лише поодинокі дані про динаміку та характер взаємозв’язків між станом системи інтерферону, продукцією інтерлейкінів та іншими показниками імунного статусу у часто хворіючих дітей раннього віку під час захворювання на ГРВІ. Між тим, інтегральна оцінка цих параметрів дозволила б науково обґрунтувати необхідність та шляхи корекції імунних порушень в період ГРВІ у ЧХД раннього віку з метою підвищення ефективності терапії, профілактики ускладнень та зниження рівня захворюваності.
Перспективним напрямком впливу на процеси продукції інтерферону при ГРВІ є застосування імунокорегуючої терапії, одним з механізмів дії якої є стимулювання синтезу ендогенного інтерферону. Однак, можливість та ефективність призначення імунотропних препаратів у дітей раннього віку під час ГРВІ на сьогодні залишаються недостатньо вивченими.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Виконання роботи проводилось в рамках НДР кафедри: «Розробка диференційованих способів лікування та реабілітації дітей з повторними гострими, рецидивуючими та хронічними захворюваннями органів дихання» (державний реєстраційний № 0101U003252).

Мета дослідження
Удосконалення терапії ГРВІ у ЧХД раннього віку шляхом диференційованого призначення імунотропного препарату Анаферон дитячий на підставі комплексного вивчення динаміки інтерфероноутворення, продукції цитокінів та стану системного імунітету залежно від клінічних особливостей перебігу захворювання.

Задачі дослідження
1. Визначити медико-біологічні та соціально-гігієнічні фактори, що сприяють повторним респіраторним інфекціям у дітей раннього віку.
2. Провести оцінку та визначити особливості клінічного перебігу ГРВІ у ЧХД раннього віку.
3. Дослідити особливості динаміки продукції цитокінів та імунного статусу при ГРВІ у ЧХД раннього віку залежно від клінічних особливостей перебігу захворювання.
4. З’ясувати характер взаємозв’язків між станом системи ІФН, показниками імунного статусу та інтерлейкінового профілю при різних варіантах перебігу ГРВІ у ЧХД раннього віку.
5. Обґрунтувати доцільність, показання до застосування та вивчити ефективність призначення в комплексному лікуванні ГРВІ у ЧХД раннього віку імунотропного препарату Анаферон дитячий.

Об’єкт дослідження: ГРВІ у часто хворіючих дітей віком від 6 місяців до 3-х років.
Предмет дослідження: клінічні особливості ГРВІ, показники стану імунної системи, продукції інтерферонів і інтерлейкінів (ІЛ) під час захворювання та в динаміці лікування Анафероном дитячим.

Наукова новизна одержаних результатів
Вперше визначено особливості динаміки продукції інтерферонів та інтерлейкінів, показників імунного статусу під час ГРВІ у часто хворіючих дітей раннього віку залежно від клінічного варіанту перебігу захворювання. Виявлено значне пригнічення інтерфероногенезу, дисбаланс в системі цитокінів, клітинної та гуморальної ланок імунітету. Доведено, що ступінь виразності указаних змін корелює із тяжкістю захворювання, а відновлення імунологічних параметрів до моменту клінічного одужання у ЧХД не відбувається.
Визначено характер кореляційних взаємовідносин між показниками імунного і цитокінового статусу, внутрішню організацію системи протиінфекційного захисту у дітей залежно від вихідного рівня респіраторної захворюваності. Вперше показано різний ступень функціонального напруження імунної системи при ГРВІ у епізодично та часто хворіючих дітей раннього віку.
Обґрунтовано доцільність застосування в комплексному лікуванні ГРВІ у часто хворіючих дітей раннього віку імунотропного препарату Анаферон дитячий, вивчено його клініко-імунологічну ефективність.

Практичне значення одержаних результатів
Основні результати роботи мають безпосереднє відношення до практичної діяльності педіатрів, спрямовані на підвищення ефективності лікування та профілактику ускладнень ГРВІ у ЧХД раннього віку.
Встановлено основні медико-біологічні та соціально-гігієнічні чинники, що сприяють частим ГРЗ дітей раннього віку, які доцільно враховувати на етапі диспансерного нагляду за дитиною з метою розробки заходів первинної та вторинної профілактики.
Проаналізовано та представлено особливості клінічних варіантів перебігу ГРВІ у ЧХД в ранньому віці, пов’язані із більшою частотою ускладнень та більш торпідним перебігом інфекційного процесу.
Розроблено показання та критерії ефективності застосування в терапії ГРВІ у ЧХД раннього віку препарату імунотропної дії Анаферон дитячий. Доведено, що включення в лікувальні комплекси препарату Анаферон дитячий сприяє зниженню частоти ускладнень ГРВІ та прискорює одужання.

Впровадження результатів дослідження у практичній діяльності медичних закладів
Результати роботи впроваджено в практику міських лікарень м. Дніпропетровська: дитячої міської клінічної лікарні № 6 (акт впровадження від 25.12.07), дитячої міської клінічної лікарні № 2 (акт впровадження від 02.09.08), дитячої клінічної лікарні № 5 (акт впровадження від 03.09.08), дитячої клінічної лікарні № 1 (акт впровадження від 09.10.08), обласної дитячої клінічної лікарні (акт впровадження від 03.09.08), а також дитячої міської лікарні № 1 м. Запоріжжя (акт впровадження від 15.09.08), обласних дитячих клінічних лікарень м. Полтави (акт впровадження від 28.01.08) та м. Донецька (акт впровадження від 15.04.08).

Особистий внесок здобувача
Автором самостійно здійснено аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою, визначено мету та задачі дослідження, сформовані групи спостереження, обрані та освоєні методики досліджень, необхідні для виконання роботи, проведено збір первинного матеріалу, лікування хворих. Самостійно проведена систематизація та статистична обробка даних. Особисто автором написано текст дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, проведено впровадження отриманих результатів в лікувальну діяльність.

Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертації доповідались на VIIІ та ІХ Всеукраїнських науково-практичних конференціях «Актуальні питання педіатрії», присвячених пам’яті професора В.М. Сідельникова (Київ, 2006, 2007); Українській науково-практичній конференції «Сучасна педіатрія. Проблеми та перспективи» з нагоди 115-річчя заснування кафедри педіатрії Харьковского державного медичного університету (Харків, 2007); VІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Питання імунології в педіатрії» (Дніпропетровськ, 2007); науково-практичній конференції «Актуальні питання дитячої пульмонології і дитячої хірургії» (Кривий Ріг, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Проблемні питання патології у дітей та підлітків» (Тернопіль, 2008); Українській науково - практичній конференції «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією» (Харків, 2008); науково-практичній конференції «Актуальні проблеми фармакотерапії та дієтології в педіатрії» (Дніпропетровськ, 2008); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання респіраторної патології у дітей» (Луганськ, 2008).

Публікації
За темою дисертації надруковано 14 праць, з них 4 статті в журналах, рекомендованих ВАК України, 10 тез в матеріалах конференцій.

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертації представлено теоретичне обґрунтування та нове вирішення наукової задачі, яка полягає в удосконаленні лікування ГРВІ у ЧХД раннього віку на основі вивчення особливостей динаміки інтерфероноутворення, продукції інтерлейкінів та змін клітинного і гуморального імунітету під час захворювання та клініко-імунологічному обґрунтуванні доцільності включення до терапевтичних комплексів імуномодуляторів (анаферону дитячого).
1. Часті гострі респіраторні інфекції у дітей раннього віку (більше 4 епізодів протягом першого року життя та більше 8 епізодів протягом 2-3-го року життя) характеризуються достовірно частішим, ніж у епізодично хворіючих дітей, розвитком ускладнених форм та більш тривалим перебігом. Схильність до частих та тривалих ГРВІ формується під впливом комплексу ендогенних та екзогенних чинників на тлі вікових функціональних особливостей імунної системи.
2. Під час ГРВІ у часто хворіючих дітей раннього віку на відміну від епізодично хворіючих спостерігаються низькі концентрації сироваткових ІФН-α та ІФН-γ в дебюті захворювання та відсутність їх приросту в динаміці, зниження відносного вмісту в периферійній крові CD3+, CD4+ та CD8+-лімфоцитів, дисімуноглобулінемія типу aMg, зниження фагоцитарної активності нейтрофілів. Зміни концентрацій інтерлейкінів в сироватці крові при ГРВІ у ЧХД та ЕХД мають односпрямований характер (зниження рівнів ІЛ-2 та ІЛ-4 та підвищення рівня ІЛ-10), але є більш вираженими у ЧХД.
3. Ступінь виразності відхилень у показниках імунного та цитокінового статусу корелює зі ступенем тяжкості захворювання і є найбільш вираженим при ускладнених формах ГРВІ. Адекватного відновлення параметрів імунної системи до моменту клінічного одужання у ЧХД, на відміну від ЕХД, не відбувається, що вказує на торпідність саногенетичних процесів та уповільнення елімінації збудників.
4. Серед медико-біологічних чинників на ступінь відхилення імунологічних параметрів ЧХД від таких у ЕХД найбільшою мірою впливають патологія перинатального періоду, раннє штучне вигодовування, наявність алергії та фонових станів, наявність хронічних захворювань у батьків дітей.
5. Включення Анаферону дитячого до схем лікування ГРВІ у ЧХД раннього віку супроводжується суттєвим підвищенням концентрацій ІФН-α та ІФН-γ в сироватці крові, підвищенням функціональної активності нейтрофілів, нормалізацією показників системного імунітету та продукції інтерлейкінів, що клінічно виражається у зниженні тривалості основних симптомів захворювання (на 1,5-2,5 дня) та зменшенні частоти розвитку ускладнень (в 1,7 разів).

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Абатуров А. Е. Роль интерферонов в защите респираторного тракта. Механизмы действия интерферонов / А. Е. Абатуров, Е. И. Юлиш // Здоровье ребенка. 2007. - № 6 (9). - С. 111-118.
2. Абатуров О. Є. Кластерізація груп дітей, що часто хворіють на гострі респіраторні інфекції / О. Є. Абатуров, Д. Г. Кулініч, Г. Г. Вернік // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. 1999. № 4. С. 180-181.
3. Абатуров О. Є. Факторна структура стану місцевого імунітету при гострих захворюваннях органів дихання у дітей / О. Є. Абатуров, О. М. Герасименко // Педіатрія, акушерство і гінекологія. 1995. - № 6. С. 8-10.
4. Абатуров О. Є. Часто хворіючі діти та диференційований підхід до імунореабілітації стану їх здоров’я : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук : спец. 14.01.10 «Педіатрія» / О. Є. Абатуров. - К., 1996. 40 с.
5. Альбицкий В. Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления / В. Ю. Альбицкий, А. А. Баранов. Саратов : Издательство Саратовского Университета, 1986. 184 с.
6. Анаферон детский отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью : пособие для врачей-педиатров, инфекционистов / В. Ф. Учайкин, О. И. Эпштейн, Т. Г. Орлова [и др.]. Москва, 2003. 31 с.
7. Андрущук А. А. Диатезы предрасположенность к заболеваниям, вопросы диагностики и профилактики / А. А. Андрущук, А. В. Тяжкая, Л. Р. Помыткина // Педиатрия на рубеже ХХ и ХХІ столетия : конференция педиатров Украины, 1996 г.: тезисы докладов. Днепропетровск, 1996. С. 37-40.
8. Бажан С. И. Молекулярно-генетические аспекты индукции и противовирусного действия интерферона / С. И. Бажан, О. Е. Белова // Вестник Российской АМН. 1998. - № 3. С. 18-24.

9. Балаян М. С. Гепатиты А и С / М. С. Балаян // Новые направления в гепатологии : международный Фальк симпозиум, 1996 г. : тезисы докл. Санкт-Петербург, 1996. - С. 9-10.
10. Балкарова Е. О. Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция / Е. О. Балкарова, А. Г. Чучалин // Российский медицинский журнал. 1998. Т. 6, № 8. С. 1092-1098.
11. Безруков Л. А. Бронхообструктивный синдром у детей грудного и раннего возраста на фоне острых респираторных вирусных инфекций : автореф. дисс. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педиатрия» / Л. А. Безруков. - Казань, 1995. 18 с.
12. Бережной В. В. Острые респираторные вирусные заболевания у детей и подростков / В. В. Бережной, И. Б. Єршова, Е. Н. Кунегина. Луганск, 2003. 117 с.
13. Блинников И. Ю. Патогенетические основы применения реаферона в оздоровлении часто болеющих детей : автореф. дисс. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педиатрия» / И. Ю. Блинников. - Казань, 1995. 17 с.
14. Больбот Ю. К. Рецидивний бронхіт у дітей ( механізми формування, екологічні аспекти, реабілітація, прогноз) : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педіатрія» / Ю.К. Больбот К., 1996. 40 с.
15. Больбот Ю. К. Стан природної резистентності у дітей з рецидивуючим бронхітом та у часто хворіючих дітей / Ю. К. Больбот, В. В. Баклунов, М. В. Калічевська // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. 1999. № 4. С. 71-72.
16. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья / [под. ред. Б. Ф. Семенова, А. А. Баранова]. М. : Информ Пресс, 2001. 338 с.
17. Валихова С. С. Амиксин в комплексном лечении клещевого энцефалита / С. С. Валихова, Е. Ф. Бочаров // Человек и лекарство : Российский национальный конгресс, 2000 г. : тезисы докл. М., 2000. С. 207.
18. Ващенко Л. В. Моніторінг стану здоров’я часто хворіючих дітей, особливості їх лікування та реабілітації / Л. В. Ващенко, Т. І. Степаненко, Л. І. Вакуленко // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. 2000. № 5. С. 61.
19. Вельтищев Ю. Е. Становление и развитие иммунной системы у детей, иммунная недостаточность. Иммунодиатезы / Ю. Е. Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии : Приложение к журналу. М., 1998. 79 с.
20. Возианова Ж. И. Острые респираторные заболевания (клиника, диагностика, лечение) / Ж. И. Возианова, Н. М. Ковалева // Сучасні інфекції. 2001. - № 1. С. 16-22.
21. Вплив тривалості грудного вигодовування на стан здоров’я дітей першого року життя м. Івано-Франковська / Ю. П. Юрцева, З. О. Ціхонь, І. М. Прокопів [та ін.] // Ребенок и общество : проблемы здоровья, воспитания и образования : конгресс педиатров с международным участием, 22-25 октября 2001 г. : тезисы докл. - К., 2001. С. 25-26.
22. Врожденные, перинатональные и неонатальные инфекции / [под ред. А. Гриноу, Д. Осборна, Ш. Сазерленд]. М. : Медицина, 2000. 288 с.
23. Гайдай Н. В. Клініко-імунологічне обгрунтування диференційованих методів реабілітації дітей з частими респіраторними інфекціями : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педіатрія» / Н. В. Гайдай. К., 1999.- 18 с.
24. Ганова Л. А. Иммуномодулирующие єффекты альфа-интерферона на продукцию цитокинов при стафилококковой инфекции Pseudomonas aeruginosa / Л. А. Ганова, Н. Я. Спивак, В. А. Знаменкий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996. - № 8. С. 124-127.
25. Ганова Л. А. Коррегирующие действие гомологичного альфа-интерферона на продукцию цитокинов при стафилококковой инфекции / Л. А. Ганова, Н. Я. Спивак, З. М. Олевинская // Иммунология. 1995. - № 5. С. 40-43.
26. Гендон Ю. З. Этиология острых респираторных заболеваний / Ю. З. Гендон // Новости медицины и фармации. 2002. № 21. С. 37-41.
27. Герасименко О. Н. Клинико-прогностическое значение изменений иммунного статуса и состояния микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста при острых заболеваниях органов дыхания : автореф. дисс. на соискание научн. степени канд. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педиатрия» / О. Н. Герасименко. Днепропетровск, 1992. - 26 с.
28. Гринина О. В. Здоровье и образ жизни различных социальных групп населения, имеющих детей раннего возраста / О. В. Гринина, Л. В. Солохина // Гигиена и санитария. 1996. № 8. С. 69.
29. Грищенко В. И. Факторы формирования контингента «часто болеющих детей» в детских дошкольных учреждениях / В. И. Грищенко, С. Ф. Стафурин, А.Б. Бородин // Актуальные проблемы педиатрии : юбилейный сборник научных трудов, посвященных 10-летию кафедры детских болезней педиатрического факультета ЗГМУ. Запорожье, 1995. С. 167-168.
30. Дефицит количества Т-клеток и его устранение в процессе лечения и профилактики инфекций / А. М. Земсков, В. М. Земсков, В. А. Платонова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1995. - № 5. С. 67-71.
31. Дидковский Н. А. Индукторы интерферона новый перспективный класс иммуномодуляторов / Н. А. Дидковский, И. К. Малашенкова, Э. Б. Тазулахова // Аллергология. 1998. № 4. С. 26-32.
32. Долгих В. Т. Основы иммунопатологии / В. Т. Довгих. М. : Медицинская книга, 2000. 204 с.
33. Дорофеева Г. Д. Особенности течения острой респираторной вирусной инфекции у детей с экссудативным диатезом / Г. Д. Дорофеева, Н. Т. Колягина, О. Т. Чистякова // Детские инфекции. - 1992. - Вып. 22. - С. 97-99.
34. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник. Одесса : Астро Принт, 1999. 604 с.
35. Дубровина Т. Я. Общее и специфическое в реализации при вирусных инфекциях / Т. Я. Дубровина, Г. Ф. Леонтьева, Р. Я. Поляк // Вестник АМН СССР. 1991. - № 4. С. 3-7.
36. Евсюкава И. И. Влияние неблагоприятных факторов в антенатальном и раннем постнатальном онтогенезе на развитие аллергических реакций у детей / И. И. Евсюкова // Аллергология. 2001. - № 1. С. 3744.
37. Еколого-епідеміологічна характеристика часто хворіючих вихованців дитячих закладів / Л. О. Безруков, О. К. Колосова, Н. К. Богуцька [и др.] // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1998.- № 3. С. 47-49.
38. Ершов Ф. И. Возникновение системы интерферона и её роль в гомеостазе / Ф. И. Ершов, В. М. Жданов // Система интерферона в норме и патологии. М. : Медицина, 1996. С. 11-20.
39. Ершов Ф. И. Иммуномодулирующие свойства индукторов интерферона / Ф. И. Ершов, Э. Б. Тазулахова // Вопросы вирусологии. 1989. Т. 4. С. 270-276.
40. Ершов Ф. И. Интерфероны (к 40-летию открытия) / Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. 1998. № 6. С. 247-252.
41. Ершов Ф. И. Интерфероновый статус в норме и при различных заболеваниях / Ф. И. Ершов, С. С. Григорян, Е. П. Готовцева // Система интерферона в норме и патологии. М. : Медицина. 1996. С. 135-146.
42. Ершов Ф. И. Принципы профилактики и лечения гриппа и ОРВИ / Ф. И. Ершов // Фармацевтический вестник. 2003. - № 3. С. 15-16.
43. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф. И. Ершов. М. : Медицина, 1996. 240 с.
44. Єфимова С. В. Особливості перебігу і лікування бронхіальної астми у дітей раннього віку : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педіатрія» / С. В. Єфимова. Львів, 2003. 20 с.
45. Экспрессия рецепторов для человеческих α и γ-интерферонов на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови при вирусных инфекциях / Е. П. Баркова, Ф. Г. Нагиева, В. П. Кузнєцов [и др.] // Вопросы вирусологии. 1999. - № 4. С. 16-18.
46. Железникова Г. Ф. Иммунитет против респираторно-вирусных инфекций у детей / Г. Ф. Железникова // Педиатрия. 1995. - № 5. С. 89-93.
47. Захарова Л. И. Проблема часто болеющих детей с позиций иммуногенеза / Л. И. Захарова, Т. М. Битюцкая, И. Г. Шавалиева // Опыт применения рибомунила в российской педиатрической практике : сборник трудов. [под редакцией А.А. Баранова, Б.С. Каганова, Н.А. Коровиной]. М. 2002. С. 57-63.
48. Здоровье матери определяющий фактор здоровье детей раннего возраста / О. Т. Фролова, Л. М. Претиорова, Т. Н. Тугачева [и др.] // Педиатрия. 1989. № 6. С.5-8.
49. Зелинская Д. И. Задачи органов здравоохранения по снижению заболеваемости и смертности при бронхолегочной патологии в детском возрасте / Д. И. Зелинская // Педиатрия. 2000. - № 4. С.22-25.
50. Зміни показників клітинного та гуморального імунітету у дітей, що часто хворіють на ГРВІ / В. І. Грищенко, С. Ф. Стафурін, О. В. Усачова [та ін.] // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - № 4. - С.70-71.
51. Иванов А. Г. Оценка здоровья детей раннего возраста в зависимости от социальных и биологических факторов / А. Г. Иванов // Гигиена и санитария. 1993. № 9. С. 1719.
52. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой / Н. В. Шабалина, В. В. Длин, В. В. Малиновская [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. - № 5. С. 29-35.
53. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2001 года / Министерство здравоохранения Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 3. С. 64.
54. Каганов С. Ю. Проблема экологически обусловленных болезней легких у детей / С. Ю. Каганов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - № 3. - С. 9-13.
55. Калинина Н. М. Цитокиновый статус, иммунологические и иммуногенетические показатели у детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями / Н. М. Калинина, С. А. Кетлинский, А. В. Нурк // Иммунология. 1995. - № 2. С. 40-43.
56. Кауфман Р. С. Патогенез вирусных инфекций / Р. С. Кауфман, Б. Н. Филдс // Вірусологія. 1991. Т.1. С. 277-289.
57. Келина Т. И. Роль нейро-эндокринных взаимоотношений в формировании иммунологической реактивности у часто и длительно болеющих детей / Т. И. Келина // Педиатрия. 1995. - № 6. С. 38-41.
58. Кетлинский С. А. Роль Т-хелперов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С. А. Кетлинский // Иммунология. - 2002. - № 2. С. 77-79.
59. Кешишян Е. С. Клинико-иммунологическая эффективность препаратов различных генноинженерных интерферонов для лечения тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных / Е. С. Кешинян, В. В. Малиновская, Е. Н. Мешкова // Педиатрия. 1995. - № 3. С. 70-73.
60. Кешинян Е. С. Применение генно-инженерного альфа2- интерферона Виферона в комплексной терапии тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей / Е. С. Кешинян // Человек и лекарство : Российский национальный конгресс, 1995 г. : тезисы докладов. М., 1995. С. 162.
61. Кистенева Л. Б. Клинико-патогенетическое значение интерферона у детей при острых респираторных вирусных заболеваниях, протекающих с обструктивным синдромом, и применение реаферона в комплексной терапии : автореф. дисс. на соискание научн. степени канд. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педиатрия» / Л. Б. Кистенева. М., 1997. с. 16.
62. Клинико-имунологические характеристики детей с синдромом увеличенной вилочковой железы и их коррекция / П. Д. Ваганов, М. И. Мартынова, В. Я. Арион [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. Т. 46, № 3. - С. 59-60.
63. Клинико-социальные аспекты остояния здоров’я детей, посещающих дошкольные учреждения / Р. В. Ковтуненко, А. В. Тимченко, Т. Э. Кулинич [и др.] // Актуальные вопросы медицины и биологии. Днепропетровск. - 1995. Вып. 6. С. 11.
64. Ковальчук О. Л. Показники стану імунної системи в різні фази запалення та диференційоване застосуванняґ лаферону при бронхолегеневої патології у дітей : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педіатрія» / О. Л. Ковальчук. К., 2001. 20 с.
65. Коломенський В. М. Особливості періоду адаптації дітей у дошкільних закладах, які часто хворіють на гострі респіраторні захворювання / В. М. Коломенський, О. І. Безкоровайна, В. Г. Чернуський // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. 1999. № 4. С. 73.
66. Коробко И. В. Некоторые особенности функционирования системы интерферона у детей, проживающих в условиях воздействия малых доз радиации / И. В. Коробко, Т. В. Блетько, Л. П. Титов // Иммунология. 1995. - № 2. с. 43-45.
67. Коровина Н. А. Часто болеющие дети : современная тактика / Н. А. Коровина, А. Л. Заплатнтков, Е. Н. Охотникова // Здоров’я України. 2008. - № 3/1 (додатково). 4 с.
68. Котельникова М. П. «Анаферон детский новый отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью / М. П. Котельникова, А. В. Мартюшев, Ю. Л. Дугина // Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения : 7 международный съезд, 2003 г. : тезисы докладов. - СПб., 2003. С. 403-406.
69. Крамарев С. А. Место «Анаферона детского» в рациональной фармакотерапии острых респираторных вирусных инфекций у детей / С. А. Крамарев, Н. Е. Костинская // Современная педиатрия. 2005. - № 4 (9). С. 116-120.
70. Крамарев С. А. Профилактическая эффективность препарата «Анаферон детский» при ОРВИ и гриппе у детей / С. А. Крамарев, Н. Е. Костинская // Современная педиатрия. 2005. - № 3 (8). С. 119-121.
71. Кулаков В. В. Влияние некоторых цитокинов на цитостатическую и цитотоксическую функции нейтрофилов периферической крови человека / В. В. Кулаков, А. Г. Коробко, Б. В. Пинегин // Иммунология. 1997. - № 3. С. 48-50.
72. Кунегіна О. М. Клініко-імунологічна характеристика та удосконалення лікування гострих респіраторних захворювань у дітей : дис. кандидата мед. наук : 14.01.10 / Олена Миколаївна Кунегіна. Луганськ, 2005. 197 с.
73. Лаврова Д. Б. Этиология и показатели высокого риска инфицирования плода / Д. Б. Лаврова, Г. А. Самсыгина, А. В. Михайлов // Педиатрия. 1998. - № 3. С. 95.
74. Ласица О. И. Распространенность бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита среди школьников г. Киева по унифицированной методике ISAAC / О. И. Ласица, А. З. Акопян // Здоров’я школярів на межі тисячоліть : наук. практич. конф., 2000 р. : тези допов. Х., 2000. С. 115-116.
75. Лев Н. С. Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей / Н. С. Лев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. Т. 45, № 2. С. 19-21.
76. Легостаев А. В. Использование виферона в комплексной терапии внутриутробных герпетических инфекций / А. В. Легостаев, Ю. В. Паряева // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине : науч. - практ. конф. ГОКБ, 12 марта 1999 г. Новосибирск, 1999. С. 196-198.
77. Лейкина В. В. Особенности иммунного статуса детей с частой респираторной заболеваемостью, проживающих в условиях промышленного центра / В. В. Лейкина // Iмунологiя та алергологiя. 1998. № 4. С. 65 - 69.
78. Лейкинферон иммунобиологические свойства и перспективные напрвления использования / В. П. Кузнецов, Д. Л. Беляев, А. А. Бабаянц [и др.] // Человек и лекарство : Российский национальный конгресс, 2000 г. : тезисы докл. М., 2000. С. 215.
79. Лесина О. Н. Клинико-иммунологические особенности и факторы риска инфекционных воспалительных заболеваний у часто болеющих детей и эффективность иммуномодулирующей терапии : дисс. канд. мед. наук : спец. 14.01.10 / Ольга Николаевна Лесина. Пенза, 2004. 203 с.
80. Лікування герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій у дітей з вторинним імунодефіцитом // Л. С. Овчаренко, А. О. Вертегел, Т. Г. Андрієнко [та інш.] // Сучасні проблеми клінічної педіатрії : IV конгрес педіатрів України, 17-19 жовтня 2007 року : тези допов. К., 2007. - Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. - № 4. 2007. С. 116-117.
81. Лисицын Ю. П. Концепция факторов риска и образа жизни / Ю. П. Лисицын // Здравоохранение Российской Федерации. 1998. - № 3. С. 49-52.
82. Лобзин Ю. В. Лечение лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном гриппа и ОРВИ / Ю. В. Лобзин, Н. И. Львов // Человек и лекарство : IV конгрес педіатрів України, 2000. г. : тезисы докладов. М., 2000. С. 216.
83. Лутай Т. Гострі респіраторні вірусні інфекції. Особливості діагностики та лікування / Т. Лутай, Т. Ласиця // Ліки України. 2003. № 11. С. 65-66.
84. Максимова Т. М. Физическое развитие детей в условиях формирования новой социальной структуры населения / Т. М. Максимова // Проблемы социальной гигиены и истории медицины. 1998. № 2. С. 14-18.
85. Малиновская В. В. Особенности системы интерферона в онтогенезе / В. В. Малиновская // Система интерферона в норме и патологии. М. : Медицина, 1996. С. 117-134.
86. Малиновская В. В. Показатели интерфероногенеза у часто болеющих детей / В. В. Малиновская, О. В. Кладова, Т. Г. Орлова // Человек и лекарство : VII Российский национальный конгресс, 2000 р. : тезисы докладов. М., 2000. С. 216-217.