Сучасна дифтерія у дітей: патогенез, клініка, лікування (клініко-експериментальне дослідження) : Современная дифтерия у детей: патогенез, клиника, лечение (клинико-экспериментальное исследование)

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Львівський національний медичний університет
імені Данила Галицького

На правах рукопису

ПРОКОПІВ Олександра Володимирівна

УДК 616.931053.209209208092.4/.9

Сучасна дифтерія у дітей: патогенез, клініка, лікування (клініко-експериментальне дослідження)

14.01.13 інфекційні хвороби

Д И С Е Р Т А Ц І Я
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант
доктор медичних наук, професор
Крамарєв Сергій Олександрович

Львів 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ.5
ВСТУП...6

РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ..17
1.1 Історичні аспекти, сучасний стан захворюваності на дифтерію
та перспективи стабілізації епідемічного благополуччя..17
1.2 Сучасна дифтерія: особливості клінічного перебігу,
можливості лабораторних методів верифікації діагнозу,
визначення ступеня тяжкості та варіанта перебігу хвороби 35
1.3 З’ясовані та дискусійні питання комплексного лікування дифтерії53

РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.69
2.1 Клінічні та загальноприйняті параклінічні методи досліджень..70
2.2 Спеціальні біохімічні та імунологічні методи досліджень..72
2.3 Власні лабораторні методи вивчення механізмів
позитивної дії ентеросорбента силларда-П в комплексному
лікуванні дифтерії74
2.4 Методи досліджень провідної системи серця,
функціонального стану вегетативної та периферичної нервової
систем75
2.5 Методики експериментальної дифтерійної інтоксикації
та електронної мікроскопії..77

РОЗДІЛ 3 ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ТА КЛІНІЧНІ
ОСОБЛИВОСТІ СУЧАСНОЇ ДИФТЕРІЇ У ДІТЕЙ82
3.1 Епідеміологічні закономірності сучасної дифтерії...82
3.2 Клінічна характеристика сучасної дифтерії у дітей..90
3.3 Клініко-патогенетичні аспекти дифтерійно-стрептококової
мікст-інфекції113

РОЗДІЛ 4 МОЖЛИВОСТІ ВИЗНАЧЕННЯ СТУПЕНЯ ТЯЖКОСТІ
КЛІНІЧНОЇ ФОРМИ ДИФТЕРІЇ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ
ХВОРОБИ ЗА ВМІСТОМ РЕЧОВИН СЕРЕДНЬОЇ МОЛЕКУЛЯРНОЇ
МАСИ В СИРОВАТЦІ КРОВІ..118

РОЗДІЛ 5 КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ
РОЗЛАДІВ ЛОКАЛЬНИХ МЕХАНІЗМІВ ЗАХИСТУ
ПРИ ДИФТЕРІЇ У ДІТЕЙ143
5.1 Стан системного та локального гуморального імунітету......144
5.2 Детермінованість формування субклінічної та клінічно маніфестних
форм дифтерії функціональною спроможністю фагоцитарної системи
захисту нейтрофілів159
5.3 Вплив розладів колонізаційної резистентності слизової
оболонки ротоглотки на перебіг дифтерії..170

РОЗДІЛ 6 ВПЛИВ СПЕЦИФІЧНОГО ТОКСИЧНОГО УРАЖЕННЯ
РІЗНИХ ВІДДІЛІВ НЕРВОВОЇ, СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ
ТА СЕЧОВИДІЛЬНОЇ СИСТЕМ НА ПЕРЕБІГ ДИФТЕРІЇ178
6.1 Розлади вегетативного гомеостазу при клінічно маніфестних
та субклінічній формах дифтерії у дітей.178
6.2 Інформативність електронейроміографічних досліджень
щодо визначення субклінічного рівня ураження периферичного
відділу нервової системи ...189
6.3 Порушення провідності та скоротливої здатності міокарда
за умов експериментальної дифтерійної інтоксикації..196

6.4 Ультраструктурні зміни вегетативної та периферичної нервової
систем при експериментальній дифтерійній інтоксикації.204
6.5 Ультракструктурні еквіваленти різних щодо патогенетичних
механізмів розвитку уражень нирок в умовах експериментальної
дифтерійної інтоксикації..214

РОЗДІЛ 7 ОПТИМІЗАЦІЯ ПІДХОДІВ ДО ЛІКУВАННЯ
ДИФТЕРІЇ У ДІТЕЙ .235

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ.254
ВИСНОВКИ ..299
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ305
ДОДАТКИ..308
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..319

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВВТ вихідний вегетативний тонус
ВНС вегетативна нервова система
ВР вегетативна реактивність
ВСК вільний секреторний компонент
ГГН гострий гломерулонефрит
ГТН гострий токсичний нефроз
ДТ дифтерійний токсин
ДМ дифтерійний міокардит
ЕДІ експериментальна дифтерійна інтоксикація
ЕНМГ електронейроміографія
ІК імунні комплекси
ІН індекс напруги
КБ катіонні білки
КІГ кардіоінтервалографія
КР колонізаційна резистентність
МСМ молекули середньої маси
НСТ-тест тест відновлення нітросинього тетразолію
ПНП полінейропатія
ПНС периферична нервова система
ПДПН пізні дифтерійні полінейропатії
ПСС провідна система серця
РДПН ранні дифтерійні полінейропатії
ФАН фагоцитарна активність нейтрофілів
ФІ фагоцитарий індекс
ФЧ фагоцитарне число
C.d. Corynebacterium diphtheriae
SIgA секреторні імуноглобуліни А

ВСТУП
Актуальність проблеми. Визначальною причиною епідемії дифтерії 90-х років минулого століття, що охопила всю Україну та інші країни колишнього Радянського Союзу, прийнято вважати численні порушення правил імунопрофілактики, особливо впродовж двох попередніх десятиліть. Проте, відновленням в повному обсязі профілактичних щеплень у дітей якісними імунопрепаратами, зведенням до мінімуму протипоказань до їх здійснення та проведенням численних кампаній вакцинації дорослого населення очікуваних результатів не досягнуто дотепер [1, 2, 3, 4]. Викликає занепокоєння, що щеплені не лише хворіють, але й помирають [5, 6, 7, 8]. Залишаються нез’ясованими причини неухильного зниження популяційного імунітету [9, 10], регіональної гетерогенності його [11], захворювання на дифтерію осіб з високими показниками імунності [12].
Серед передбачуваних причин виникнення епідемії дифтерії суттєва роль належить також негативному впливу несприятливих соціально-економічних чинників [13, 14]. Оскільки в Україні продовжують діяти чинники, що негативно позначаються на реактивності організму, закономірно очікувати нестабільності щодо стану захворюваності на дифтерію. Відтак робоча група Європейського регіонального бюро ВООЗ відносить Україну до проблемних щодо дифтерії країн Європи [15].
В умовах спаду інтенсивності епідемічного процесу найбільш дієвими чинниками, від яких безпосередньо залежить захворюваність на дифтерію, є рівень сприйнятливості населення до дифтерії та поширенність носійства C.d.tox+ [17]. Проте для прогнозування епідемічної ситуації з дифтерії необхідно стежити за циркуляцією не лише токсигенних, але й нетоксигенних штамів C.d. [18, 19], навіть всіх коринебактерій [20].
Оскільки, відповідно до чинних інструкцій, при підозрі на дифтерію для бактеріологічного підтвердження діагнозу належить провести лише пошук C.d., виключається можливість з’ясування одночасної етіологічної причетності інших мікроорганізмів до розвитку локального запального процесу. На тлі суттєвого почастішання в останні два десятиліття стрептококових захворювань [21, 22, 23], збільшується ризик розвитку дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції, особливості якої ще належить вивчити.
В останні роки продовжуються наукові дослідження щодо вивчення окремих ланок патогенезу дифтерії: мікроциркуляторних розладів [24], стану систем гемостазу та фібринолізу [25], перекисного окислення ліпідів [27], автосенсибілізації до різних тканин організму з появою органоспецифічних антитіл [28]. Кардинальними є здобутки щодо удосконалення специфічної лабораторної діагностики дифтерії застосування ІФА для визначення вмісту циркулюючого в крові токсину та антитоксину [29] і ПЛР для детекції збудника хвороби [30]. Залишаються водночас не розробленими критерії оцінки ступеня метаболічної інтоксикації при клінічно маніфестних формах дифтерії. В цьому плані варто враховувати результати фундаментальних наукових досліджень щодо інформативності підвищення вмісту в сироватці крові речовин середньої молекулярної маси (МСМ) у визначенні ступеня метаболічної інтоксикації організму при різних захворюваннях та патологічних станах [31].
Закономірність розвитку при дифтерії локального запального процесу, в ділянці вхідних воріт інфекції аргументує доцільність вивчення стану локального імунітету важливої складової багатокомпонентної системи імунного захисту. Нез’ясованість детермінованості клінічного перебігу дифтерії у дітей функціональною спроможністю локальних механізмів захисту унеможливлює розроблення можливих підходів до їх корекції.
Неминучим наслідком специфічної токсемії при дифтерії є розвиток розладів серцево-судинної [32, 33, 34, 35], нервової [36, 37, 38] та сечовидільної [39, 40, 42] систем. При тяжких формах дифтерії, пізно розпочатому та неадекватному лікуванні неминуче одночасне суттєве ураження декількох органів і розвиток поліорганної недостатності загрозливого для життя стану. Відтак при дифтерії, крім якомога раньшого проведення специфічної детоксикації ПДС та застосування антибактерійних середників, невідкладності та перманентності вимагає корекція розладів системного гомеостазу, зумовлених ураженням серцево-судинної, нервової та сечовидільної систем.
Беручи до уваги гетерогенність ПДС безальтернативного середника специфічної детоксикації при дифтерії, визначення оптимальних доз, кратності та шляхів введення в організм цього імунопрепарату повинно проводитися з урахуванням імовірності розвитку імунокомплексних уражень базальних мембран гемокапілярів, особливо на рівні ниркового клубочка. Результати досліджень, проведені за умов експериментальної дифтерійної інтоксикації (ЕДІ), можуть стати підґрунтям для розроблення оптимальних варіантів специфічної детоксикації ПДС, попередження чи зведення до мінімуму імовірних несприятливих наслідків застосування цього гетерогенного імунопрепарату.
Вимагають водночас удосконалення методи проведення при дифтерії неспецифічної детоксикації та корекційної патогенетичної терапії. Належить визначити також роль і місце ентеросорбентів в комплексному лікуванні дифтерії. Адже ці препарати успішно застосовуються при багатьох захворюваннях [43].
Враховуючи істотну імовірність збереження потенційної небезпеки захворювання на дифтерію та тяжкість перебігу цієї інфекційної хвороби вагоме значення належить проведенню цілеспрямованих досліджень щодо обґрунтування оптимальних методів комплексного лікування дифтерії. В цьому плані першорядне значення слід надати вивченню ґенезу розладів функціональної діяльності серцево-судинної, нервової та сечовидільної систем, що розвиваються при дифтерії, їх морфологічного підґрунтя, включаючи ультраструктурні еквіваленти поліорганних специфічних уражень, спричинених ДТ в умовах ЕДІ. Вищевикладені дані визначили мету і завдання цього дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана в межах комплексних науково-дослідних тем кафедри дитячих інфекційних хвороб Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького: Розробити нові методи лікування ікфекційних хвороб у дітей на основі вивчення лікарських препаратів еферентної корекції порушеного гомеостазу та модуляції імунної відповіді (№ державної реєстрації 0195U009808), Вивчити детермінованість клінічного перебігу поліетіологічних гострих інфекційних хвороб у дітей функціональною спроможністю локальних механізмів захисту, характером та ступенем розладів системного гомеостазу відповідної специфічності (№ державної реєстрації 0103U 002370).
Мета дослідження: на основі з’ясування клініко-імуно-патогенетичних взаємозв’язків та вивчення в умовах експериментальної дифтерійної інтоксикації патоморфогенезу ультраструктурних змін клітин міокарда, периферичних нервів та нирок удосконалити методи лікування дифтерії шляхом спрямованої корекції виявлених зрушень.
Задачі дослідження:
1. Вивчити епідеміологічні та клінічні особливості сучасної дифтерії у дітей різних вікових груп.
2 З’ясувати детермінованість клінічного перебігу дифтерії у дітей функціональною спроможністю локальних механізмів захисту.
3. Удосконалити існуючі методи параклінічного моніторингу щодо визначення ступеня тяжкості та прогнозування перебігу дифтерії, оцінки ефективності лікування.
4. Вивчити особливості клінічного перебігу асоційованих зі стрептококовою інфекцією форм дифтерії, оптимізувати підходи до їх діагностики та лікування.
5. Проаналізувати вплив клінічно маніфестних проявів ураження ПНС та розладів вегетативного гомеостазу на перебіг дифтерії; встановити інформативність ЕНМГ- і КІГ- досліджень щодо визначення субклінічного рівня ураження цих відділів нервової системи, оцінки відновлення їх функціонального стану.
6. Вивчити патоморфогенез ультраструктурних змін, що розвиваються за умов ЕДІ в структурних елементах серцевого м’яза, включаючи інтракардіальні безмієлінові нервові волокна ВНС; в нервових волокнах ПНС, канальцевому та клубочковому відділах нефрону для обґрунтування оптимальних підходів щодо їх корекції.
7. На підставі вивчення змін ультраструктури різних відділів нефрону, виявлених в умовах ЕДІ на тлі проведення диференційованих варіантів специфічної детоксикації ПДС, з’ясувати ризик розвитку несприятливих наслідків застосування цього гетерогенних імунопрепарату.
8. Вивчити ефективність ентерального та локального застосування ентеросорбента силларда-П при дифтерії у дітей. В дослідженнях in vitro з’ясувати механізми позитивної дії ентеросорбента силларда-П.
9. Обґрунтувати доцільність включення в комплексне лікування дифтерії медикаментозних середників превентивного посилення енергетичного потенціалу кардіоміоцитів та послаблення надмірних парасимпатичних впливів на серцеву діяльність.
Об’єкт дослідження: патогенез, клініка і лікування дифтерії; особливості перебігу сучасної дифтерії у дітей.
Предмет дослідження: епідеміологічні та клінічні особливості сучасної дифтерії у дітей різних вікових груп; детермінованість клінічного перебігу дифтерії функціональною спроможністю локальних механізмів захисту; параклінічні критерії оцінки розладів системного гомеостазу, прогнозування перебігу та ускладнень дифтерії; інформативність КІГ- та ЕНМГ-досліджень щодо оцінки стану ВНС та ПНС при клінічно маніфестних та субклінічній (бактеріоносійство) формах дифтерії; дифтерійно-стрептококова мікст-інфекція; патоморфогенез ДМ; ультраструктурні еквіваленти специфічних токсичних уражень та несприятливих наслідків застосування гетерогенних білків ПДС за умов ЕДІ; оптимізація підходів до комплексного лікування дифтерії у дітей.
Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, бактеріологічні, імунологічні, спеціальні інструментальні (КІГ та ЕНМГ), власні лабораторні методи досліджень щодо з’ясування наслідків безпосереднього впливу ентеросорбента силларда-П на C.d., чутливість її до антибіотиків; морфологічні (автопсійні) світлова мікроскопія; електронна мікроскопія тканин міокарда, нирок та периферичних нервів піддослідних тварин за умов ЕДІ.
Наукова новизна отриманих результатів. На основі творчого узагальнення багаторічних клінічних спостережень та цілеспрямовано проведених досліджень багатовекторного спрямування, включаючи експериментальне моделювання дифтерійної інтоксикації, вперше вивчено на органному, клітинному та субклітинному рівнях патогенетичні механізми розвитку поліорганних уражень при дифтерії, обґрунтовано можливі підходи щодо корекції виявлених зрушень; удосконалено параклінічні методи моніторингу за перебігом хвороби, визначенням ефективності лікування та повноти одужання.
Вивчено епідеміологічні та клінічні особливості сучасної дифтерії у дітей різних вікових груп.
Встановлено модифікуючий вплив супутньої стрептококової інфекції на клінічні прояви дифтерії, оптимізовано підходи до діагностики та лікування дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції.
Обґрунтовано обмежені можливості використання показників вмісту МСМ в сироватці крові для оцінки ступеня тяжкості та прогнозування перебігу дифтерії.
З’ясовано, що захворюваність на дифтерію та формування різних щодо ступеня тяжкості клінічних форм хвороби значною мірою детерміновані функціональною спроможністю локальних механізмів захисту.
Встановлено значну уразливість ВНС щодо пошкоджувальної ДТ за даними характерної клінічної симптоматики та результатів КІГ-досліджень. Показано, що ступінь вегетативного дисбалансу визначається тяжкістю та варіантом перебігу клінічної форми дифтерії.
Підтверджено інформативність ЕНМГ-досліджень щодо прогнозування розвитку ПДПН та оцінки повноту відновлення втрачених рухових функцій периферичних нервів. Наявність змін показників КІГ-досліджень у бактеріоносіїв C.d.tox+ за відсутності відхилень параметрів ЕНМГ-досліджень свідчить про меншу, порівняно з ВНС, уразливість ПНС щодо пошкоджувальної дії ДТ.
Обґрунтовано правомірність трактування носійства C.d.tox+ як субклінічної форми дифтерії новими даними спеціальних лабораторних та інструментальних досліджень, результати яких принципово однотипні зі змінами параметрів відповідних досліджень, проведених у хворих на клінічно маніфестні форми дифтерії.
Вперше вивчено вплив ДТ на ультраструктуру різних клітинних елементів серцевого м’яза, ВНС та ПНС на послідовних етапах ЕДІ у морських свинок. Підтверджено більшу уразливість ВНС щодо пошкоджувальної дії ДТ порівняно з ПНС. Апоптичний характер ультраструктурних змін клітин ПНС можна вважати прогнозно сприятливим в плані можливості відновлення їх функціональної здатності та морфологічної структури.
Вперше виявлені на ранніх етапах ЕДІ ультраструктурні зміни кардіоміоцитів свідчать про недостатнє забезпечення їх енерговмісними речовинами. На більш пізніх етапах ЕДІ на тлі розладів мікроциркуляції визначається чітка прогредієнтність змін ультраструктури як скоротливих, так і провідних кардіоміоцитів. Незворотні зміни ПСС від синусового вузла до кінцевих розгалужень гілок пучка Гіса, що настали при летальному завершенні дифтерії, проілюстровано даними спеціальних постмортальних гістологічних досліджень.
Істотні ультраструктурні зміни виявлені на ранніх етапах ЕДІ в канальцевому відділі нефрону. В клубочковому апараті в ці терміни наявні лише ознаки підвищеної проникності базальної мембрани гемокапілярів, що може сприяти осіданню на них речовин білкової природи, особливо ІК.
Вперше доведено імунокомплексний генез ураження клубочкового апарату нирок, що розвивається за умов ЕДІ при багаторазовому введенні надмірних доз гетерогенної ПДС.
Практичне значення одержаних результатів. Врахування виявлених епідеміологічних та клінічних особливостей сучасної дифтерії у дітей різних вікових груп дає змогу покращити ранню та диференційну діагностику дифтерії, своєчасно призначити адекватне лікування і провести комплекс протиепідемічних заходів у вогнищі інфекції.
Аргументовано доцільність проведення при підозрі на дифтерію бактеріологічних досліджень не лише в плані пошуку C.d., але й іншої бактерійної флори, зокрема патогенної стрептококової. Асоційованим зі стрептококовою інфекцією формам дифтерії властиві не характерні для класичної дифтерії клінічні симптоми (яскрава перифокальна гіперемія слизової оболонки, значна поширеність та глибина локальних запально-деструктивних змін, щільність набряку шиї при тяжких формах хвороби; інтенсивний локальний біль), що слід враховувати при діагностуванні дифтерії.
Удосконалено лабораторні критерії визначення ступеня тяжкості клінічно маніфестних форм дифтерії, прогнозування перебігу хвороби, розвитку ускладнень та оцінки ефективності лікування за показниками розладів системного та локального гомеостазу.
Аргументовано доцільність проведення при дифтерії інструментальних методів досліджень: для оцінки стану ВНС КІГ, ПНС ЕНМГ. Значне посилення в динаміці хвороби ваготонічної активності за даними КІГ прогнозує затяжну реконвалесценцію та імовірність розвитку ДМ. Динамічні ЕНМГ дослідження дають змогу прогнозувати розвиток ПДПН, визначити повноту одужання та відновлення функціонального стану ПНС у реконвалесцентів дифтерії.
Удосконалено підходи щодо проведення при дифтерії специфічної детоксикації.
Оптимізовано антибіотикотерапію: при дифтерійно-стрептококовій мікст-інфекції слід врахувати ступінь чутливості до антибіотиків не лише C.d., але й циркулюючих штамів патогенних стрептококів.
Підтверджено ефективність ентеросорбента силларда-П в комплексному лікуванні дифтерії при одночасному ентеральному та локальному застосуванні препарату.
Розроблено ефективний метод превентивного посилення енергетичного потенціалу кардіоміоцитів шляхом призначення на ранніх етапах захворювання ретаболілу стероїдного анаболічного препарату пролонгованої дії, наступного послаблення надмірних парасимпатичних впливів на серцеву діяльність атропіном М-холінолітичним середникамом.
Результати дисертаційної роботи впроваджено: в практику дитячих лікувально-профілактичних закладів охорони здоров’я України, а саме клінічної інфекційної лікарні м.Львова, обласної дитячої інфекційної лікарні м.Вінниці, обласної дитячої інфекційної лікарні м.Харкова, міської дитячої інфекційної лікарні м.Одеси, центральної дитячої поліклініки Шевченківського району м.Києва, обласної дитячої клінічної лікарні м.Дніпропетровська, а також у навчальний процес Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, Харківського державного медичного університету, Одеського державного медичного університету, Дніпропетровської державної медичної академії.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто визначено напрямок наукового дослідження, проведено аналітичний огляд літератури, здійснено патентно-інформаційний пошук, сформульовані мета і задачі дисертаційної роботи. Проведено комплексне клініко-епідеміологічне обстеження хворих. Проаналізовано результати бактеріологічних, біохімічних, імунологічних та інструментальних досліджень. Відповідно до задач, поставлених метою дослідження, автором розроблені диференційовані варіанти ЕДІ. Останні проведені в лабораторії електронної мікроскопії Центральної науково-дослідної лабораторії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького. Оцінку ультраструктурних змін клітинних та неклітинних елементів уражених тканин проведено за методологічної та консультативної допомоги завідувача лабораторії електронної мікроскопії с.н.с., к.б.н. Ковалишина В.І. Інтерпретація результатів електронограм авторська. Лабораторні дослідження щодо з’ясування механізмів позитивної дії локально застосованого ентеросорбента силларда-П проведено за спеціальними методиками, розробленими за співавторства дисертанта. Узагальнено результати досліджень, обґрунтовані висновки і практичні рекомендації. Підготовлено матеріали для публікацій, оформлено дисертаційну роботу.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи викладені та обговорені на ювілейній науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю створення Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (27-28 лютого 1997р., м. Львів), Х з’їзді педіатрів України (13-14 жовтня 1999р., м. Київ), науково-практичній конференції Антибактерійна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (18-19 квітня 2000р., м. Київ), конгресі СФУЛТ (13 17 серпня 2000р., Львів Трускавець), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби” (26-27 квітня 2001 р., м. Харків), науково-практичній конференції Актуальні питання інфекційних захворювань у дітей” (2-3 жовтня 2001р., м. Одеса), 2-й науково-практичній конференції Антибактерійна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (17 18 квітня 2001р., м.Київ), науково-практичній конференції Ендогенна інтоксикація та її корекція в педіатрії” (18-19 вересня 2001р., м.Тернопіль), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України Тяжкі форми інфекційних хвороб і невідкладні стани” (16-17 травня 2002 р., м. Дніпропетровськ), VI з’їзді інфекціоністів України Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами” (25-27 вересня 2002р., м. Одеса), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України Керовані інфекції” (14-15 травня 2003 р., м. Івано-Франківськ), Конгресі педіатрів України Актуальні проблеми і напрямки розвитку педіатрії на сучасному етапі” (7-9 жовтня 2003 р., м. Київ), науково-

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі на підставі результатів багаторічних клінічних спостережень та цілеспрямовано проведених досліджень багатовекторного спрямування, включаючи експериментальне моделювання дифтерійної інтоксикації, на органному, клітинному та субклітинному рівнях вивчено клінічно-патогенетичні взаємозв’язки, що формуються при дифтерії, їх морфологічне підґрунтя, удосконалено методи лабораторного та інструментального моніторингу за перебігом хвороби, визначенням характеру та ступеня розладів системного і локального гомеостазу, функціонального стану серцево-судинної та нервової систем, обґрунтовано нові підходи щодо вирішення актуальної проблеми лікування дифтерії у дітей.
1. Епідемія дифтерії 90-х років у Львівській області характеризувалася початковими бурхливими темпами інтенсифікації епідемічного процесу, переважною захворюваністю дорослих осіб. Діти перших двох років життя вкрай рідко хворіли на дифтерію. Переважала захворюваність дітей 6 8 та 11-14 років, що може бути наслідком зниження з віком напруженості поствакцинального імунітету та негативним результатом внесення недоречних змін в календар щеплень напередодні епідемії відміною ревакцинації у віці 6 та 11 років. В багатодітних сім’ях, що проживали в незадовільних матеріально-побутових умовах, індекс сприйнятливості до дифтерії значно підвищується.
2. На фоні повільного зниження захворюваності на дифтерію уже в перші роки епідемії спостерігалося швидке зменшення питомої частки дітей серед захворілих з 36,3% у 1991 році до 15,4% у 1994 році. В наступні роки питома частка дітей серед захворілих знизилася до 10,0%. Зменшувалася водночас різниця в частоті захворювання на дифтерію дітей різних вікових груп.
3. Щодо локалізації специфічного запального процесу при дифтерії у дітей домінувало ураження ротоглотки (піднебінних мигдаликів): локалізовані, поширені та комбіновані форми. За відсутності різниці в частоті локалізованих форм дифтерії мигдаликів у вікових групах 3-6, 7-10 та 11-14 років, поширені форми спостерігалися переважно у дітей 11-14 років, комбіновані у віковій групі 3-6 років. Серед фонових чинників, що обтяжують перебіг дифтерії, у дітей 3-6 років домінують повторні ГРВІ, у віковій групі 11-14 років рецидивуючий та хронічний тонзило-фарингіт.
4. Тяжкість перебігу дифтерії мигдаликів у дітей посилюється супутньою патогенною стрептококовою флорою. Причетність останньої до патологічного процесу віддзеркалюється розвитком не характерних для класичної дифтерії клінічних симптомів: інтенсивного локального болю, яскравої перифокальної гіперемії слизової оболонки, значної поширеності та глибини запально-деструктивних змін, щільності набряку шиї при тяжких формах хвороби; значним і тривалим підвищенням температури тіла.
5. При дифтерії у дітей спостерігається підвищення вмісту МСМ в сироватці крові. Повної відповідності між ступенем підвищення цього показника та тяжкістю клінічної форми дифтерії немає. За вмісту МСМ в сироватці крові не можна оцінювати інтенсивність специфічної токсемії та адекватність дозування ПДС, оскільки молекулярна маса циркулюючого в крові ДТ (близько 63000 нм) значно більша від відповідних показників речовин, що входять до загального пулу МСМ (300-5000 нм). Вміст МСМ підвищується напередодні клінічної маніфестації деяких специфічних (ГТН, ГГН) та неспецифічних (пневмонія) ускладнень дифтерії.
6. Захворюваність на дифтерію і формування різного ступеня тяжкості клінічних форм дифтерії, крім рівня специфічного антитоксичного імунітету, значною мірою детерміновані функціональною спроможністю локальних меха­нізмів захисту, що забезпечується імуноглобулінами місцевої дії, насам­перед SIgA, ФАН та КР слизової оболонки. На тлі значних розладів локаль­ного імунітету, незважаючи на високі показники імунності, можуть розви­ва­тися клінічно-маніфестні форми дифтерії, навіть середнього ступеня тяжкості. В такій ситуації між ступенем зниження вмісту в слині SІgA та специ­фічного імунного захисту за даними РПГА наявний негативний кореляційний зв'язок (r = 0,592). Формування дифтерійного бактеріо­носійства на тлі низьких рівнів імунності поєднується з високим вмістом в слині SіgA (r = 0,527).
7. Дифтерія у дітей супроводжується ураженням ВНС. При всіх ступенях тяжкості дифтерії з 9-12 дня хвороби встановлюється ваготонія, ступінь якої визначається тяжкістю клінічної форми дифтерії Неухильне посилення ваготонічної активності в динаміці хвороби прогнозує розвиток ДМ та затяжний перебіг хвороби.
8. Дифтерійне бактеріоносійство супроводжується незначними та короткотривалими, але принципово однотипними з виявленими при клінічно маніфестних формах дифтерії порушеннями функціонального стану локальних механізмів захисту та змінами параметрів КІГ. Результати цих досліджень підтверджують правомірність трактування бактеріоносійства C.d.tox+ як субклінічної форми дифтерії.
9. Ранні дифтерійні полінейропатії, що проявляються бульбарним синдромом, розвиваються при середньотяжкій та тяжкій формах дифтерії у дітей відповідно у 18,4% та 31,7% хворих. Пізні дифтерійні полінейропатії з переважанням розладів рухових функцій нижніх кінцівок розвиваються у 18,8% хворих на тяжку та 1,4% хворих на середньотяжку форми дифтерії. Напередодні клінічної маніфестації пізніх дифтерійних полінейропатій і впродовж тривалого часу після відновлення втрачених рухових функцій, а при середньотяжкій формі дифтерії і за відсутності клінічних симптомів ураження ПНС, виявляються зміни параметрів ЕНМГ-досліджень, характерні для демієлінізуючого варіанта полінейропатій.
10. За умов ЕДІ уже через 24 години після введення ДТ виявлено істотні зміни ультраструктури клітинних елементів інтракардіальних безмієлінових нервових волокон ВНС. В ці терміни в стегновому нерві виявлено лише порушення обмінних та транспортних процесів в клітинах периневрію. Це свідчить про меншу уразливість ПНС щодо пошкоджувальної дії ДТ порівняно з ВНС. Більшу глибину ультраструктурних змін клітин ВНС констатовано і на наступних етапах ЕДІ. Результати віддаленого етапу експериментальних досліджень, свідчать про повільний регрес ультра­струк­турних змін клітин ВНС, стійкість порушень обмінних процесів в клітинах нервових волокон стегнового нерва.
11. На ранніх етапах ЕДІ за наявності істотних змін ультраструктури клітин інтракардіальних безмієлінових нервових волокон ВНС, в кардіоміоцитах виявляються лише ознаки недостатньої забезпеченості енерговмісними речовинами. На тлі наступних розладів мікроциркуляції визначається чітка прогредієнтність змін ультраструктури як скоротливих, так і провідних кардіоміоцитів. Результати експериментальних досліджень щодо неоднозначності механізмів ураження ДТ різних клітинних елементів серцевого м’яза співзвучні з динамікою змін показників КІГ- та ЕКГ-досліджень, виявлених у хворих на дифтерію дітей та даними автопсії, констатованими при летальних вислідах хвороби. 12. За наявності істотних змін ультраструктури канальцевого відділу нефрону на ранніх етапах ЕДІ в клубочковому апараті нирок виявляються лише ознаки підвищеної проникності гемокапілярів, що сприяє осіданню на них речовин білкової природи, зокрема ІК. При багаторазовому введенні піддослідним тваринам з метою нівелювання пошкоджувальної дії ДТ надмірних доз гетерогенної ПДС виявлено ознаки системного руйнування базальних мембран гемокапілярів клубочків, наявність імунних депозитів в їх просвітах. Ці зміни ультраструктури клубочкового апарату нирок співзвучні з передбачуваним імунним генезом гострого гломерулонефриту, що розвивається у хворих на дифтерію дітей при проведенні специфічної детоксикації багаторазовим введенням надмірних доз ПДС.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В умовах як епідемічної, так і спорадичної захворюваності на дифтерію слід враховувати імовірність захворювання на дифтерію щеплених дітей. В сім’ях, що проживають в умовах скупчення, тривалого і близького контакту, індекс сприйнятливості дітей до дифтерії істотно збільшується.
2. За наявності гострого запального ураження піднебінних мигдаликів доцільно, крім пошуку C.d., проводити цілеспрямовані бактеріологічні дослідження щодо з’ясування можливої етіологічної причетності інших патогенних бактерій, зокрема стрептококів до наявного патологічного процесу. Це забезпечує діагностику дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції, а при негативних результатах бактеріологічних досліджень щодо виділення C.d., дає змогу верифікувати діагноз гострого стрептококового тонзиліту чи тонзило-фарингіту.
3. Для визначення функціонального стану серцево-судинної системи та оцінки повноти одужання при дифтерії у дітей, крім ЕКГ та Ехо-КГ, доцільне проведення КІГ-досліджень як в гострому періоді хвороби,так і на послідовних етапах диспансерного спостереження.
4. Електронейроміографічні дослідження дають змогу прогнозувати роз­виток пізніх дифтерійних полінейропатій, а в періоді реконвалесценції оціни­ти повноту відновлення функціонального стану уражених периферичних нервів.
5. Специфічну детоксикацію у хворих на дифтерію дітей доцільно проводити середніми” дозами ПДС, обмежившись при можливості одноразовим застосуванням цього гетерогенного імунопрепарату. Повторне введення ПДС завжди виправдане в тих випадках, коли внаслідок неправильної оцінки ступеня тяжкості хвороби перша доза ПДС виявилася заниженою, при погіршенні загального стану хворого та поширенні фібринозних плівок на навколишні ділянки слизової оболонки.
6. При всіх клінічних формах дифтерії з метою безпосереднього впливу на етіологічний чинник захворювання слід призначати антибіотики. Для вибору оптимального стартового антибіотика доцільне періодичне визначення чутливості до антибіотиків циркулюючих в певній місцевості штамів C.d. При передбачуваному діагнозі асоційованих зі стрептококовою інфекцією форм дифтерії слід враховувати також ступінь чутливості циркулюючих штамів патогенних стрептококів.
7. З метою підвищення ефективності лікування хворих на дифтерію в комплексне лікування доцільно включити ентеросорбент силлард-П: усередину в віковій дозі 100-150 мг/кг маси тіла (1-3% завис препарату, 4-6 раз в день, в проміжках між прийманнями їжі, протягом 5-7 днів). Одночасно слід проводити зрошення ураженої ділянки ротоглотки 0,05-0,1% зависом препарату, 3-4 рази в день. У бактеріоносіїв С.d. tox+ зрошення слизової оболонки ротоглотки зависом силларда-П потенціює санаційну ефективність антибіотиків. Підтверджене в дослідженнях in vitro підвищення чутливості C.d. до антибіотиків при їх взаємодії з силлардом-П сприяє клінічній та санаційній ефективності препарату.
8. Для превентивного посилення енергетичного потенціалу кардіоміоцитів, попередження розвитку чи зменшення інтенсивності проявів ДМ при середньотяжкій та тяжкій формах дифтерії доцільне застосування ретаболілу стероїдного анаболічного препарату пролонгованої дії. При середньотяжкій формі дифтерії обмежуються одноразовим введенням ретаболілу, при тяжій доцільне повторне введення препарату, але не раніше, як через 10-14 днів. Послаблення надмірних парасимпатичних впливів на серцеву діяльність забезпечується призначенням атропіну М-холінолітичного препарату. Атропін призначають у разі зменшення частоти серцевих скорочень на 1/3 відносно вікової норми за відсутності ЕКГ ознак повної атріовентрикулярної блокади та значних розладів провідності. Препарат застосовують внутрішньо, у повних вікових дозах, під постійним контролем частоти серцевих скорочень та показників ЕКГ досліджень.

Додатки
Додаток 1 Дифтерія шкіри у дитини раннього віку та інші клінічні форми хвороби в цьому сімейному осередку інфекції

В сім’ї громадян Г., 32-річної Любові та 33-річного Ярослава, четверо дітей: Уляна віком 10 років, Мар’яна ─ 8 років, Софія та Соломія ─ двійня віком 6,5 місяців. Першою захворіла мати, яка знаходилася у декретній відпустці по догляду за дітьми (двійнею). 7.11.99 р. відчула загальну слабкість, швидку втомлюваність. На наступний день нездужання посилилось, появився помірний біль в горлі, турбувало утруднене ковтання. На 3-й день захворюваня у зв’язку з суттєвим погіршенням загального стану, посиленням болю в горлі, появою набряку шиї в підщелепових ділянках, підвищенням температури тіла до 390С (в попередні дні температуру не вимірювала), звернулася до лікаря. В екстреному порядку госпіталізована в клінічну інфекційну лікарню м.Львова 9.11.99 р. Уже при поступленні в стаціонар за клінічною симптоматикою діагностовано тяжку форму дифтерії ротоглотки, підтверджену згодом бактеріологічно виділенням токсигенного штама C.d. Захворювання супроводжувалося розвитком неврологічних ускладнень: парезом м’якого піднебіння та м’язів глотки в кінці першого тижня захворювання, проявами полінейропатії з ураженням нижніх кінцівок ─ в періоді пізньої реконвалесценції. Щодо ураження серця домінували розлади ритму серцевої діяльності з превалюванням з другого тижня захворювання брадикардії (короткотривалої брадиаритмії) при відсутності розладів провідності та збереженні скоротливої здатності міокарда за даними динамічних ЕКГ- досліджень). У зв’язку зі стійкістю проявів полінейропатії, що утримувалися й на 62-й день від початку захворювання, лікування продовжено в умовах неврологічного стаціонару.
При огляді у всіх дітей, контактних з госпіталізованою 9.11.99 р. хворою на дифтерію матір’ю, виявлено незначні прояви катарального ураження слизових оболонок верхніх дихальних шляхів, а у дівчинки 8 років ─ плівчасте ураження піднебінних мигдаликів. 10.11.99 р. вони були госпіталізовані. На підставі даних результатів проведених комплексних клініко-лабораторних та ЕКГ-досліджень у 2-х дітей (10 років та 6,5 місячної дівчинки з двійні) діагностовано бактеріоносійство С.d.tox+, у дівчинки 8 років ─ дифтерію ротоглотки, піднебінних мигдаликів легкого ступеня тяжкості. У батька дітей при відсутності будь-яких візуальних ознак ураження видимих слизових оболонок чи порушення загального стану зі слизу ротоглотки виділено С.d.tox+. Він був госпіталізований лише 13.11.99 р. ─ після одержання позитивних результатів бактеріологічних досліджень, для детального обстеження та проведення санації. Діагностовано бактеріоносійство С.d.tox+. При типовості перелічених клінічно маніфестних форм дифтерії ротоглотки неоднозначного ступеня тяжкості, як і субклінічних форм хвороби (бактеріоносійство), на особливу увагу заслуговує рідкісна форма клінічної маніфестації дифтерії у іншої 6,5 місячної дівчинки із двійні.
Дівчинка народилася шляхом кесарського розтину від 3ої доношеної вагітності масою тіла 1 кг 700 г, довжиною тіла ─ 46 см. Низька маса тіла при народженні була зумовлена гіпотрофією ─ проявом синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку. (Маса тіла іншої дівчинки із двійні становила при народженні 2 кг 700 г, довжина тіла ─ 50 см). На штучному вигодовуванні з 2го місяця життя. У психо-моторному розвитку дитини суттєвих відхилень не спостерігалося. У віці 3х місяців появилися шкірні прояви ексудативного діатезу, у зв’язку з чим проведення профілактичних щеплень було відтерміновано. Напередодні скерування дівчинки в дитяче діагностичне відділення клінічної інфекційної лікарні, як контактної з хворою на дифтерію матір’ю, протягом тривалого часу ─ близько одного місяця, нові елементи ексудативних висипань не появлялися. Попередньо уражені ділянки шкіри епітелізувалися, проте у шкірній складці за правою вушною раковиною стійко утримувалась тріщина з поверхневою мацерацією обмежених ділянок прилеглої шкіри.
При поступленні в стаціонар 10.11.2000 р. загальний стан дівчинки задовільний. Температура тіла 36,60 С. Фізичний розвиток відповідає вікові. У віці 6,5 місяців маса тіла становить 6 кг 800 г. Активна. Шкіра помірно бліда, чиста. За правим вухом поверхнева мацерація дещо набряклої шкіри, у завушній складці візуалізується тріщина довжиною близько 2 см. На відведення вушної раковини з метою детального огляду ураженої ділянки шкіри дитина реагує плачем. Носове дихання вільне, виділень немає. Видимі слизові оболонки чисті, рожеві. Помірне почервоніння слизової оболонки піднебінних мигдаликів та передніх дужок. Регіонарні лімфатичні вузли не збільшені. Частота дихання 32/ хв. Перкуторний звук над легеневими полями не змінений, аускультативно везикулярне дихання, хрипів немає. Тони серця чисті, ритмічні. Частота серцевих скорочень становить 116/хв. Пульс відповідної частоти, задовільного наповнення та напруження. Живіт м’який. Розміри печінки та селезінки у межах вікової норми. Діурез достатній. Кал оформлений, без патологічних домішок.
Враховуючи 3-дений близький контакт з хворою на дифтерію матір’ю, нещепленість та констатоване при огляді помірне почервоніння слизової оболонки піднебінних мигдаликів та передніх дужок, уже в приймальному покої дитині призначено антибіотик ─ бензилпеніцилін (200 тис. ОД внутрішньом’язово 4 рази в день). Проте на тлі антибіотикотерапії на 2й день госпіталізації у дитини появилися прояви загальної інтоксикації: млявість, погіршення апетиту; температура тіла підвищилась до 37,70 С. При об’єктивному огляді привертала увагу поява чітких ознак запального ураження пошкодженої шкіри: почервоніння, інфільтрація, набряк прилеглих ділянок непошкодженої шкіри. Тріщина у завушній складці покрилася білувато-сірою плівкою, що на наступний день поширилася практично на всю поверхню ділянки мацерованої шкіри. Поза межею завушної складки плівка, що тісно прилягала до інфільтрованої шкіри, була значно тоншою ─ павутиноподібною. При бактеріологічному дослідженні плівчастого матеріалу, взятого з ділянки ураження шкіри на 3й день госпіталізації, виділено С.d.tox+. Варто зазначити, що результати бактеріологічних досліджень слизу ротоглотки та носа на С.d., взятого при поступленні в стаціонар, були від’ємними.
Після бактеріологічного підтвердження передбачуваного діагнозу дифтерії шкіри комплексне антибактерійне та корекційне патогенетичне лікування доповнено специфічним. На 4й день від початку клінічної маніфестації дифтерійного ураження шкіри (5й день госпіталізації) дівчинці введено 10 тис. АО ПДС. Протягом 2х наступних днів загальний стан дитини нормалізувався, відшарувалась плівка, значно зменшився набряк шкіри. Поступове загоєння з повною епіталізацією ділянки ураження шкіри настало через 9 днів. Крім помірних початкових симптомів загальної інтоксикації, проявів ураження серцево-судинної, сечовидільної та нервової систем не виявлено. Це підтверджується не лише даними клінічного обстеження, але й результатами відповідних параклінічних досліджень.
Вищевикладені дані свідчать про реальність захворювання на дифтерію шкіри контактних осіб за наявності у них локальних пошкоджень шкіри. Своєчасне діагностування цієї рідкісної клінічної форми дифтерії - необхідна передумова успішного лікування та застосування адекватних профілактичних заходів в осередку інфекції. Настороженість до дифтерії шкіри та цілеспрямовано проведені бактеріологічні дослідження дають змогу діагностувати цю рідкісну клінічну форму дифтерії як серед контактних в осередках інфекції, так і у осіб з запальним ураженням шкіри нез’ясованої етіології.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Возіанова Ж.І. Дифтерія у щеплених хворих, які не отримали специфічної терапії / Ж.І.Возіанова, Л.М.Вовк, І.А.Анастасій //Сучасні інфекції. — 2004. — №3. — С. 2934.
2. Печінка А.М. Аналіз перебігу захворювання та вакцинальний статус хворих на дифтерію /А.М.Печінка, І.А.Анастасій //Сучасні інфекції. — 2003. — №1. — С.42-46.
3. Стан захворюваності на інфекційні та паразитарні хвороби в Україні у 2003 році / О.В.Лапушенко, С.П.Бережнов, Л.М.Мухарська та ін. //Сучасні інфекції. — 2004. — №2. — С.4-8.
4. Особливості сучасного епідемічного процесу та клінічного перебігу дифтерії у дітей / А.І.Бобровицька, Т.А.Біломеря, Н.П.Кучеренко, А.М.Селищева //Інфек­ційні хвороби. — 2005. — №2. — С.43-46.
5. Батаева С.Е. Токсические формы дифтерии у привитых детей /С.Е.Батаева, Г.А.Харченко, В.С.Буркин //Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2004. — №3. — С.53-55.
6. Крамарєв С.О. Аналіз захворюваності на дитячі інфекційні хвороби в Україні за 1997 рік / С.О.Крамарєв //Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 1998. — №6. — С.8-10.
7. Печінка А.М. Аналіз летальних випадків дифтерії та ефективності щеплення /А.М.Печінка //Керовані інфекції: матеріали наук. — практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (Івано-Франківськ, 14-15 травня 2003р.). Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. — С.161-162.
8. Оксіюк В.Г. Особливості епідемічного процесу дифтерії та шляхи удосконалення заходів специфічної профілактики: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук: спец.14.01.13 "Інфекційні хвороби" /В.Г.Оксіюк. — К., 1999. — 34с.
9. Гладкая Е.А. Оценка иммунологической эффективности троекратной иммунизации взрослых против дифтерии /Е.А.Гладкая, И.И.Борт­ницкая // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2000. — №2. — С.19-22.
10. Литвиненко Л.М. Діагностична оцінка антитоксичного протидифтерійного імунітету у носіїв коринебактерії дифтерії / Л.М.Литвиненко //Інфекційні хвороби. — 2002. — №2. — С.12-15.
11. Иммуноструктура населения левобережной Украины к дифтерии и столбняку /Т.А.Чу­маченко, Л.Г.Мироненко, О.Б.Колоколова, Л.Г.Верезуб //Сучасні інфекції. — 2003. — №1. — С.47-51.
12. Гоц Ю.Д. Вивчення та оцінка імунності населення і хворих на дифтерію в м. Києві в період епідемії (1996 1998 роки) /Ю.Д.Гоц, М.М.Колесніков, Г.А.Мохорт //Сучасні інфекції. — 2000. — №1. — С.17-20.
13. Васильев К.П. Эпидемия дифтерии среди взрослых / К.П.Васильев, А.И.Сав­­чук // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2003. — №2. — С.6-9.
14. Diphtheria in the United States, 1971-1981 /R.T.Chen, C.V.Broome, R.A.Weinstein et al. //Am.Y. Publ. Hlth. — 1985. — V.75. — P.1393-1397.
15. Эмирoглу Н. Заболеваемость дифтерией в Европейском регионе ВОЗ. Рекомендации ВОЗ по контролю, лечению и профилактике дифтерии /Н.Эмироглу // Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2001. — Т.3, №3. — С.274-274.
16. Мохорт Г.А. Вивчення впливу сонячної активності на епідемічний процес дифтерійної інфекції /Г.А.Мохорт, О.В.Галімський //Сучасні інфекції. — 2002. — №3. — С.30-33.
17. Гоц Ю.Д. Визначення показників носійства коринебактерій дифтерії /Ю.Д.Гоц, М.М.Колесніков, Г.А.Мохорт // Сучасні інфекції. — 2003. — №1. — С.52-54.
18. Гладка О.А. Шляхи вдосконалення моніторінгу за циркуляцією збудника дифтерії в умовах зниження захворюваності /О.А.Гладка //Керовані інфек­ції: матеріали наук. — практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів Украї­ни (Івано-Франківськ, 14-15 травня 2003р.). — Тернопіль: Укр­медкнига, 2003. — С.48-50.
19. Шестакова И.В. Может ли выделение нетоксигенных штаммов коринебактерий служить основанием для постановки диагноза? / И.В.Шестакова //Лікарська справа. — 1993. — №1. — С.117-119.
20. Кириленко В.А. Про епідеміологічну та клінічну роль коринебактерій у поши­ренні дифтерії /В.А.Кириленко, Т.В.Кириленко // Керовані інфекції: матеріали наук. — практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (Івано-Франківськ, 14-15 травня 2003р.). — Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. — С.94-96.
21.Тотолян А.А. Стрептококки группы А возбудители тяжелых стрепто­кок­ковых инфекций /А.А.Тотолян, В.Д.Беляков // Информ.бюлл. ГКСЭН. — 1994. — №10. — С.1-3.
22. Apparent increase in the incidence of invasive group A B-hemolytic streptococcal disease in children / L.B.Givner, B.Laurence, V.D.Givner et al. / J. Pediatr. — 1991. — V.118,№3. — Р.341-345.
23. Holm Stig E. Aspects of Pathogenesis of Serious Group A Streptococcal infections in Sweden, 1988-1989 /E. Stig Holm, A.Norrby, A.M.Bergoholm et al. // J. Infect. Diseases. 1992. -V.166,№1. — P.31-37.
24. Сундуков А.B. Микроциркуляторные нарушения и методы их коррекции при тяжелых формах дифтерии у взрослых /А.В.Сундуков, Н.Д Ющук. //Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2003. — №6. — С.36-39.
25. Дорошенко В.О. Стан систем гемостазу та фібринолізу у дітей, хворих на дифтерію /В.О.Дорошенко //Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2004. — №5. — С.36-39.
26. Дослідження системи протеїназ та їх інгібіторів в легенях при експе­римен­тальній дифтерійній інтоксикації /В.П.Малий, О.К.Полукчи, Л.М.Само­хіна, О.В.Волобуєва /Лабораторна діагностика. — 2003. — №1-С.48-51.
27.Метаболічні зміни у хворих на дифтерію /Г.М.Дубинська, О.М.Ізюмська, Л.Л.Кривенко та ін. // Лабораторна діагностика. — 2000. — №2. — С.9-15.
28.Чепілко К.І. Рівень автосенсибілізації при дифтерії / К.І.Чепілко // Сучасні інфекції. — 2003. — №1. — С.36-41.
29. Дорошенко В.О. Токсин та антитоксин в крові при дифтерійній інфекції у дітей / В.О.Дорошенко, О.Р.Буц // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2004. — №4. — С.20-22.
30. Ценева Г.Я. Применение полимеразной цепной реакции в диагностике дифтерийной инфекции /Г.Я. Ценева, Т.Е.Шедеркина //Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 2000. — №5. — С.72-74.
31. Громашевська Л.Л. Метаболічна інтоксикація у патогенезі та діагностиці патологічних процесів /Л.Л.Громашевська // Лабораторна діагностика. — 2006. — №1. — С.3-13.
32. Амосова К.М. Клінічний перебіг і стан кардіогемодинаміки у хворих з різними варіантами дифтерійного міокардиту /К.М.Амосова, Л.О.Ткаченко, О.К.Дуда //Лікарська справа. — 1998. — №4. — С.53-57.
33. Возианова Ж.И. Критерии диагностики дифтерийного миокардита /Ж.И.Возиа­нова, А.К.Дуда, Е.Н.Амосова // Лікарська справа. — 1999. — №4. — С.53-57.
34. Дуда О.К. Клініко-функціональні зміни з боку серця у хворих на дифтерію з різними варіантами перебігу захворювання /О.К.Дуда // Сучасні інфекції. — 2000. — №4. — С.17-21.
35. Groundstroem K.W. Echocardiograpfic follow-up of difteric mуocarditis /K.W.Ground­­stroem, G.Molnar, J.Lumio //Cardiology. — 1996. — V.87, №1. — P.79-81.
36. Голубовская О.А. Современные представления о возникновении поражений нервной системы при дифтерии /О.А.Голубовская // Сучасні інфекції. — 2001. — №2. — С.75-77.
37. Скрипченко Н.В. Современные позиции клинической диагностики и лечения инфекционных полинейропатий у детей /Н.В.Скрипченко Н.В. //Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы второго конгресса педиатров России (Москва, 8-10 декабря 2003г.). — СПб., 2003. — С.177.
38. Diphtheria polуneuropaty: clinical analysis of severe forms /M.F.Piradov, V.N.Pirogov, L.M.Popova, I.A.Abdulina //Archiv. Neurology. — 2001. — V.58, №9. —P.1438-1452.
39. Мостюк А.І. Особливості ураження нирок при дифтерії в останні роки /А.І.Мос­тюк //Проблеми діагностики, лікування та профілактики інфекційних хвороб: тези доповідей IV з’їзду інфекціоністів України. — Київ, 1993. — С.30-31.
40. Лисенко Р.С. Ураження нирок при дифтерії /Р.С.Лисенко, О.В.Рябоконь, Ю.Ю.Рябо­конь //Нове в діагностиці і терапії інфекційних хвороб: матеріали наук. — практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (Львів, 18-19 травня 2000р.). — Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. — С.257-258.
41.Ультразвуковая диагностика структурных изменений почек у переболевших дифтерией ротоглотки /Т.Н.Малюгина, Е.В.Окунькова, Н.И.Зрячкин и др. //Актуаль­ные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы второго конгресса педиатров России (Москва, 8-10 декабря 2003г). — СПб., 2003. — С.112.
42.Печінка А.М. Вплив препаратів високомолекулярних декстранів і низькомолекулярного полівінілпіролідону на розвиток ускладнень при фатальному перебігу тяжких форм дифтерії / А.М.Печінка //Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб: матеріали наук. — практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (м.Тернопіль, 30 травня-1 червня 2005р.). — Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. — С.169-170.
43.Абрагамович О.О. Ентеросорбція: наш досвід застосування в клініці внутрішніх хвороб /О.О.Абрагамович, В.В.Лудченко, І.О.Винник //Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. — 2004. — №3. — С.124-132.
44.English P.S. Diphtheria and theories of infectious disease:centennial appreciation of the critical role of diphtheria in history of medicine /P.S.English //Paediatrics. — 1985. — V.76. — P.1-9.
45.Kjeldsen K. Immunity against diphtheria 25-30 years after primary vaccination in childhood /K.Kjeldsen, O.Simonsen, I.Heron //Lancet. — 1985. — №1. — P.900-902.
46. Warwick-Brown N.P. Diphtheria — a forgotten disease /N.P. Warwick-Brown, V.J.Lunb //Br.J.Clin. Pract. — 1987. — V.41,№1. — P.582.
47.Susceptibility to diphtheria in population vaccinated before amd after tlimination of indigenous diphtheria in Denmark /O.Simosen, K.Kjeldsen, M.Bentzon et al. //Acta Path. microbid. immunal. Scand. — 1987. — №5. — P.225-231.
48.Круп при токсических формах дифтерии у взрослых /В.И.Покровский, Н.Н.Островский, Н.В.Астафьева и др. //Терапевтический архив. — 1985. — Т.57,№5. — С.119-122.
49.Simonsen O. Vaccination against tetanus and diphtheria /О.Simonsen