Клінічні особливості ВІЛ-інфекції, функціональний стан лімфоцитів та критерії початку АРТ-терапії у перинатально інфікованих дітей : Клинические особенности ВИЧ-инфекции, функциональное состояние лимфоцитов и критерии начала АРТ-терапии в перинатальной инфицированных детей

Краткое описание

Національна медична академія післядипломної освіти
іменіП.Л.Шупика

На правах рукопису

Самарін Дмитро Вікторович
УДК: 612.017.1-07-097:615.37+61.002.5

Клінічні особливості ВІЛ-інфекції, функціональний стан лімфоцитів та критерії початку АРТ-терапії у перинатально інфікованих дітей

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
за спеціальністю 14.01.13 інфекційні хвороби

Науковий консультант
Чернишова Людмила Іванівна
доктор медичних наук,
професор

Київ-2008

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень

5

Вступ

7

Розділ 1 Огляд літератури. Сучасні погляди на перебіг ВІЛ-інфекції у дітей, функціональний стан імунної системи у ВІЛ-позитивних дітей. Підходи до призначення антиретровірусної терапії

14

1.1.Сучасні тенденції в епідеміології ВІЛ-інфекції у дітей в Україні та в світі.

14

1.2.Особливості імунопатогенезу ВІЛ-інфекції в дітей.

18

1.3.Особливості перебігу ВІЛ-інфекції у дітей. Фактори, що визначають перебіг захворювання.

30

1.4Антиретровірусна терапія у дітей. Досягнення та проблеми.

34

1.5Вплив ко-інфікування іншими збудниками на перебіг ВІЛ-інфекції.

39

1.6Сучасні можливості прогнозування розвитку ВІЛ-інфекції.

40

Розділ2Матеріали, методи дослідження, характеристика дітей контрольних груп

43

2.1 Клінічна характеристика і результати базисного імунологічного обстеження дітей контрольних груп

46

2.2Стан інфікованості дітей, які мали перинатальний контакт із ВІЛ вірусом простого герпесу, цитомегаловірусом та токсоплазмою.

54

Розділ3Клініко-імунологічні особливості розвитку СНІДу у дітей.

58

3.1.Стан здоров’я матерів та особливості перебігу перинатального періоду у перинатально ВІЛ інфікованих дітей, в яких мав місце розвиток СНІДу.

59

3.2Клінічні особливості розвитку СНІДу у перинатально ВІЛ інфікованих дітей.

71

3.3 Рівні основних субпопуляцій лімфоцитів у перинатально ВІЛ інфікованих дітей, в яких мав місце розвиток СНІДу.

87

Розділ4Особливості клінічних проявів у дітей, які мали перинатальний контакт із ВІЛ, але виявилися неінфікованими

110

4.1Стан здоров’я матерів та особливості перинатального анамнезу у дітей, які мали перинатальний контакт із ВІЛ, але виявилися неінфікованими.

110

4.2.Особливості клінічних проявів у дітей, які мали перинатальний контакт із ВІЛ.

117

Розділ5Значення визначення функціональних показників Т-лімфоцитів у дітей, які мали перинатальний контакт із ВІЛ.

130

5.1Функціональний стан Т-лімфоцитів у перинатально ВІЛ інфікованих дітей, в яких мав місце розвиток СНІДу.

130

5.1.1.Застосування функціональних показників Т-лімфоцитів для моделювання перебігу ВІЛ-інфекції у дітей та оцінки ефективності АРТ

154

5.1.2. Оцінка достовірності запропонованих моделей

170

5.2.Функціональний стан Т-лімфоцитів у дітей, які мали перинатальний контакт із ВІЛ, але виявилися неінфікованими.

177

Розділ6Вплив ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей вірусом простого герпесу, цитомегаловірусом, токсоплазмою на перебіг ВІЛ-інфекції та стан функціональних показників Т-лімфоцитів

202

6.1Стан інфікованості дітей в яких спостерігався розвиток СНІДу, герпетичною, цитомегаловірусною інфекцією та токсоплазмозом.

202

6.2.Особливості процесів дозрівання лімфоцитів у дітей, які мали перинатальний контакт із ВІЛ, в залежності від ко-інфікованості вірусом простого герпесу та цитомегаловірусом

215

6.3Вплив ко-інфікування дітей які мали перинатальний контакт із ВІЛ, вірусом простого герпесу, цитомегаловірусом на внутрішньоклітинну продукцію ФНП, IFN-γ, IL-2, IL-10 Т-хелперами та сироваткові рівні MIP1альфа, IL7

228

Розділ7Аналіз та узагальнення результатів дослідження. Використання визначення функціональних показників лімфоцитів для прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції у дітей та оцінки ефективності антиретровірусної терапії.

240

Висновки

262

Рекомендації щодо наукового і практичного використання здобутих результатів

265

Список використаних джерел

267

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АРТ антиретровірусна терапія
ВААРТ високоактивна антиретровірусна терапія
ВВНР відношення вірогідності негативного результату
ВВПР відношення вірогідності позитивного результату
ВІЛ − вірус імунодефіциту людини
ВШК внутрішньошлуночкові крововиливи
ГРВІ гострі респіраторні вірусні інфекції
ЗПСШ захворювання, що передаються статевим шляхом
ІФА − імуноферментний аналіз
НЕК некротичний ентероколіт
НСГ нейросонографія
ПЛР − полімеразна ланцюгова реакція
УЗД ультразвукова діагностика
СD групова мітка
CMV цитомегаловірус
HLA-DR антигени головного комплексу гістосумісності ІІ класу
HSV herpes simplex virus (вірус простого герпесу)
IFN-γ інтерферон-гамма
IL-10 інтерлейкін 10
IL-2 інтерлейкін 2
IL-7 інтерлейкін 7
MIP1α запальний протеїн макрофагів 1-альфа
РСР пневмонія спричинена pneumocystis jirovecii
RANTES регулятор активації, який експресується та секретується Т-лімфоцитами в нормальних умовах
SDF-1 stromal cell derived factor-1 (фактор, який має стромальне походження 1)
SIL2 R розчинний рецептор до інтрелейкіну 2
Th1 Т-хелпери 1 типу
Th2 Т-хелпери 2 типу
TMP/SMX триметоприм/сульфаметоксазол
TNF-α фактор некрозу пухлин альфа
TORCH акронім для позначення найчастіших збудників перинатальних інфекцій (toxoplasma, others, rubella, cytomegalovirus, herpes)

ВСТУП

Актуальність проблеми. ВІЛ-інфекція є однією з найбільш серйозних проблем із тих, що постали перед людством у ХХст [[i]]. За роки свого існування вона перетворилася із захворювання, яке вражає окремі вразливі контингенти населення на повномасштабну епідемію, що охопила всі країни світу, не залишивши осторонь жодної людини [[ii],[iii]].
Сьогодні Україна належить до країн, у яких відбувається стрімке поширення ВІЛ-інфекції в суспільстві [[iv],[v],[vi],[vii]]. Запровадження профілактики вертикальної трансмісії ВІЛ допомогло зменшити кількість інфікованих від матерів дітей. Однак показник поширеності СНІДу серед дітей не тільки не зменшується, але й має тенденцію до зростання. Так, у 2006 році цей показник становив 1,77 на 100 тисяч населення, а у 2007 році вже 1,91 на 100 тисяч населення [[viii]].
Незважаючи на те що ВІЛ-інфекція належить до повільних інфекцій, у частини хворих може спостерігатися швидкопрогресуючий перебіг захворювання з розвитком III-IV клінічних стадій ВІЛ-інфекції (які раніше мали назву пре-СНІД та СНІД) уже на першому році життя [[ix],[x]]. Поширеність швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції на сьогодні варіює від поодиноких випадків в економічно розвинених країнах до 6070% в країнах Африки [[xi]].
Специфічних симптомів які б давали змогу визначити початкові стадії ВІЛ-інфекції немає, водночас, існують відмінності в клінічних проявах захворювання в різних регіонах, пов’язані, зокрема, з високою поширеністю в країнах Африки, Азії, Латинської Америки шигельозу, малярії, амебіазу, шистостомозу, лейшманіозу, гельмінтозів; також, для цих країн характерний низький економічний рівень розвитку, що призводить до розповсюдженості білково-калорійної недостатності, полігіповітамінозу, недостатності мікроелементів, які також можуть впливати на перебіг ВІЛ-інфекції [[xii],[xiii]]. Не можна виключити впливу генетичних відмінностей між представниками різних регіонів, які можуть впливати на перебіг ВІЛ-інфекції [12]. Нині є лише поодинокі роботи, спрямовані на вивчення клінічних проявів розвитку СНІДу в дітей в Україні [6,[xiv]].
Раннє виявлення дітей, що мають швидкопрогресуючий перебіг ВІЛ-інфекції, є необхідним для визначення оптимальних термінів початку АРТ. У цьому допомагає визначення вмісту CD3+CD4+ лімфоцитів, які є основним лабораторним маркером імуносупресії [9]. Водночас, з’являється все більше робіт, які показують, що не завжди рівні CD3+CD4+ лімфоцитів відповідають розгорнутій клініці ВІЛ-інфекції (СНІДу), що призводить до недостатньої ефективності терапії [[xv],14]. Тому останнім часом ведеться пошук інших, допоміжних критеріїв імуносупресії, зокрема, вивчаються окремі показники функціонального стану Т-лімфоцитів [[xvi], [xvii]].
Незважаючи на тривале вивчення, патогенез ВІЛ-інфекції остаточно не з’ясовано. Хоча вже невдовзі після відкриття збудника ВІЛ було визначено, що провідною ланкою патогенезу хвороби є зниження рівнів CD3+CD4+ лімфоцитів, однак досі не отримано відповіді на принципове питання: „Чому в різних осіб перебіг ВІЛ-інфекції є різним?” [[xviii]]. Також хоча і є дані, що патогенез ВІЛ-інфекції та її перебіг у дітей відрізняються від дорослих пацієнтів, однак характер цих відмінностей остаточно не з’ясований [[xix]]. Існують дані, які вказують, що на зміни, які відбуваються в імунній системі ВІЛ-позитивних осіб, на перебіг ВІЛ-інфекції можуть впливати ко-інфікування іншими збудниками [[xx],[xxi]].
Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної НДР кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології на тему: „Клініко-імунологічні особливості розвитку СНІДу в дітей (динамічне дослідження)”. В її виконанні автором дисертації проведено дослідження стосовно клінічних особливостей ВІЛ-інфекції, функціонального стану лімфоцитів у перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку, удосконалено критерії початку АРТ. Робота виконувалась відповідно до плану МОЗ України, номер держреєстрації: 0105U006277. Тема дисертації затверджена Проблемною комісією «Інфекційні та паразитарні хвороби» АМН та МОЗ України протокол № 2, від 03.03.2006.
Мета дослідження. Покращення ефективності лікування ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку на основі дослідження особливостей клінічного перебігу та вивчення особливостей функціонального стану лімфоцитів.
Завдання дослідження:
1. Вивчити особливості клінічного перебігу ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку.
2. Вивчити особливості інфекційного синдрому в дітей, народжених від ВІЛ-інфікованих матерів, які виявилися інфікованими ВІЛ порівняно з дітьми, які виявилися не інфікованими ВІЛ.
3. Дослідити особливості функціонального стану лімфоцитів у ВІЛ-інфікованих дітей на різних стадіях прогресування хвороби, а також у дітей які отримують АРТ-терапію.
4. Визначити чутливість і специфічність клінічних та функціональних показників імунітету для ранньої діагностики ВІЛ/СНІДу в перинатально інфікованих дітей.
5. Оцінити та вдосконалити наявні покази до початку АРТ-терапії в перинатально інфікованих дітей.
6. Визначити роль змін у функціональному стані Т-лімфоцитів у патогенезі швидкого прогресування ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих дітей.
7. Дослідити зміни функціонального стану Т-хелперів у ВІЛ-інфікованих дітей залежно від ко-інфікування вірусами простого герпесу, цитомегаловірусом, токсоплазмою.
Об’єкт дослідження:клінічний симптомокомплекс ВІЛ-інфекції/СНІДу та функціональний стан лімфоцитів у перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку.
Предмет дослідження: особливості патогенетичних, клініко-діагностичних лікувальних і прогностичних підходів у перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку.
Методи дослідження: клінічні методи обстеження дітей порівнюваних груп, параклінічні методи дослідження імунологічного статусу (визначення основних популяцій циркулюючих лімфоцитів, оцінка їхнього функціонального стану, визначення сироваткових рівнів окремих цитокінів. Отримані дані оброблено за допомогою статистичних пакетів «EXCELL», «SPSS 15.0» із використанням для аналізу широкого спектру показників.
Наукова новизна одержаних результатів
Під час дослідження було описано клінічні прояви ВІЛ-інфекції притаманні перинатально інфікованим дітям раннього віку, які проживають в Україні, на сучасному етапі. На підставі цього вперше встановлено існування серед дітей, які мають швидкопрогресуючий перебіг захворювання, двох підгруп: надзвичайно швидких прогресорів та помірних швидких прогресорів, які відрізняються між собою часом появи клінічних проявів та швидкістю розвитку термінальних стадій ВІЛ-інфекції. Визначено чутливість і специфічність окремих клінічних проявів для прогнозування швидкого прогресування ВІЛ-інфекції в дітей. Уперше показано, що обтяжений перинатальний анамнез, наявність у дитини в перинатальному періоді затримки внутрішньоутробного розвитку, гіпоксично-ішемічного ураження нервової системи, а також наявність у матерів IIIIV клінічних стадій ВІЛ-інфекції, споживання ними ін’єкційних наркотиків, захворювання, які передаються статевим шляхом, інфікованість збудниками TORCH-інфекцій не лише підвищують імовірність вертикальної трансмісії ВІЛ, але є предиктором швидкого прогресування ВІЛ-інфекції.
Встановлено відсутність повної відповідності показників умісту Т-хелперів клінічним проявам захворювання в перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку. Уперше вказано на існування антагоністичного взаємозв’язку між Т-цитотоксичними лімфоцитами й природними кілерами під час розвитку ВІЛ-інфекції в дітей раннього віку.
Уперше проведено дослідження функціонального стану Т-лімфоцитів із використанням визначення поверхневої експресії активаційних молекул, внутрішньоклітинній продукції цитокінів у перинатально інфікованих ВІЛ дітей на різних стадіях перебігу хвороби, та дітей, які отримують АРТ. Встановлено, що зміни функціональних показників Т-лімфоцитів передують розвитку маніфестних клінічних форм захворювання, та зниженню рівнів Т-хелперів. Доведено значення порушень у системі Т-хелперів 1 та 2 типу для розвитку прогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції в дітей.
На підставі вивчення функціонального стану Т-лімфоцитів при ВІЛ-інфекції в дітей уперше було створено багатофакторні моделі, які дають змогу прогнозувати ризик швидкого прогресування захворювання в перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку та оцінювати ефективність АРТ. Також уперше було обґрунтовано критичні рівні для кожного із запропонованих показників.
Вивчено вплив ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей CMV та HSV на функціональний стан лімфоцитів. Уперше показано наявність різноспрямованого впливу ко-інфікування CMV та HSV на процеси формування Т-хелперів 1 та 2 типу в дітей із клінічними проявами III-IV стадій ВІЛ-інфекції.
Практичне значення одержаних результатів
На основі проведеного дослідження розроблено рекомендації, що допомагають прогнозувати несприятливий перебіг ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих ВІЛ-дітей до появи проявів IIIIV клінічних стадій ВІЛ-інфекції і, таким чином, обґрунтовують ранній початок АРТ. Також визначено, які групи дітей мають прогностично повільний розвиток захворювання, що дає змогу втримуватися від проведення АРТ. Запропоновано модель, за допомогою якої можна оцінювати ефективність АРТ, визначатися, у разі посилення інтенсивності інфекційного синдрому, що має місце її неефективність чи неспецифічні впливи.
Результати досліджень впроваджені в роботу дитячого інфекційного відділення МДКЛ №1 міста Києва. Теоретичні положення дисертації включені в навчальний процес при читанні курсу лекцій та практичних занять на кафедрі дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика.
Особистий внесок здобувача
Здобувачеві належать розробка дизайну досліджень, аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури, формулювання гіпотез, вибір методів та методик досліджень. Особисто здобувачем проведено добір пацієнтів та дітей груп порівняння, здійснено динамічне спостереження за ними, збір матеріалу для імунологічного дослідження. Імунологічні дослідження проводилися в лабораторії імунології ДУ „Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України” (завідувач доктор медичних наук, професор В.П.Чернишов). Особисто здобувачем проведено статистичну обробку, аналіз та узагальнення даних клінічних, інструментальних, імунологічних досліджень, за результатами яких створено базу даних, підготовлено до друку наукові праці, написано всі розділи дисертації та сформульовано висновки.
Апробація результатів дослідження. Основні матеріали дисертації було виголошено на конференції „Сучасні можливості лікування ВІЛ-інфекції, СНІДУ та опортуністичних інфекцій” (Київ, 2000), ІV Всеукраїнській науково-практичній конференціії „Питання імунології в педіатрії” (Львів, 2004), V Всеукраїнській науково-практичній конференції „Питання імунології в педіатрії” (Форос, 2005), VІ Всеукраїнській науково-практичній конференції „Питання імунології в педіатрії” (Київ, 2006), VIII Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання педіатрії”, присвяченій пам’яті члена-кореспондента НАН, АМН України, РАМН професора В.М. Сідельникова (Київ, 2006), V Російському конгресі «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), VIІ Всеукраїнській науково-практичній конференції „Питання імунології в педіатрії” (Дніпропетровськ, 2007), IX Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання педіатрії”, присвяченій пам’яті члена-кореспондента НАН, АМН України, РАМН професора В.М. Сідельникова (Київ, 2007), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Вчені майбутнього” (Одеса, 2007), науково-практичній конференції „Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці сімейній медицині” (Вінниця, 2007), IV науково-практичній конференції з міжнародною участю „Проблемні питання лікування дітей” (Київ, 2008), VIII Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Питання імунології в педіатрії” (Донецьк, 2008), науково-практичній конференції молодих учених з міжнародною участю, присвяченій Дню науки „Актуальні питання і перспективи розвитку сучасної медицини” (Київ, 2009).
Публікації
Матеріали роботи в повній мірі викладено в 38 наукових працях, з яких 22 статті у фахових виданнях, що входять до переліку, затвердженого ВАК України, 1 патент України на корисну модель, 2 інформаційні листи МОЗ України, 1 клінічний протокол МОЗ України, 1 навчальний посібник, 11 тез у матеріалах конференцій.

[i].Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. 2006 Report on the global AIDS epidemic. Available at: http:/unaids.org/ epidemic_update/index.html.

[ii].UNAIDS. (2002) Report on the Global HIV/AIDS Epidemic. United Nations Joint Program on HIV/AIDS, Geneva.

[iii].USAID, UNAIDS, WHO and the POLICY Project. (Dec. 2003). The Level of Effort in the national response to HIV/AIDS: The AIDS Program Effort Index (API) 2003 Round.

[iv].Щербинська А.М. СНІД сучасні проблеми / А.М.Щербинська, Т.В.Герасименко // Інфекційні хвороби. 2001. №1. С.5-8.

[v].Антоняк С. Н. Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции/СПИДа в Украине и основные принципы антиретровирусной терапии / С.Н.Антоняк, А.М.Щербинская // Научно-практический журнал "Медичний Всесвіт". 2003. V.3,№1. C.22-26.

[vi].Хожило І.І. Стан епідемії ВІЛ/СНІДу в Україні та Дніпропетровській області / І.І.Хожило// Эпидемия ВИЧ/СПИД в Украине. 2006. №1. С. 55 63.

[vii].Шостакович-Корецька Л.Р. Педіатричний СНІД: проблеми діагностики, лікування і реабілітації / Л.Р. Шостакович-Корецька, І.І. Хожило, Л.В. Тимофєєва // Збірник матеріалів науково-практичної конференції „Нове в діагностиці і терапії інфекційних хвороб”. Тернопіль: Укрмедкнига. 2000. С.308-310.

[viii].МОЗ України Звіт про стан дитячої інфекційної служби в Україні за 2007 рік від 30.05.08 №4.25-541

[ix].ВИЧ-инфекция у детей / [Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А. и др] . СПб.: Питер. 2003. 440с.

[x].Chakraborty R. HIV-1 Infection In Children: A Clinical and Immunologic Overview / R. Chakraborty // Current HIV Research. 2005. V.3. P.31-41.

[xi].Mortality in HIV-infected and uninfected children of HIV-infected and uninfected mothers in rural Uganda / H.Brahmbhatt, G.Kigozi, F.Wabwire-Mangen [etal.] // J Acquir Immune Defic Syndr. 2006. V.41(4). P.504-508.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та запропоновано нове вирішення однієї з найбільш актуальних наукових проблем дитячої інфектології прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції та оцінка ефективності АРТ у перинатально інфікованих дітей раннього віку шляхом розробки і запровадження методів оцінки функціонального стану імунної системи.
1. Серед перинатально інфікованих ВІЛ-позитивних дітей, залежно від швидкості прогресування ВІЛ-інфекції, можна виділити три групи: надзвичайно швидких прогресорів (18,55%), в яких захворювання маніфестує протягом перших 6 місяців життя, швидких прогресорів (38,14%), у яких розвиток захворювання відбувається під час першого року життя, повільних прогресорів (43,3%), у яких клінічні прояви захворювання виникають у віці старше 1 року. Найбільш специфічними клінічними ознаками швидкого прогресування ВІЛ-інфекції виявилися спленомегалія, рецидивуючий орофарингеальний кандидоз, рецидивуючий пелюшковий дерматит, рецидивуючий неепідемічний паротит, хронічна діарея, втрата маси тіла, відставання у прибавці маси тіла, інтерстиційна пневмонія, водночас вони мали недостатню чутливість. Визначення у дітей названих проявів вказує на прогресування ВІЛ-інфекції, що вимагає екстреного обстеження методом ПЛР для верифікації діагнозу та визначення оптимального терміну призначення АРТ.
2. Для ВІЛ-позитивних дітей, інфікованих внаслідок реалізації перинатального контакту з ВІЛ, які мали повільнопрогресуючий перебіг захворювання, порівняно із дітьми, що мали перинатальний контакт із ВІЛ, але виявилися неінфікованими, притаманними були генералізована лімфаденопатія, затяжна діарея, відставання у прибавці маси тіла. Однак чутливість цих симптомів виявилася недостатньою для прогнозування інфікованості дітей ВІЛ.
3. Найбільш чутливими та специфічними ознаками, які можуть використовуватися для ранньої діагностики СНІДу у перинатльно інфікованих ВІЛ дітей, виявилися підвищені відсоткові рівні Т-хелперів пам’яті (CD3+CD4+CD45RO+) до 44,54±1,52% та знижені до 626,35±45,33/мм3 абсолютні рівні цих клітин; знижені відсоткові й абсолютні рівні Т-хелперів, в яких має місце утворення TNF-α, до 20,01±0,58% та 377,62±22,47/мм3 відповідно; а також знижені до 0,005±0,005 pg/ml сироваткові рівні IL-7. Ознакою швидкого прогресування ВІЛ-інфекції є підвищення функціональної активності Т-хелперів 2 типу, на що вказують підвищені до 2,59±0,11% відсоткові рівні Т-хелперів, в яких відбувається продукція IL-10.
4. Функціональне відновлення імунної системи на тлі АРТ супроводжується посиленням формування лімфоцитів пам’яті, які експресують CD45RO до 858,50±29,23/мм3, активацією Т-хелперів1типу та пригніченням Т-хелперів 2 типу, на що вказують підвищені рівні Т-хелперів в яких відбувається внутрішньоклітинна продукція IFN-γ до 27,98±1,14% та 682,72±20,89/мм3, та знижені відсоткові й абсолютні рівні Т-хелперів, у яких відбувається внутрішньоклітинна продукція IL-10 до 1,52±0,06% та 30,36±0,86/мм3 відповідно.
5. Під час вирішення питання щодо початку проведення АРТ та оцінки її ефективності у перинатально інфікованих ВІЛ дітей доцільно використовувати визначення не лише клінічних проявів та показників абсолютного умісту Т-хелперів, але й дослідження функціонального стану Т-лімфоцитів. Виявлення у дитини, яка має клінічні прояви ІІІ стадії ВІЛ-інфекції, змін функціональних показників, що відповідають швидкопрогресуючому перебігу захворювання, вказують на несприятливий прогноз і вимагають невідкладного початку АРТ.
6. Умовами розвитку повільнопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції є підвищені відсоткові рівні Т-цитотоксичних лімфоцитів пам’яті (CD3+CD8+CD45RO+) до 49,18±1,83%, а також підвищені абсолютні та відсоткові рівні Т-хелперів, в яких відбувалася внутрішньоклітинна продукція TNF-α до 25,81±0,96% та 650,25±28,71/мм3, і відсоткові рівні Т-хелперів, у яких відбувалася внутрішньоклітинна продукція IFN-γ до 8,65±0,53% в поєднанні із підвищеними до 2,59±0,29 pg/ml рівнями MIP1a та IL 7 до 0,56±0,18 pg/ml.
7. Зміни функціонального стану Т-лімфоцитів випереджають появу клінічних проявів, зниження рівнів Т-хелперів при розвитку швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції у перинатально інфікованих дітей.
8. Ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей, які мають прояви III та IV клінічних стадій ВІЛ-інфекції, HSV та CMV призводить до порушення балансу в системі Т-хелперів 1 та 2 типу, на що вказують підвищені абсолютні рівні Т-хелперів, які продукували інтерферон гамма до 108,83±9,04/мм3 у CMV-позитивних пацієнтів та знижені рівні цих клітин до 70,11±5,27/мм3 у пацієнтів, ко-інфікованих HSV.

РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАУКОВОГО І ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЗДОБУТИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

1. Діти, народжені від матерів з ІІІІV клінічною стадією ВІЛ-інфекції, які споживають ін’єкційні наркотики, страждають через, тютюнопаління мають вищий ризик перинатального інфікування ВІЛ. Поява в дітей, народжених від матерів, у яких визначаються вказані обтяжуючі фактори, клінічних проявів вимагає уваги щодо маніфестації прогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції.
2. Розгортання клінічних проявів ВІЛ-інфекції з розвитком пре-СНІДу та СНІДу в дітей раннього віку не завжди супроводжується відповідним зниженням умісту Т-хелперів. Виявлення середньо-важкої та важкої імуносупресії є високо специфічним, але недостатньо чутливим показником для визначення швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції у дітей першого року життя, що вимагає переважно орієнтуватися на клінічні прояви.
3. Значення вірусного навантаження як показника прогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції змінюється з віком. Якщо в дітей на першому році життя вірусне навантаження не завжди відповідає швидкості прогресування захворювання та ступеню ураження імунної системи, то в старших дітей воно визначає перебіг ВІЛ-інфекції.
4. Для підвищення можливостей прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції в дітей рекомендовано враховувати 3-факторну прогностичну модель, до якої входять відсоток Т-хелперів пам’яті (CD3+CD4+CD45RO+%), відсоток Т-хелперів, у яких визначається внутрішньоклітинна продукція IL-10 (CD3+CD4+IL-10+%), та відсоток Т-хелперів, у яких спостерігається внутрішньоклітинна продукція TNF-α (CD3+CD4+TNF-α+%).
5. Під час оцінки ефективності АРТ у перинатально інфікованих ВІЛ дітей, молодших 1 року, слід враховувати 5-факторну прогностичну модель, яка включає відсоткові та абсолютні рівні Т-хелперів, у яких визначається внутрішньоклітинна продукція IFN-γ (CD3+CD4+IFN-γ+), відсоток Т-хелперів, у яких визначається внутрішньоклітинна продукція IL-10 (CD3+CD4+IL-10+), абсолютний рівень Т-хелперів, у яких визначається внутрішньоклітинна продукція TNF-α (CD3+CD4+TNF-α+) та сироваткові рівні IL-7.
6. Потрібно визначати ко-інфікованість ВІЛ-позитивних дітей, які мають клінічні прояви III та IV стадій ВІЛ-інфекції, HSV та CMV.