КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ОМЕГА-3 ПОЛІНЕНАСИЧЕНИХ ЖИРНИХ КИСЛОТ ПРИ ЗАТЯЖНОМУ ПЕРЕБІГУ ДІАРЕЇ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

Краткое описание

ДУ „ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

На правах рукопису

СОРОКОЛЄТОВА АЛЛА БОРИСІВНА

УДК 616.34-008.314.4-053.36-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ОМЕГА-3 ПОЛІНЕНАСИЧЕНИХ ЖИРНИХ КИСЛОТ ПРИ ЗАТЯЖНОМУ ПЕРЕБІГУ ДІАРЕЇ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

14.01.10 педіатрія
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Шадрін Олег Геннадійович
доктор медичних наук, старший
науковий співробітник

Київ 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ .

3

ВСТУП ...

4

РОЗДІЛ 1. ПРОБЛЕМНІ ПИТАННЯ ПЕРЕБІГУ ДІАРЕЇ В ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ (огляд літератури) ........................................................

10

1.1. Етіологія та патогенез затяжної діареї у дітей раннього віку ...........

10

1.2. Місце поліненасичених жирних кислот у перебігу запальної реакції в кишечнику .....................................................

20

1.3. Сучасні підходи до лікування затяжної діареї в дітей.......................

31

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ..

43

РОЗДІЛ 3. ФАКТОРИ РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ ТА ПЕРЕБІГ ЗАТЯЖНОЇ ДІАРЕЇ В ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ ................

48

3.1 Етіологія та фактори ризику виникнення затяжної діареї в дітей раннього віку .................................................................................................

49

3.2 Особливості клінічного перебігу захворювання у обстежених дітей ................................................

57

РОЗДІЛ 4. ЖИРНОКИСЛОТНИЙ СПЕКТР ЛІПІДІВ СИРОВАТКИ КРОВІ В ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ З ЗАТЯЖНИМ ПЕРЕБІГОМ ДІАРЕЇ ...........................................................................................

72

РОЗДІЛ 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОКІНОВОГО СТАТУСУ В ДІТЕЙ З ЗАТЯЖНИМ ПЕРЕБІГОМ ДІАРЕЇ ........................

79

РОЗДІЛ 6. ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ ОМЕГА-3 ПНЖК ПРИ ЗАТЯЖНОМУ ПЕРЕБІГУ ДІАРЕЇ В ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ ...

86

РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ ..

103

ВИСНОВКИ ..

129

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ..

130

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .

131

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ I ТЕРМIНIВ

абс.ч. - абсолютне число
АК арахідонова кислота
ДГК докозогексаєнова кислота
ДЛПНЖК довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти
ЕПК ейкозопентаєнова кислота
ЖК жирні кислоти
КУО колонієутворюючі одиниці
НЖК насичені жирні кислоти
НеНЖК ненасичені жирні кислоти
ПНЖК поліненасичені жирні кислоти
УПБ умовно-патогенні бактерії
ЦНС центральна нервова система
ШКТ шлунково-кишковий тракт
ІL-6 інтерлейкін-6
ІL-10 інтерлейкін-10
n - кількість дітей в групі
Р - вірогідність
TNF фактор некроз пухлин
ω3 омега 3
ω6 омега 6

ВСТУП

Актуальність проблеми. Сьогодні в світі щорічно на кожну дитину віком до 5 років реєструється від 1,3 до 2,3 випадки діарейних захворювань. Унаслідок кишкових інфекцій, кожного року людство втрачає понад 1,8 млн. дітей раннього віку [29; 140]. Однією із причин широкого поширення кишкових захворювань є збільшення спектру мікроорганізмів, що спричинюють розвиток інфекційних процесів, та підвищення вірулентних властивостей умовно-патогенної мікрофлори. Якщо раніше найвідомішими збудниками гострих кишкових інфекцій були патогени з родів Shigella, Salmonella, Vibrio сholere і Escherichia coli, то нині все більшого етіологічного значення набувають умовно-патогенні мікроорганізми, дріжжеподібні гриби і віруси [44; 45; 114].
Незважаючи на значні досягнення в лікуванні гострих кишкових інфекцій, у тому числі і у дітей, спостерігається збільшення затяжних форм захворювань кишечнику [45]. Особливого значення ця проблема набуває в клініці дітей раннього віку, де затяжні постінфекційні ентероколіти стають однією з основних причин затримки розвитку та дистрофії хворих [100; 144].
Відповідно до сучасних уявлень, формуванню затяжного запального процесу в кишечнику сприяють деякі фактори, притаманні ранньому дитячому віку: природна гіпо- і ахлоргідрія, відносна недостатність секреції жовчі і панкреатичних ферментів, порушення і незрілість клапанного апарату ілеоцекального кута, але спільним ланцюгом патогенезу захворювання є дисбаланс кишкової мікрофлори, що в одних випадках є його наслідком, в інших етіологічним чинником [13; 41; 57].
Особливістю затяжних діарей є не тільки наявність патогенів у дистальних відділах кишечнику, але й поява їх в проксимальних відділах ШКТ (шлунку, дванадцятипалій та тонкій кишках), де в нормі мікроорганізми відсутні. Поява і домінування атипових, що рідко зустрічаються, умовно-патогенних бактерій у проксимальних відділах кишечнику (шлунку, дванадцятипалій та тонкій кишках), посилює декон’югацію жовчних кислот і, як наслідок, порушує утворення міцел, абсорбцію жирів і жиророзчинних вітамінів, призводить до ушкодження епітелію слизової оболонки кишечнику, інактивації глікопротеїнів апікальної мембрани ентероцитів. Низка патологічних реакцій зумовлює порушення внутрішнього середовища кишечнику, у т.ч. зміни рН, осмотичного тиску, хімічного складу кишкового вмісту, що клінічно проявляється симптомокомплексом синдрому недостатності травлення [9; 117].
Тривале існування недостатності травлення при дисбіотичних розладах у дітей раннього віку негативно впливає як на всмоктування, так і на баланс в організмі дитини цілої низки нутрієнтів і зокрема незамінних жирних кислот (лінолевої та альфа-ліноленової). Саме вони, як свідчать результати експериментальних робіт, є попередниками довголанцюгових поліненасичених жирних кислот (ДЛ ПНЖК) арахідонової та докозогексаєнової, що відіграють виключно важливу роль, зокрема при захворюваннях, що супроводжуються запальною реакцією [58; 67; 81; 167; 169].
Сьогодні в літературі з’явились повідомлення про визначну роль ДЛ ПНЖК у модуляції фізіологічних функцій імунної системи. Причому, важливе значення має співвідношення омега-6 до омега-3 ДЛ ПНЖК, адже між ними існують конкурентні взаємовідносини в процесах обміну речовин. Так, експериментальні та клінічні дослідження показали, що включення в раціон риб’ячого жиру ДЛ ПНЖК, переважно омега-3 групи, сприяють зниженню рівня прозапальних цитокінів у сироватці крові [122; 178; 217]. Є повідомлення про успішне використання цього ефекту в терапії виразкового коліту у дорослих пацієнтів [4; 71; 207]. Особливу увагу педіатрів і нутриціологів ДЛ ПНЖК привертають ще в зв’язку з тим, що з’явились обґрунтовані припущення щодо низького їх синтезу на першому році життя дитини, тому навіть за наявності достатнього рівня попередників ДЛ ПНЖК у дитини може визначатися дефіцит їх метаболітів. У зв’язку з цим заслуговують на увагу окремі повідомлення про недостатність у новонароджених омега-3 докозагексаєнової кислоти (ω3-ДК), синтез якої менш активний, ніж омега-6 арахідонової кислоти (ω6-АК) [173; 176; 217].
В останні роки в літературі опубліковано декілька наукових досліджень застосування ДЛ ПНЖК у недоношених, доведено їх вплив на гостроту зору та інтелектуальний розвиток [136; 151; 192]. Досить обґрунтованим є припущення стосовно їх важливої ролі в патогенезі розвитку запальних процесів в кишечнику при порушенні мікробіоценозу в дітей перших років життя. Але даних про вивчення складу ПНЖК у дітей раннього віку з порушеннями біоценозу на цей час ми не знайшли. Відсутні дані про баланс про- та протизапальних цитокінів та його зв’язок із станом незамінних жирних кислот у дітей раннього віку з дисбактеріозом кишечнику.
Відомо, що ефективність корекції мікроекологічних порушень визначається не тільки активністю лікувальних штамів мікроорганізмів, але і характером патологічного процесу в стінці кишечнику, який обтяжує його перебіг. Особливо стійким є дисбіоз III-IV ступенів, який супроводжується запально-деструктивними змінами кишкової стінки і розладами моторики кишечнику [13]. Корекція дисбіозу в таких випадках не повинна обмежуватись корекцією складу мікрофлори, адже тривала запальна реакція в слизовій оболонці кишечнику набуває неконтрольованого характеру, зокрема в зв’язку з дисбалансом жирних кислот (ЖК) за рахунок підвищення концентрації арахідонової кислоти. Омега-3 ПНЖК (ейкозопентаєнова та докозогексаєнова), заміщуючи в організмі арахідонову кислоту та конкуруючи з нею в процесах метаболізму, можуть суттєво зменшувати біологічну активність медіаторів запалення [49; 53; 75].
Дослідження особливостей перебігу патологічного процесу в кишечнику у дорослих хворих показали, що на активність запалення, ступінь його тяжкості, показники імунного статусу суттєво впливає характер харчування. Нині у продуктах харчування відкриті деякі імунонутрієнти, дія яких підтверджена експериментальними та клінічними дослідженнями. Серед них особливу увагу привертають поліненасичені жирні кислоти. У літературі є ґрунтовні докази впливу омега-3 жирних кислот на PPAR (perixisome proliferators-activated receptors), які пригнічують продукцію одного з основних медіаторів запальної реакції - фактора некрозу пухлини (TNF-α) та активність макрофагів[122; 178].
Використання ПНЖК для модуляції імунної системи, протизапальної відповіді представляється особливо важливим для дітей перших років життя, коли ще не сформовані механізми протиінфекційного захисту, при підвищеній проникності кишкового бар’єру, несформованому набутому імунітеті та початковій колонізації кишечнику.
Вищезазначене визначає необхідність розроблення і вивчення ефективності системи лікувально-профілактичних заходів з використанням омега-3 ПНЖК для підвищення рівня здоров'я новонароджених і дітей раннього віку.
Метою роботи є підвищення ефективності лікування затяжної діареї у дітей раннього віку на підставі патогенетично обгрунтованого застосування омега-3 ПНЖК шляхом вивчення жирнокислотного спектру ліпідів та цитокінового статусу.
Задачі дослідження:
1. Вивчити структуру та фактори ризику розвитку затяжної діареї у дітей раннього віку.
2. Визначити клініко-параклінічні особливості затяжного перебігу діареї у дітей раннього віку в залежності від віку, тривалості перебігу і ступеня тяжкості захворювання.
3. Дослідити спектр ПНЖК сироватки крові у дітей раннього віку з затяжною діареєю.
4. Визначити імунологічні характеристики перебігу затяжної діареї у дітей раннього віку на підставі вивчення стану про- та протизапальних цитокінів в сироватці крові.
5. Розробити та вивчити ефективність лікувально-профілактичного комплексу із включенням ПНЖК у дітей раннього віку з затяжною діареєю.
Об’єкт дослідження: перебіг затяжної діареї у дітей раннього віку.
Предмет дослідження: структура затяжної діареї, фактори ризику, що сприяють хронізації діареї, спектр ПНЖК, цитокіновий статус у дітей раннього віку з затяжною діареєю та їх динаміка в ході лікувально-профілактичних заходів.
Методи дослідження: клінічні, біохімічні (жирні кислоти в сироватці крові), імунологічні, бактеріологічні методи дослідження, математико-статистична обробка отриманих даних.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі результатів проведених досліджень дана інтегральна клініко-параклінічна характеристика різних форм постінфекційного ентероколіту, який переважає в структурі затяжних діарей у дітей раннього віку.
Встановлено, що спектр ПНЖК у дітей раннього віку з затяжною діареєю характеризується прозапальною спрямованістю, що проявляється підвищенням рівня омега-6 жирних кислот.
Доведено, що кишечне запалення у дітей із затяжним перебігом діареї супроводжується характерною системною відповіддю, яка опосередковується IL-6, IL-6R, TNF-α та незбалансованою продукцією протизапальних цитокінів (IL-10).
З урахуванням результатів клініко-лабораторних досліджень ролі довголанцюгових жирних кислот в патогенезі затяжної діареї вперше розроблені удосконалені, за рахунок включення омега-3 ПНЖК, схеми її лікування.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені біохімічні маркери ступеня тяжкості перебігу постінфекційного ентероколіту (співвідношення арахідонової та лінолевої кислот у окремого хворого - коефіцієнт К), які обгрунтовують диференційовані підходи до терапії захворювання як на госпітальному, так і на постгоспітальному етапі реабілітації.
На підставі вивчення жирнокислотного спектру сироватки крові в дітей раннього віку розроблено і впроваджено в практику удосконалені, за рахунок включення омега-3 ПНЖК, схеми лікування затяжної діареї.
Впровадження результатів дослідження. Основні принципи удосконаленої терапії дітей із затяжною діареєю впроваджені в практику роботи дитячих лікувально-профілактичних закладів м. Києва, м. Ірпінь, м. Бровари, Львівської, Полтавської областей.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначено мету, задачі та напрямок роботи. Проведено анкетування батьків, проаналізовано соціально-економічні і медико-біологічні фактори ризику розвитку затяжної діареї у дітей раннього віку. Визначені особливості клінічного перебігу цього захворювання у дітей та обґрунтована і розроблена удосконалена терапія за рахунок засобів корекції спектру ПНЖК. Визначена її ефективність на госпітальному та постгоспітальному етапах реабілітації. Проведений аналіз і статистична обробка отриманих результатів.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації було викладено на: ІІІ конгресі педіатрів України (2006, Київ); регіональній науково-практичній конференції „Сучасні питання дитячої гастроентерології та вигодовування” (2007, Львів); регіональній науково-практичній конференції „Сучасні питання педіатрії та вигодовування дітей першого року життя” (2007, Київ); регіональній науково-практичній конференції „Сучасні питання педіатрії та вигодовування дітей першого року життя” (2007, Умань); IX Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання педіатрії” (2007, Київ); регіональній науково-практичній конференції „Сучасні питання педіатрії та неонатології” (2007, Вінниця).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 6 робіт, із них: 4 статті у провідних фахових журналах, 2 тези доповідей на конференціях, отримано 1 патент на корисну модель.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування та нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної педіатрії: підвищення ефективності лікування затяжної діареї у дітей раннього віку на підставі патогенетично обгрунтованого застосування омега-3 ПНЖК шляхом вивчення жирнокислотного спектру ліпідів, та цитокінового статусу.
1. В етіології затяжних діарей у дітей грудного та раннього віку за даними госпітальної статистики переважає постінфекційний ентероколіт (69%), гастроінтестінальні прояви харчової алергії (14%) та спадкові хвороби (14%).
2. Серед факторів ризику у формуванні затяжного діарейного синдрому у дітей грудного віку та важкого перебігу діареї у дітей старше року провідну роль відіграють ускладнення періоду вагітності, патологічний перебіг пологів та пізнє прикладання до грудей і раннє штучне вигодовування.
3. В клінічній картині затяжної діареї у дітей раннього віку домінуючим є інтоксикаційний, діарейний і диспептичний синдроми, частота і вираженість яких залежить від тривалості захворювання та ступеню дисбіотичних змін в кишечнику.
4. Затяжний перебіг постінфекційного ентероколіту відбувається на фоні дисбалансу жирних кислот в сироватці крові за рахунок збільшення частки ω-6 ПНЖК.
5. У дітей з затяжним перебігом діареї встановлені зміни співвідношення арахідонової до лінолевої кислоти (коефіцієнт К), які відображають тяжкість запального процесу та стан ПНЖК в організмі хворих.
6. Кишечне запалення у дітей із затяжним перебігом постінфекційного ентероколіту супроводжується характерною системною відповіддю, яка опосередковується підвищеним синтезом прозапальних (IL-6, TNF-α) та незбалансованою продукцією фагоцитами протизапальних цитокінів (IL-10).
7. Включення в терапію затяжної діареї у дітей раннього віку комплексу омега-3 ПНЖК прискорює темп зворотнього розвитку клінічних проявів періоду загострення хвороби, позитивно впливає на баланс жирних кислот та рівень про- та протизапальних цитокінів в сироватці крові.
8. Застосування удосконаленого терапевтичного комплексу з включенням омега-3 ПНЖК попереджує рецидиви постінфекційного ентероколіту у дітей раннього віку.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Діти раннього віку, які перенесли гостру діарею та матері яких мають ускладнений акушерський анамнез, пізно прикладені до грудей або знаходяться на ранньому штучному вигодовуванні, потребують включення в комплекс реабілітаційних заходів препаратів омега-3 ПНЖК.
2. Визначення співвідношення арахідонової до лінолевої кислоти (коефіцієнту К) відображає тяжкість запального процесу і може бути використане не тільки для оцінки важкості захворювання, а і для характеристики оптимального стану ω-3/ω-6 ПНЖК в організмі та ефективності засобів його корекції.
3. Незалежно від ефективності терапії затяжної діареї у дітей раннього віку, з метою профілактики рецидивів захворювання доцільне застосування на протязі 1 місяця комплексу омега-3 ПНЖК.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Ардатская М.Д. Летучие жирные кислоты и их диагностическое и прогностическое значение в гастроэнтерологической клинике / Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Прихно Н.И., Дубинин А.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-200.-№ 5.-С. 63-70.
2. Аронов Д.М. Сердечнососудистая система и омега3 полиненасыщенные жирные кислоты / Аронов Д.М. // Русский мед журнал.-2006.-Т. 14, № 4. С. 192-197.
3. Аруин Л.И. Клиническая морфология энтеропатий / Аруин Л.И. // Вестник РАМН.- М. - Медицина.- 1994.- С.32-36.
4. Арутюнян Э.Э. Изучение короткоцепочечных жирных кислот у больных неспецифическим язвенным колитом / Арутюнян Э.Э., Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. // Кремлевская медицина.-2002.-№ 1.-С. 21-25.
5. Аряев Н.Л. Современная стратегия лечения атопического дерматита у детей / Аряев Н.Л. // Современная педиатрия.—2005.— № 3 (8).— С. 65-68.
6. Бабак О.Я. Синдром діареї в загальнотерапевтичній практиці / Бабак О.Я. // Український терапевтичний журнал.-2005.-№3.-C.58-63.
7. Белоусов Е.А. Синдром диареи в практике гастроэнтеролога: патофизиология и дифференцированный подход к лечению / Белоусов Е.А., Златкина А.Р. // Фарматека.— 2003.— № 10.—С. 65-71.
8. Белоусова E.А. Лечение хронической диареи октреотидом (сандостатином) / Белоусова E.А., Златкина А.P. // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - № 1. - С 24-26.
9. Белоусова E.А. Синдром мальабсорбции (патофизиология, клиника, лечение). Пособие для практических врачей / Белоусова E.А., Златкина А.P. - М.-1998.-28 с.
10. Белоусова Е.А. Медиаторы воспаления при язвенном колите и болезни Крона / Белоусова Е.А., Златкина А.Р. // Международные медицинские обзоры. - 1993. -T.1, N5. -С.378-386.
11. Белоусова Е.А. Новые возможности применения сандостатина (октреотида) в гастроэнтерологии / Белоусова Е.А., Румянцев В.Г., Мишуровская Т.С. и др. // Клин фармакология и терапия.-2000.-№ 1.-С.36-39.
12. Бельмер С.В. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей / Бельмер С.В., А.С. Симбирцев, О.В. Головенко // Русский медицинский журнал.-2003.- Т.11, №3.-С. 67-73.
13. Бережной В.В. Микроэкологические нарушения у детей и современные возможности повышения эффективности их коррекции / Бережной В.В., Крамарев С.А., Мартынюк В.Ю. // Здоровье женщины.-№4(12).-2002.-С.79-92.
14. Береза Н.М. Цитокіни і їх застосування у лікуванні неспецифічного виразкового коліту / Береза Н.М., Крилова О.О. // Сучасна гастроентерол. і гематол.— 2000.— № 2.— С. 39-44.
15. Бондаренко В.М. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией / Бондаренко В.М., Воробьёв А.А. //Журнал микробиологии.-2004.-№1.-С.84-92.
16. Валенкевич Л.Н. Клиническая энтерология / Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И.— СПб: Гиппократ, 2001.— 288 с.
17. Василенко В.В. Дисбактериоз синдром раздраженного кишечника: эссе-анализ проблемы / Василенко В.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000.-№ 6.-С. 10-13.
18. Водяник М.О. Коопераційні моноклональні антитіла проти фактора некрозу пухлин людини: Автореф. дис... канд. біол. наук: 14.03.08— К., 2001. — 20 с.
19. Гаврисюк В.К. Вплив препарату Теком на метаболізм арахідонової кислоти у хворих з хронічним легеневим серцем / Гаврисюк В.К., Фещенко Ю.І., Ячник А.І., Лещенко С.І., Савицький С.Ю., Дзюблик Я.О., Морозова Н.А. // Журнал АМН України. - 1999. - Т. 5, № 4. - С. 772-777.
20. Гаврисюк В.К. Применение Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине / Гаврисюк В.К. // Укр. пульмон. журн.-2001.-№ 3.-С.5-10.
21. Гельцер Б.И. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Гельцер Б.И., Маркелова Е.В., Просекова Е.В. // Тер. арх.-2002.-№ 11.-С.94-98
22. Гончар К.Є. Експериментальне дослідження застосування Текому у комплексній терапії туберкульозу легень / Гончар К.Є. // Сучасні інфекції. - 1999. - № 3. - С. 63-66.
23. Горелов А.В. Лечение острых кишечных инфекций у детей (Руководство для врачей) / Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В.-М.-2002. 75 c.
24. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Гублер Е.В.-Л.:Медицина, 1978.-296 с.
25. Демьянов А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление.— 2003.— Т. 2, № 3.— С. 20-35.
26. Денисова М. Фармакотерапія порушень моторно-евакуаторної функції кишечника у дітей / Денисова М., Шадрін О. // Фармакологія та фармація.-2006.-№1.-С.21-28.
27. Долецкий С.Я. Эндоскопия органов пищеварительного тракта у детей / Долецкий С.Я., Стрекаловский В.П., Климанская Е.В., Сурикова О.А.-М.: Медицина,1984. 280 с.
28. Дубровская М.И. Современные представления о механизмах формирования иммунного ответа слизистой оболочки кишечника у детей раннего возраста / Дубровская М.И., Мухина Ю.Г., Кафарская Л.И., Шумилов П.В. // Трудный пациент. Педиатрия. 2006. — № 6.-C.56-61.
29. Запруднов А.М. Хроническая диарея у детей / Запруднов А.М., Харитонова Л.А. // Рос. вестн. перинатол. — 2005 — № 4. — C.23-27.
30. Златкина А.P. Патофизиологические механизмы диареи / Златкина А.P. // Мукоцитопротекция, патофизиологические и клинические аспекты - М., - 1998. - C. 15-20.
31. Ивашкин В.T. Синдром диареи / Ивашкин В.T., Шептулин А.А., Склянская О.А. - M. - 2002. - 164 с.
32. Ивашкин В.Т. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Лукина Е.А. // Иммунология.— 2001.— № 1.— С.46-49.
33. Ивашкин В.Т. Современные подходы к ведению больных с острой диареей / Ивашкин В.Т., Секачева М.И. // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.— 2001.— № 4.— С. 20-24.
34. Ивашкин В.Т. Синдром диареи / Ивашкин В.Т., Шептулин А.А.- Москва: Гэотар Медицина, 2000.-135 с.
35. Игнатов В.А. Профиброгенные цитокины и их связь с маркерами фиброза у больных хроническим гепатитом / Игнатов В.А. // Сучасна гастроентерол.— 2001.— № 3.— С. 59-61.
36. Калинин А.В. Физиологические и клинические аспекты нарушений моторики тонкой кишки: Возможности фармакологической коррекции / Калинин А.В., Буторова Л.И. // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.— 2001.— № 4.— С. 25—32.
37. Калугин С.А. Влияние нового отечественного концентрата № 3 полиненасыщенных жирных кислот эпадена на функциональную активность in vitro / Калугин С.А., Петрухина Г.Н., Макаров В.А. // Эксперим. и клин. фармакология.- 2000. - Т. 63, № 1. - С. 45-50.
38. Каспрук Н.М. Динамика изменений концентрации некоторых эйкозаноидов в плазме крови больных бронхиальной астмой различной степени тяжести и хроническим обструктивным бронхитом / Каспрук Н.М., Сидорчук І.Й., Коваль Г.Д. // Астма. -2001.-Т2, №1.- С.119-124.
39. Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Под ред. акад. РАМН Е.И. Соколова.— М.: Медицина, 1998.— 272 с.
40. Ковальчук А.А. Клініко-параклінічна характеристика та патогенетичне обгрунтування терапії затяжної діареї у дітей раннього віку: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.10. К., 2002. 20 с.
41. Конь И.Я. Состояние микрофлоры кишечника у детей 1-го года жизни в зависимости от вида вскармливания / Конь И.Я., Сафронова А.И., Сорвачева Т.Н. и соавт. // Росс. педиатрич. Журнал.-2002.- № 1.-С.7-11.
42. Корниенко Е. А. Проблемные вопросы коррекции кишечного биоценоза у детей / Корниенко Е. А. //Вопросы современной педиатрии. 2004.- Т.4.№1.-С.72-75.
43. Корниенко Е.А. Лактазная недостаточность у детей раннего возраста / Корниенко Е.А., Митрофанова Н.И., Ларченкова Л.В. // Вопросы современной педиатрии".-2006.-Т.5, №4. C.53-58.
44. Крамарев С.А. Инфекционные диареи у детей / Крамарев С.А. // Medicus Amicus.-2004.-№4.
45. Крамарев С.О. Сучасні погляди на лікування гострих кишкових інфекцій у дітей// Мистецтво лікування.-2003.-№5.-С. 50-53.
46. Крамарев С.О. Сучасна клініка та лікування гострих кишкових інфекцій у дітей: метод. реком. / Крамарев С.О., Литвиненко Н.Г. К.-2001.- 20 с.
47. Крылова Е.А. Современные представления о цитокинах и их роли в диагностике и лечении / Крылова Е.А. // Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник, Дніпропетровськ.— 2001.— Вип. 32.-C.43-47.
48. Куваєвой І.Б. Микроэкологические и имунные нарушения у детей / Куваєвой І.Б., Ладодо К.С.-Москва: Медицина, 1991.-240 с.
49. Ладодо К.С. Опыт применения рыбьего жира "Полиен" в педиатрической практике / Ладодо К.С., Левачев М.М., Наумова В.И. // Вопросы питания. - 1996. - № 2. - С. 22-25.
50. Лечение острых кишечных инфекций у детей / Пособие для врачей. Москва. 2003. 48 с.
51. Лещенко С.І. Деякі показники системи ейкозаноїдів у хворих на хронічне легеневе серце / Лещенко С.І. // Укр. пульмонол. журн. - 1999. - № 3. - С 42-45.
52. Логенко О.В. Ліпідокоригуюча та імуномодулююча єфективність нового українського препарату Текому при лікуванні нестабільної стенокардії / Логенко О.В., Амосова К.М., Широбоков В.П., Конопльова Л.Ф., Брюзгіна Т.С., Афоніна Г.Б. // Укр. кардіол. журнал. - 2000. - № 1 - 2. - С. 31-37.
53. Логинов А.С. Болезни кишечника / Логинов А.С. Парфенов А.И.— М.: Медицина, 2000.— 632 с.
54. Лопаткина Т.Н. Сандостатин - синтетический аналог соматостатина в лечении заболеваний органов пищеварения / Лопаткина Т.Н. // Клиническая фармакология и терапия. - 1997. - № 7. - С. 45-47.
55. Лукашук В.Д. Применение местных глюкокортикостероидов при атопическом дерматите у детей раннего возраста / Лукашук В.Д., Дмитришин Б.Я. // Современная педиатрия. 2004. - № 4 (5) С. 22-25.
56. Лук’янова О.М. Медико-соціальні аспекти здоров’я дітей в наукових програмах України з проблем дитинства / Лук’янова О.М., Антипкін Ю.Г. // Педіатрія, акушерство і гінекологія.1999.-№1. С.59.
57. Лук’янова О.М. Порушення мікробіоценозу кишечника та його корекція у дітей із соматичними захворюваннями / Лук’янова О.М., Антипкін Ю.Г., Шадрін О.Г., Муквіч О.М. // Здоров”я України.-2006.-№23-24 (150-157).- С.80-85.
58. Майданник В.Г. Педиатрия / Майданник В.Г.- Харьков: Фолио, 2002.- 1125 с.
59. Мартынов А.И. Новые доказательства возможности применения омега3 кислот с целью вторичной профилактики инфаркта миокарда / Мартынов А.И., Хоменко В.Л. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006, Т. 2. С. 65-68.
60. Масуев К.А. Влияние полиненасыщенных жирных кислот омега-3 класса на позднюю фазу аллергической реакции у больных бронхиальной астмой / Масуев К.А. // Тер. архив. - 1997. - № 3. - С. 31-33.
61. Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника / Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Бабин В.Н. и др. // Российский медицинский журнал.- 1999.-№ 3.-С. 40-45.
62. Минушкин О.Н. Комплексная диагностика, лечение и профилактика дисбактериоза (дисбиоза) кишечника в клинике внутренних болезней МЦ УД ПРФ (методические рекомендации) / Минушкин О.Н., Минаев В.И.- М.-1997.- 45 с.
63. Михайлов И.Б. Применение про- и пребиотиков при дисбиозе кишечника у детей. Методическое пособие для врачей педиатров / Михайлов И.Б., Корниенко Е.А.- СПб.-2004.-С.20-23.
64. Морозова Н.А. Вивчення впливу препарату Теком на фагоцитарну ланку імунітету у хворих на запальні захворювання бронхо-легеневої системи / Морозова Н.А. // Укр. пульмонол. журн. - 2000. - № 4. - С. 48-51.
65. Морозова Н.А. Изучение фармакодинамического действия препарата Теком в экспериментальной модели воспалительного процесса в легких и атеросклероза / Морозова Н.А. // Укр. пульмонол. журн.-1997. - № 1. - С. 40-42.
66. Мухина Ю.Г. Современные подходы к диагностике и терапии дисахаридазной недостаточности у детей / Мухина Ю.Г., П.В. Шумилов, М.И. Дубровская, Т.И. Корнева, Е.К. Кургашева // Трудный пациент. Педиатрия.-2006.-№10 C.39-46.
67. Овчаренко Л. С. Вопросы коррекции дисбактериоза кишечника у детей, вызванного антибиотикотерапией / Овчаренко Л.С., Вертечел А.А., Андриенко Т.Г., Самотин И.В. // Здоровье женщины.-2005.-1(21).-С.197-198.
68. Павленко В.В. Продукция интерлейкина-1b мононуклеарами переферической крови больных язвенным колитом / Павленко В.В., Ягода А.В. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2001.-№ 5.-С.37-40.
69. Парфенов А.И. Клинические проблемы дисбактериоза / Парфенов А.И. // Рос. гастроэнтерологический журнал.-1999.-№ 4.-С. 49-55.
70. Парфенов А.И. Энтерология на рубеже ХХ и ХХI веков / Парфенов А.И. // Росс. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт.— 2004.— № 3.—С. 41-44.
71. Парфенов А.И. Энтерология / Парфенов А.И.- Москва: ТриадаХ, 2002.-724 с.
72. Пасиешвили Л.М. Модуляция цитокинового каскада как один из патогенетических механизмов формирования хронического энтерита и колита / Пасиешвили Л.М., Супрун Е.В. // Врач. практ.— 2002.— № 1.— С. 89-91.
73. Пасиешвили Л.М. Роль иммунных нарушений в формировании хронических воспалительных заболеваний кишечника / Пасиешвили Л.М., Супрун Е.В. // Врач. практ.— 2001.— № 3.— С. 37-39.
74. Патологическая физиология [Учебник для студентов мед. вузов] / Н.Н.Зайко, Ю.В. Быць, А.В.Атаман и др. К.:"Логос", 1996. 347 c.
75. Перспективы применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине / В.К.Гаврисюк, А.И.Ячник, С.И.Лещенко, Н.А.Морозова, Я.А.Дзюблик // Фарм. вісник. - 1999. - № 3. С. 39-41.
76. Питер Р. МакНелли. Секреты гастроэнтерологии /Пер. с англ / Питер Р. МакНелли.— М.: Бином, 2005.— С. 526-556.
77. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / Потапнев М.П. // Иммунология.— 2002.— № 4.— С. 237-243.
78. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, Л.Т. Лапина и др.; под общ. ред. В.Т.Ивашкина.— М.: Литтерра, 2003.— С. 568-579.
79. Римський консенсус ІІІ, 2006 / Сучасна гастроентерологія.-2007.-№3 (35).-С.91-105.
80. Рысс Е.С. Болезни органов пищеварения / Рысс Е.С., Шулутко Б.И..— СПб, 1998.— 335с.
81. Свойкіна С.Ю. Показники жирнокислотного спектру та біоенергетики клітин у дітей, хворих на респіраторну патологію / Свойкіна С.Ю. // Педіатрія, акушерство і гінекологія. 2006. - №2. с.61-62.
82. Секачева М.И. Современные подходы к лечению острой диареи / Секачева М.И. // Лечащий врач.-2001.-№56.-С. 38-41.
83. Сорока Н.Ф. Обоснование применения Эйконола при ревматичес-ких заболеваниях / Сорока Н.Ф. // Мед.новости.-1999.-№ 4.-С.47-50.
84. Стасенко А.А.Содержание интерлейкина-6 в сыворотке крови и протоковой желчи у больных с обтурационной желтухой различного генеза / Стасенко А.А., Скумс А.В., Дронов А.И. // Клін. хір.-2002.-№ 3.-С. 21-23.
85. Талалаев А.Г. Морфология и патогенез нарушений пищеварения и всасывания в тонкой кишке у детей. Автореф. дисс.д-ра мед. наук.-М.-1992. 20 c.
86. Титов В.Н. Атеросклероз, как патология полиеновых жирных кислот / Титов В.Н. // Биологически основы теории атеросклероза.-М.-2002.-495 с.
87. Титов В.Н. Жирные кислоты / Титов В.Н., Лисицын Д.М. // Физическая химия, биология и медицина.-Москва: Триада.-2006.-C.26-31.
88. Тутченко Л.І. Особливості формування системи мікробіоценозу у новонароджених та немовлят та шляхи його оптимізації / Тутченко Л.І., Отт В.Д., Марушко Т.Л. і співав. // Журн. практ. Лікаря.-2001.- №5.- С. 24-30.
89. Унифицированные клинико-статистические классификации заболеваний органов пищеварения (ведомственная инструкция) Утверждено МЗ Украины.-2004.
90. Федів О.І. Роль цитокінів у порушенні обміну вуглеводно-білкових компонентів позаклітинного матриксу при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих різного віку / Федів О.І., Коломієць М.Ю. // Лікарська справа.— 2001.— № 4.— С. 181—182.
91. Фролькис А.В. Современная фармакотерапия в гастроентерологии / Фролькис А.В.-СПб.: Спец. Лит, 2000.-190с.
92. Хавкин А.И. Функциональные заболевания пищеварительного тракта у детей / Хавкин А.И., Бельмер С.В., Волынец Г.В., Жихарева Н.С. // Принципы рациональной терапии: Практ.руковод., М. - .2003. 24 c.
93. Хавкин А.И. Функциональные заболевания кишечника у детей / Хавкин А.И., Жихарева Н.С. // РМЖ.-2002.-№2,т.10.-С.1-7.
94. Харченко Н.В. Класифікація, особливості перебігу, алгоритми діагностики захворювань кишечнику / Харченко Н.В. // Сучасна гастроентерологія.-2005.-№1 (21).-2005.-С.33-41.
95. Харченко Н.В. Синдром диареи / Харченко Н.В. // Doctor (журнал для практикующих врачей). - 2002. - №2. - С.20-25.
96. Хендерсон Д.M. Патофизиология органов пищеварения (пер. с англ) / Хендерсон Д.M. - М-СПб., 1997-154 c.
97. Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Серова Т.И. // Тер. арх.— 2003.— № 2.— С. 7-9.
98. Чубарова А.И. Морфо-функциональные особенности тонкой кишки у детей грудного возраста с поражением центральной нервной системы. Автореф. дисс.... канд. мед. наук, М. 1996. 20 c.
99. Шадрін О.Г. Особливості біоцинозу кишечника та його корекція у дітей раннього віку / Шадрін О.Г., Дюкарева С.В., Чернега Н.Ф., Місник В.П., Ковальчук А.А. // Репродуктивное здоровье женщины.-2007.-№1(30).-. С.-230-235.
100. Шадрін О.Г. Діагностика та лікування затяжних ентероколітів, обумовлених умовнопатогенною мікрофлорою у дітей раннього віку / Шадрін О.Г., Ковальчук А.А. // Мистецтво лікування.-2005 р.-№10-С.12-15.
101. Шадрін О.Г. Дисбіоз кишечника та його корекція при гастроенторологічних захворювання дітей раннього віку / Роль пробіотиків в охороні здоров’я матері та дитини / Під редакцією академіка О.М.Лук’янової / Шадрін О.Г.,Муквіч О.М., Лисяна Т.О., Понаморова І.Г.-Київ.-2006.-С.37-41.
102. Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса / Шевелева С.А. // Вопросы питания.- №2.-1999.- стр.32-40.
103. Шендеров Б.А.. Медицинская микробиология и функциональнаое питание. т.1. Микрофлора человека и животных и ее функции.1998, 288с; т.2. Социально -экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных.1998, 414с.; т.3. Пробиотики и функциональное питание.2001, 286с. Москва, Из-во Грант.
104. Шептулин А.А. Современные возможности применения различных форм имодиума в лечении больных с острой диареей и синдромом раздраженного кишечника (функциональной диареей) / Шептулин А.А. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - №3.-С26-30.
105. Шлоссберг Д. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней / Шлоссберг Д., Шульман И.А.— СПб: Бином, 2002.—305 с.
106. Ягода А.В. Фактор некроза опухоли a при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции / Ягода А.В., Гейвандова Н.И., Хубиев Ш.М. // Иммунология.— 2000.— № 2.— С.36—38.
107. Янковский Д.С. Микробная экология человека современные возможности ее поддержния и востановления / Янковский Д.С.-К.: Эксперт ЛТД, 2005. Ч 1 гл. 1.-С.13 51.
108. Янковский Д.С. Состав и функции микробиоценозов различных биотопов человека / Янковский Д.С. // Здоровье женщины. 2003 - №4 (16). С.145-158.
109. Яхонтова О.И. Хронические болезни кишечника / Яхонтова О.И. и соавт.— СПб, 2002.— 319 с.
110. Adolph M. Lipid emulsions in parenteral nutrition state of the art and future perspectives.Clin Nutr 2001; 20 (Suppl. 4): 144.
111. Al-Abri S.S. Traveller's diarrhoea / Al-Abri S.S., Beeching N.J., Nye F.J. // Lancet. Infect. Dis.— 2005.— 5 (6).— Р. 349-360.
112. Alan DD. A randomized controlled trial investigatingthe effect of n3 longchain polyunsaturated fatty acid supplementation on cognitive and retinal function in cognitively healthy older people: the Older People And n3 Long Chain polyunsaturated fatty acid (OPAL) study protocol [ISRCTN72331636] / Alan DD, Clemens F, Elbourne D, Fasey N, et al. // Nutrition Journal, 2006, 5, 2031.
113. American Gastroenterological Association medical position statement: guidlines for the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 1999; 116: 1461-1464.Arch Pediatr. 2007 Jan;14(1):116-23. Epub 2006 Oct 31.
114. Balamurugan R. Molecular studies of fecal anaerobic commensal bacteria in acute diarrhea in children / Balamurugan R, Janardhan HP, George S, Raghava MV, Muliyil J, Ramakrishna BS. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 May;46(5):514-9.
115. Barrett K.E. Bowditch lecture. Integrated regulation of intestinal epithelial transport: intercellular and intracellular pathways / Barrett K.E. // Am J Physiol 1997; 272 (4 Pt 1): 1069-1076.
116. Beglinger С. Somatostatine and octreotide: physiological background and pharmacological application / Beglinger С, Dreve J. // Digestion 1999;60(suppi 2):2-8.
117. Berg R.D. Bacterial translocation from the gastrointestinal tract / Berg R.D. // Trends Microbiol. 1995, v. 3, p. 149-154.
118.