КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ПОКАЗНИКИ ПЕРЕБІГУ ТА КОРЕКЦІЯ ПОРУШЕНЬ МІКРОБІОЦЕНОЗУ КИШОК У ХВОРИХ НА ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ А

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Копійченко Ярослава Ігорівна

УДК 616.36-002-022:616.34-008.87]-074-085

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ПОКАЗНИКИ ПЕРЕБІГУ ТА КОРЕКЦІЯ ПОРУШЕНЬ МІКРОБІОЦЕНОЗУ КИШОК У ХВОРИХ НА ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ А

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Козько В.М.
д. мед. н., професор

Харків 2008

ЗМІСТ
Перелік умовних скорочень ............................

стор.
4

Вступ

5-10

Огляд літератури

Розділ 1

Проблема гепатиту А на сучасному етапі

11-33

1.1.
1.2.

1.3.

1.4.

Сучасні дані про епідеміологію і клінічний перебіг ГА
Значення стану мікробіоценозу кишок в формуванні місцевого імунітету і підтримуванні нормального функціонування печінки
Роль показників білків гострої фази в діагностиці і прогнозуванні перебігу інфекційних захворювань.
Патогенетичне обґрунтування шляхів удосконалення терапії хворих на гепатит А .

11-18

18-24

25-28

28-33

Власні дослідження

Розділ 2

об'єкт і методи дослідження.

34-41

Розділ 3

Клінічна характеристика хворих на гепатит А........................................................................

42-53

Розділ 4

Особливості мікроекології товстої кишки та стан місцевого імунітету у хворих на гепатит А ...

54-69

4.1

Видовий склад мікрофлори товстої кишки у здорових осіб та хворих на гепатит А..

54-63

4.2

Динаміка показників секреторного імуноглобуліну A у копрофільтратах хворих на гепатит А

63-67

Розділ 5

Показники білків гострої фази у сироватці крові хворих на гепатит А...

70-77

Розділ 6

Порівняльна оцінка ролі лабораторних ознак у прогнозуванні перебігу гепатиту А

78-84

Розділ 7

ТЕОРЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ШЛЯХІВ УДОСКОНАЛЕННЯ ТЕРАПІЇ гепатиту а...

85-101

7.1

Клінічна оцінка терапевтичної ефективності лактулози та альтану у хворих на гепатит А.

88-93

7.2

Мікробіологічна оцінка терапевтичної ефективності лактулози і альтану у хворих на гепатит А.

93-97

7.3

Оцінка терапевтичної ефективності лактулози і альтану у хворих на гепатит А за даними динаміки білків гострої фази......................................................................

97-101

АНАЛІЗ та Узагальнення результатів....

102-115

Висновки
Практичні рекомендації....

116-117
117-119

Список використаних джерел..

120-157

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ

аланінамінотрансфераза

анти-ВГА

антитіла до вірусу гепатиту А

АТ

артеріальний тиск

БГФ

білки гострої фази

ВГА

вірус гепатиту А

ГА

гепатит А

ГВ

гепатит В

ГС

гепатит С

ГГ

гаптоглобін

ІФА

імуноферментний аналіз

КУО/г

число колонійутворюючих одиниць в одному грамі випорожнень

ЛФ

лужна фосфатаза

СРБ

С-реактивний білок

УЗД

ультразвукове дослідження

УПМ

Умовнопатогенні мікроорганізми

ЦП

церулоплазмін

ШКТ

шлунково-кишковий тракт

ШОЕ

швидкість осідання еритроцитів

Ig

імуноглобуліни

SIgA

секреторний імуноглобулін А

ВСТУП
Актуальність теми. ГА до цього часу залишається однією з актуальних проблем медичної науки та охорони здоров’я України. Це пов’язано з широким розповсюдженням хвороби, ураженням різних груп населення, достатньо високим рівнем захворюваності [2, 39, 169, 189].
Не дивлячись на тенденцію, що намітилась в останні роки, до зниження захворюваності ГА, ця інфекція продовжує займати одне з провідних місць в загальній структурі інфекційних хвороб. Так, у 2005 році показник захворюваності ГА в Україні склав 43,29о/оооо, у 2006 році 24,37о/оооо, у 2007 році 16,86о/оооо.
В літературі наведені суперечливі дані що до епідеміології, патогенезу, клініки та перебігу ГА. Одні дослідники вважають ГА доброякісною інфекцією, яка не потребує лікування, інші указують на наявність тяжких, фульмінантних форм та розвиток ускладнень, насамперед у пацієнтів з фоновою патологією, особливо ГВ та ГС [175, 312, 322 ]. Все частіше з'являється інформація про злоякісні форми (1,0-1,5%), перебіг зі затяжною реконвалесценцією (8-15%), збільшення кількості холестатичного варіанту (3,7-5%) та рецидивів [235]. ГА може стати тригером аутоімунних порушень, які на певному етапі набувають самостійного значення [40, 300, 317].
В останні п’ять років зареєстровано переміщення максимальних показників захворюваності на старші вікові групи. Відомо, що з віком вірогідність розвитку тяжкого та затяжного перебігу ГА зростає. Це все частіше привертає увагу клініцистів до цього захворювання [22, 66].
В роботах А.Ф. Фролова (1995) показана можливість тривалої персистенції ВГА в організмі людини, що явилось приводом для обговорення можливості парентерального та трансплацентарного шляхів передачі інфекції як в вітчизняній, так і закордонній літературі [213, 297, 323].
Фундаментальні роботи по клінічним аспектам ГА датуються 70-80 роками, останнім часом маються лише фрагментарні свідчення стосовно його клініки та перебігу [97, 179].
Перебіг ГА в цілому залежить від стану гомеостазу організму хворих, динамічного функціонування імунної, нейроендокринної системи та стану мікробіоценозу кишок. Вивченню стану біоценозу при ГА присвячено незначну кількість робіт, дані їх достатньо суперечливі та дискутабельні від повного заперечення наявності дисбактеріозу кишечнику до стверджень про розвиток декомпенсованих його форм [28, 175, 180]. При порушеннях біоценозу виділяється значна кількість токсинів, які продукуються УПМ. Крім того, послаблюється детоксикація токсичних метаболітів, які утворюються в процесі травлення [120, 326].
Велике значення для формування противірусного захисту організму має мікрофлора кишок. Завдяки феномену молекулярної мімікрії і наявності рецепторів, набутих від епітелію макроорганізму, мікрофлора отримує здібність до перехвату та виведення вірусів [166, 200].
Відомо, що від функціональної спроможності мікробіоценозу кишок залежить рівень секреторного SIgА в копрофільтратах [6, 109]. Зв'язуючись безпосередньо з вірусом, SIgA порушує початковий етап вірусної репродукції адсорбцію на поверхні клітин і перешкоджає проникненню до внутрішнього середовища організму [123]. Слід відзначити, що наукових робіт по вивченню SIgА у хворих на ГА у доступній літературі нами знайдено не було.
Тяжкість інтоксикаційного синдрому, запальні зміни та цитоліз визначають перебіг вірусного гепатиту [58]. Основна антиендотоксична функція в організмі належить БГФ [12]. Проте комплексного вивчення різних показників БГФ у хворих на ГА не проводилося, не був виявлений зв’язок між їх рівнями та ступенем дисбактеріозу кишечнику.
На сьогоднішній день в лікуванні хворих на ГА основним напрямком є патогенетична терапія. Це пов’язано з тим, що застосування противірусних препаратів вважається недоцільним. Вищевикладене диктує необхідність обґрунтування напрямків удосконалення патогенетичної терапії хворих на ГА та апробації окремих з них.
Отже, комплексне вивчення у хворих на ГА стану мікрофлори товстої кишки, динаміки БГФ, показників SIgA в залежності від тяжкості хвороби є актуальним. Установлення кореляційних зв’язків між заявленими показниками дозволить отримати більш повне уявлення про патогенетичні процеси, розробити критерії прогнозування перебігу ГА та покращити патогенетичне лікування.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Наукова робота виконана відповідно до науково-дослідної роботи кафедри інфекційних хвороб Харківського національного медичного університету: Вивчення стану компенсаторних механізмів адаптації до інфекційного процесу, патогенетичне обґрунтування використання та удосконалення медикаментозних засобів лікування захворювань, що викликані бактеріями, вірусами, вірусно-бактеріальними і вірусними асоціаціями при гострому та затяжному перебігу”, номер державної реєстрації 01980002614 (20062009 рр.).
Мета дослідження: удосконалення прогнозування перебігу гепатиту А та патогенетичної терапії хворих на основі виявлення стану мікробіоценозу товстої кишки, рівнів секреторного імуноглобуліну А в копрофільтратах та реакцій білків гострої фази.
Завдання дослідження:
1. Проаналізувати клінічну характеристику ГА на сучасному етапі.
2. Вивчити видовий склад, популяційний рівень мікрофлори товстої кишки та вміст SIgA в копрофільтратах у хворих на ГА.
3. Провести дослідження рівнів БГФ у сироватці крові в залежності від тяжкості хвороби та ступеня дисбактеріозу товстої кишки.
4. Установити кореляційні зв’язки між станом мікробіоценозу і показниками місцевого імунітету товстої кишки та рівнями БГФ.
5. Розробити критерії прогнозування перебігу ГА.
6. Оцінити клінічну ефективність, вплив на мікробіоценоз товстої кишки, рівень екскреції SIgA в копрофільтратах і вміст БГФ у сироватці крові препаратів лактулози при легкому перебігу ГА та комбінації лактулози з альтаном при середньотяжкому перебігу хвороби.
Об’єкт дослідження: хворі на ГА з легким та середньотяжким перебігом.
Предмет дослідження: закономірності взаємозв’язку між тяжкістю хвороби і її перебігом, станом мікрофлори товстої кишки, рівнями SIgA та білків гострої фази у хворих на гепатит А та їх динаміка в залежності від методів патогенетичного лікування.
Методи дослідження: у роботі використано загальноприйняті епідеміологічні, клінічні, бактеріологічні, серологічні, інструментальні, статистичні та спеціальні біохімічні й імунологічні методи дослідження.
Наукова новизна отриманих результатів. У результаті проведених досліджень поглиблено уявлення про патогенез та клінічні прояви ГА на сучасному етапі. Отримано нові дані про видовий склад та популяційний рівень мікрофлори товстої кишки у хворих на ГА з різним ступенем тяжкості перебігу хвороби. Вперше визначено показники SIgA у хворих на ГА залежно від тяжкості патологічного процесу та стану мікробіоценозу кишечника. Досліджено динаміку БГФ та визначено їх взаємозв’язки з вмістом SIgA та станом мікрофлори товстої кишки. Установлено кореляційні зв’язки між вказаними показниками і на їх основі розроблено критерії прогнозування перебігу ГА. Доведено, що відсутність підвищення таких показників як рівень SIgA в копрофільтратах та вмісту БГФ (СРБ, ГГ, ЦП) в період наростання клінічних проявів хвороби є прогностично несприятливою ознакою.Удосконалено підхід до терапевтичної тактики стосовно хворих на ГА з урахуванням тяжкості хвороби. Оцінено терапевтичну ефективність пребіотика лактулози і альтану та можливість їх використання в комплексній терапії ГА. Вперше показано, що застосування цих препаратів сприяє скороченню тривалості клінічної симптоматики, нормалізації мікробіологічних, біохімічних та імунологічних показників.
Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано застосування показників стану мікробіоценозу та місцевого імунітету товстої кишки, а також рівнів БГФ в гострому періоді хвороби як додаткових критеріїв прогнозування перебігу ГА (Патент 36147 Україна. Спосіб прогнозування перебігу вірусного гепатиту А. В.М. Козько, Я.І. Копійченко, Д.Б. Пеньков. 2008, Бюл. № 19.8 с.).
Патогенетично обґрунтовано схему застосування препаратів лактулози і альтану в комплексній терапії ГА. Доведений позитивний вплив цих препаратів на загальноклінічний стан хворих, нормалізацію показників мікробіоценозу товстої кишки, вмісту SIgA в копрофільтратах та рівнів БГФ (Патент 37070 Україна. Спосіб корекції мікропейзажу товстої кишки у хворих на вірусний гепатит А з легким та середньотяжким перебігом хвороби. В.М. Козько, Я.І. Копійченко, А.В. Бондаренко, А.В. Сохань, Д.Б. Пеньков. 2008, Бюл. № 21. 10 с.).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана і написана здобувачем самостійно. Автором особисто сформульована і обґрунтована наукова тема, самостійно проаналізована і систематизована сучасна наукова література за обраною темою, проведені інформаційно-патентний пошук, клінічні спостереження за хворими, здійснені статистична обробка, аналіз, інтерпретація та узагальнення отриманих результатів, написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Дисертант підготував матеріали до публікацій, оформив дисертаційну роботу.
Апробація результатів дисертації. Основні положення результатів досліджень висвітлено й оприлюднено у формі доповідей на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хвороби печінки в практиці клініциста» (м. Харків, 2007 р.); міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів «Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини» (м. Суми, 2007 р.); міжвузівських конференціях молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (м. Харків, 2007 р., 2008 р.); науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів «Сучасні підходи до діагностики та лікування у клінічній інфектології» (м. Харків, 2007 р.); IV міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених (м. Чернівці, 2007 р.), засіданнях обласної Асоціації інфекціоністів м. Харкова.
Впровадження результатів досліджень. Матеріали дисертаційної роботи впроваджені в лікувально-діагностичний процес у відділеннях Обласної клінічної інфекційної лікарні м. Харкова, Обласної клінічної лікарні м. Полтави, Обласної клінічної лікарні м. Луганська, використовуються у навчальному процесі на кафедрах інфекційних хвороб Харківського національного медичного університету, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), кафедрі клінічної імунології, алергології та медичної генетики Луганського державного медичного університету
Публікації. Основні положення дисертаційного дослідження опубліковано в 17 роботах (4 статті у фахових виданнях, що затверджені ВАК України, решта у матеріалах і тезах з’їздів і конференцій) та двох деклараційних патентах.
Структура і обсяг дисертації. Роботу викладено за загальноприйнятою формою на 157 сторінках машинописного тексту, вона включає вступ, огляд літератури, 7 розділів власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів, висновки й практичні рекомендації, список налічує 373 найменування літературних джерел, з них кирилицею 231, латиницею 142. Робота містить 26 таблиць, 10 рисунків.

Список литературы

Висновки

У дисертаційній роботі наведені теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, яка полягає в удосконаленні прогнозування перебігу ГА та патогенетичної терапії хворих на основі виявлення стану мікробіоценозу товстої кишки, рівнів SIgА в копрофільтратах та реакцій БГФ.
1. На сучасному етапі швидкого покращення самопочуття при появі жовтяниці у хворих на ГА не відмічається, найдовше зберігаються симптоми астенії та диспепсії. У 16 хворих (14,81 %) реєструвалася затяжна реконвалесценція хвороби (до 5462 днів).
2. У більшості пацієнтів (93,52 %) в гострий період ГА виявлений дисбактеріоз товстої кишки 13-го ступенів. При легкому перебігу превалювали дисбактеріоз 1-го (40,98 %) і 2-го (47,54 %) ступенів, при середньотяжкому дисбактеріоз 2-го (53,19 %) та 3-го (46,81 %) ступенів. Рівень екскреції SIgA з фекаліями був найвищим у хворих з 3-м ступенем дисбактеріозу (2,8±0,20 г/л) і майже не змінювався при нормобіоценозі.
3. У хворих на ГА, порівняно з показниками здорових людей, в розпал клінічних проявів підвищувалися рівні БГФ (СРБ до 28,20±1,20 г/л, ГГ до 2,28±0,04 г/л, ЦП до 601,19±12,70 мг/л). Найвищими їх значення були при середньотяжкому перебігу, особливо у хворих з дисбактеріозом 3-го ступеня (СРБ 42,26±1,04 г/л, ГГ 2,82±0,12 г/л, ЦП 2,82±0,12 мг/л).
4. Рівні БГФ корелювали з рівнями представників мікрофлори кишечника: з біфідо- та лактобактеріями виявлений зворотний зв'язок, а представниками УПМ прямий. Також прямі кореляційні зв'язки виявлені між рівнями БГФ та SIgA. Найбільш виражений зв'язок було установлено між ГГ та SIgA.
5. При сприятливому перебігу ГА (83,3 %) спостерігається підвищення SІgA в копрофільтратах та показників БГФ в період наростання клінічних проявів хвороби. Несприятливий перебіг (16,7 %) характеризується відсутністю підвищення вказаних показників в цей період (SІgA 0,18±0,09 г/л, СРБ 6,25±0,90 г/л, ГГ 1,12±0,24 г/л, ЦП 470,12±38,92 мг/л). На основі ранжирування інформативності лабораторних показників розроблено математичний алгоритм прогнозування перебігу ГА.

6. Встановлені висока клінічна ефективність (скорочення термінів нормалізації основних клінічних синдромів та симптомів на 3-5 діб при легкому перебігу хвороби та 5-7 при середньотяжкому), вплив на відновлення стану мікробіоценозу товстої кишки, нормалізацію показників SІgA в копрофільтратах та БГФ у сироватці крові препаратів лактулози при легкому перебігу ГА та комбінації лактулози з альтаном при середньотяжкому.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Андрейчин М.А. Комплексная терапия вирусных гепатитов / М.А. Андрейчин // Международный медицинский журнал. 2002. № 1-2. С. 183-187.
2. Андрейчин М.А. Вміст позитивних білків гострої фази у крові хворих на гострі вірусні гепатити і загострення хронічного холецистопанкреатиту /М.А. Андрейчин, І.З. Карімов // Інфекційні хвороби. 2004. № 2. С. 12-16.
3. Анохина Г.А. Нормазе (лактулоза) в лечении больных с заболеваниями органов пищеварения / Г.А. Анохина // Сучасна гастроентерологія. 2004. № 1(7). С. 53-54.
4. Анохина Г.А. Сучасні аспекти мікроекологічного дисбалансу, профілактика та лікування / Г.А. Анохіна, С.В. Скопіченко // Журнал практичного лікаря. 2001. № 4. С. 20-24.
5. Ардатская М.Д. Летучие жирные кислоты и их диагностическое и прогностическое значение в гастроэнтерологической клинике / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин, Н.И. Прихно, А.В. Дубинин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. № 5. С. 63-70.
6. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения / М.Д. Ардатская, А.В. Дубинин, О.Н. Минушкин // Терапевт. архив. 2003. № 2. С. 67-72.
7. Бактериальная диагностика дисбактериозов кишечника: Методическое письмо / Р.В. Эпштейн-Литвак, Ф.Д. Вильшанская. М., 1969. 31 с.
8. Бактериохолия и кишечный дисбактериоз у больных вирусным гепатитом А / В.А. Знаменский, М.С. Иванова, Н.В. Дегтяр [и др.] // Вирусы и вирусные заболевания: Респ. межвед. сб. К., 1983. Вып. 11. С. 82-84.
9. Балаян М.С. Вирусные гепатиты: Энциклопедический словарь. 2-е изд., перераб. и доп. / М.С. Балаян, М.И. Михайлов. М.: Амипресс, 1999. 304 с.
10.Барановский А.Ю. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. 2-е изд., испр. / А.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина СПб.: Питер, 2002. 209 с.
11.Барштейн Ю.А. Ураження печінки з порушенням її бар’єрної дезінтоксикаційної функції як головний компонент патогенезу та клініки вірусних гепатитів / Ю.А. Барштейн, В.В. Кононенко, С.В. Федорченко // Інфекційні хвороби. 2000. № 1. С. 56-60.
12.Белки «острой фазы» воспаления при бактериальных инфекциях у новорожденных детей / Н.Н. Володин, В.В. Долгов, Д.Н. Дегтярев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. № 1. С. 10-13.
13.Белоусов Ю.В. Дисбактериоз кишечника. В кн.: Гастроэнтерология детского возраста / Ю.В. Белоусов Харьков: Консум, 2004. С. 436-473.
14.Белоусов Ю.В. Дисбиоз кишечника: современные аспекты пробиотической терапии / Ю.В. Белоусов // Мистецтво лікування. 2005. № 3(019). С. 40-42.
15.Бережний В.В. Мікроекологічні порушення у дітей та сучасні можливості підвищення ефективності їхньої корекції / В.В. Бережний, С.О. Крамарєв, В.Ю. Мартинюк // Здоров'я жінки. 2002. № 4. С. 79-91.
16.Бережной В.В. Микрофлора человека и роль современных пробиотиков в ее регуляции / В.В. Бережной, С.А. Крамарев, Е.Е. Шунько // Здоровье женщины. 2004. № 1(17). С. 134-139.
17.Береза Н.Н. Проблемы дисбактериоза кишечника и его коррекции / Н.Н. Береза // Гастроэнтерология. 2006. № 31. С. 432-435.
18.Бесєдін В.М. Жовтяниці у вагітних / В.М. Бесєдін, Б.А. Герасун, Л.Ю. Шевченко. Львів: ЛДМУ, 1999. 240 с.
19.Биологически активные молекулы, ассоциированные с клетками печени / Н.Г. Арцимович, М.С. Ломакин, Д.Б. Казанский [и др.] // Успехи современной биологии. 2001. Т. 3, № 6. С. 932-947.
20.Білоусов Ю.В. Пробіотики та пребіотики в корекції кишкового дисбіозу у дітей / Ю.В. Білоусов // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2005. № 5. С. 1-4.
21.Благодатный В.Н. Лактувит украинский препарат на основе лактулозы / В.Н. Благодатный // Мистецтво лікування. 2005. № 5. С. 100-103.
22.Блохина Н.П. Современные клинические аспекты гепатита А у взрослых / Н.П. Блохина, Н.В. Воронкова. Н.А. Малышев // Мир вирусных гепатитов 2007. № 7 С. 11-13.
23.Блудова Н.Г. Лактобактерии, пробиотики и иммунная система кишечника / Н.Г. Блудова // Сучасна гастроентерологія. 2007. № 4(24). С. 115-120.
24.Боброва І.А. Можливості удосконалення лікування дисбактеріозу кишечника / І.А. Боброва, В.Б. Шевчук, В.І. Матяш // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів «Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби». Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. С. 271-272.
25.Болезни печени и желчевыводящих путей у детей: Руководство для врачей / Под ред. Н.И. Нисевич. Л.: Медицина, 1981. 384 с.
26.Бондарев Л.С. Диагностическая значимость разных методов лабораторной диагностики вирусных гепатитов А и В / Л.С. Бондарев, В.А. Туйлов, О.Н. Домашенко // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. № 7-8. С. 25-27.
27.Бондаренко А.В. Пути совершенствования этиопатогенетической терапии дисбактериозов / А.В. Бондаренко, Вл.М. Бондаренко, В.М. Бондаренко // Журнал микробиологии. 2005. № 5. С. 96-101.
28.Бондаренко А.В. Використання альтану для корекції мікроекологічних порушень кишечника у хворих на вірусний гепатит А / Бондаренко А.В., Великоданов Г.Л. // Медицина сегодня и завтра. 2005. № 1. С. 80-83.
29.Бондаренко А.Л. Клинико-эпидемиологическая и иммунологическая характеристика гепатита А на фоне хронической инфекции гепатита В / А.Л. Бондаренко, В.Н. Устюжанинов, С.Л. Казаковцев // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. № 6. С. 15-18.
30.Бондаренко В.М. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией / В.М. Бондаренко, В.А. Воробьев // Журнал микробиологии. 2006. № 1. С. 84-92.
31.Бондаренко В.М. Пребиотическое и противоинфекционное действие лактулозосодержащих препаратов / Бондаренко В.М. // Фарматека. 2004. № 11. С. 1-5.
32.Бондаренко В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы / В.М. Бондаренко, Т.В. Мацулевич М.:ГЭОТАР Медиа, 2007. 3 04 с.
33.Буторова Л.И. Возможности коррекции нарушения кишечного микробиоценоза лактулозой / Л.И. Буторова, А.В. Калинин // Рос. журн. гастороэнтерол. гепатол. колопроктол. 2006. № 1. С. 79-83.
34.Буторова Л.И. Значение лактулозы в регуляции кишечной микрофлоры / Л.И. Буторова, А.В. Калинин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. № 6. С. 21-26.
35.Василенко В.В. Дисбактериоз синдром раздраженного кишечника: эссе-анализ проблемы / В.В. Василенко // Рос. журн. гастороэнтерол. гепатол. колопроктол. 2000. № 6. С. 10-13.
36.Венчиков А.И. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии / А.И. Венчиков, В.А. Венчиков. М.: Медицина, 1984. 151 с.
37.Вивчення ефективності препарату альтан при експериментальному сальмонельозі / Г.І. Губіна-Вакулік, Л.Г. Ніколаєва, Т.М. Попова [та ін.] // Інфекційні хвороби. 2004. № 1. С. 44-47.
38.Віддалені ускладнення вірусного гепатиту А у дітей: Навчальний посібник / Л.К. Пархоменко, Л.А. Ходак, З.В. Алоєва. Т.І. Навет Харків: 2007. 68 с.
39.Возианова Ж.И. Инфекционные и паразитарные болезни: В 3 т. К.: Здоров’я, 2001. Т. 1 С.566-601.
40.Возианова Ж.И. Сравнительное диагностическое значение биохимических показателей для раннего распознавания фульминантной формы вирусных гепатитов / Ж.И. Возианова, А.В. Шкурба, А.М. Печенка // Лабораторная диагностика. 2002. № 2. С. 3-8.
41.Возіанова Ж.І. Особливості термінології та класифікації фульмінантної печінкової недостатності / Ж.І. Возіанова, А.М. Печінка, А.В. Шкурба // Сучасні інфекції. 2003. № 2. С. 110-117.
42.Воробьев А.А. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции / А.А. Воробьев, Е.А. Лыкова // Журнал микробиологии. 2003. № 6. С. 102-105.
43.Воробьев А.А. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками / А.А. Воробьев, В.М. Бондаренко, Е.А. Лыкова // Рос. журн. гастороэнтерол. гепатол. колопроктол. 2004. № 4. С. 13-17.
44.Вплив комплексного лікування з використанням препарату «Альтан» на імунний статус хворих на гострий вірусний гепатит А / І.Л. Дикий, Г.Л. Великоданов, А.В. Бондаренко [та ін.] // Клінічна фармація. 2006. Т. 9, № 1. С. 8-11.
45.Вплив мікробіоценозу товстої кишки на патогенетичні механізми розвитку захворювань внутрішніх органів / І.І. Дегтярьова, І.М. Скрипник, С.В. Скопиченко [та ін.] // Медицина світу. 2005. Т. 9, Дод. гастроентерологія. С. 56-61.
46.Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц: пер. с англ. М.: Практика, 1999. 459 с.
47.Гончарук В.В. Современное состояние проблемы обеззараживания воды / В.В. Гончарук, Н.Г. Потапченко // Химия и технология воды. 2007. Т. 20, № 2. С. 190-217.
48.Гордієнко А.Д. Вплив таблеток альтан на перекисне окислення ліпідів і гідроксилазну активність мікросом із печінки щурів при CCL4-гепатиті / А.Д. Гордієнко, Л.В. Яковлєва // Теоретична і експериментальна медицина. 2006. № 4. С. 16-17.
49.Граматюк С.М. Динаміка рівня білків гострої фази у сироватці крові хворих на вірусний гепатит С / С.М. Граматюк // Медицина сьогодні і завтра. 2006. № 1. С. 55-57.
50.Гранитов В.М. Классификация кишечного дисбактериоза / В.М. Гранитов, И.А. Хорошилова // Успехи современного естествознания. 2002. № 3. С. 6-10.
51.Гранитов В.М. Нарушение микробиоценоза кишечника у больных парентеральными вирусными гепатитами / В.М. Гранитов, И.А. Хорошилова, С.В. Шабанова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. № 6. С. 30-32.
52.Григорьев П.Я. Лактулоза в терапии заболеваний органов пищеварения / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Рос. гастроэнтерол. журналал. 2005. № 2. С. 71-78.
53.Громашевская Л.Л. Особенности биохимических исследований при вирусных гепатитах В и С: прошлое, настоящее и будущее / Л.Л. Громашевская // Лаб. диагностика. 2001. № 3. С. 3-10.
54.Губіна-Вакулік Г.І. Вплив альтану на патоморфологічні зміни в печінці і нирках у тварин з моделлю сальмонельозу / Г.І. Губіна-Вакулік, Л.Г. Ніколаєва, Т.М. Попова // Інфекційні хвороби. 2006. № 2. С. 76-79.
55.Гураль А.Л. Эпидемиологическая характеристика гепатита А в Украине / А.Л. Гураль, Ю.А. Гамазин // Журнал практического врача. 1996. № 3. С. 12-15.
56.Дегтярева И.И. Обоснование применения лактулозы при хронических гепатитах, циррозах печени и дисбактериозе кишечника / И.И. Дегтярева, С.В. Скопиченко, И.Н. Скрыпник // Зб. наук. пр. співроб. КМАПО. К., 2006. Вип.9, кн. 4. С. 68-72.
57.Денисова М.Ф. Комплексне використання альтану в лікуванні хронічних гастродуоденальних захворювань у дітей / М.Ф. Денисова, Н.В. Чернеча // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2004. № 1. С. 80-81.
58.Динамика уровня белков острой фазы при вирусных поражениях печени / Е.В. Волчкова, С.Г. Пак, В.А. Малов [и др.] // Терапевтический архив. 2000. № 11. С. 18-21
59.Дисбактериоз кишечника / О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская, В.Н. Бабин, [и др.] // Рос. мед. журнал. 1999. № 3. С. 40-45.
60.Дисбактериоз кишечника: Методическое пособие / А.В. Мурзич. Москва: Антарес, 2002. 41 с.
61.Дисбактериоз кишечника у детей. Причины, диагностика, коррекция: Научно-методическое пособие / Л.С. Овчаренко, В.П. Медведев. К.: СПД, 2007. 24 с.
62.Дисбактериоз тонкой и толстой кишки и его патогенетическое лечение: Методическое пособие / Т.Д. Звягинцева, И.И. Шаргород, Л.А. Мирзоева. Харків: «ПолиАРТ». 2000. 23 с.
63.Дисбиоз кишечника: Руководство по диагностике и лечению / Под редакцией Е.И. Ткаченко, А.Н. Суворова. СПб: Спец. лит, 2007. 238 с.
64.Дмитриева Е.В. Роль грамотрицательной микрофлоры кишечника в течении острого вирусного гепатита А / Е.В. Дмитриева, А.В. Аполлонин , Е.В. Волчкова // Съезд врачей инфекционистов в г. Суздале. М.; Киров, 1992. Т. 1. С. 255-257.
65.Дуфалак (лактулоза): классическое применение и перспективы использования в лечении хронических заболеваний печени и кишечника / И.И. Дегтярева, С.В. Скопиченко, И.Н. Скрыпник [и др.] // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 2(8). С. 64-72.
66.Живиця Л.В. Вікові особливості сучасної етіоструктури вірусних гепатитів / Л.В. Живиця, В.П. Мірошниченко, Т.Ф. Таранцова // Інфекційні хвороби. 2002. № 4. С. 22-26.
67.Жигаренко И.И. Показатели гуморального иммунитета и состояние микрогемодинамики у больных острыми и хроническими алкогольными гепатитами / И.И. Жигаренко, И.М. Скалыга, А.М. Петруся. Харьков, 2003 С. 496-497. - (Сб. науч. тр. Украинский НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии: т. 3).
68.Журкин А.Т. Клинико-лабораторная характеристика гепатита А у больных психическими заболеваниями / А.Т. Журкин, С.Л. Фирсов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. № 1. С. 30-33.
69.Забирник А.В. Состояние вегетативного гомеостаза при вирусных гепатитах у детей / А.В. Забирник // Український медичний часопис. 2004. № 3. С. 92-94.
70.Заболотна Д.Д. Клініко-імунологічні особливості діагностики і лікування хворих на хронічний риніт при патології мигдаликів: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед наук: спец. 14.01.19 «Отоларингологія» / Д.Д. Заболотна К., 2002. 20 с.
71.Звягинцева Т.Д. Дисбактериоз тонкой кишки: синдром чрезвычайного бактериального роста / Т.Д. Звягинцева // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. 2000. № 1. С. 40-41.
72.Звягинцева Т.Д. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и перспективы лечения / Т.Д. Звягинцева, Е.И. Сергиенко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 3. С. 70-74.
73.Златкина А.Р. Современные подходы к коррекции дисбиоза кишечника / А.Р. Златкина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. № 3. С. 64-66.
74.Зосимов А.М. Дисертаційні помилки: Монографія. 3-е вид., доп. і випр. / А.М. Зосимов, В.П. Голік Х.: ВД «ІНЖЕК», 2005. 216 с.
75.Иванов К.С. Вирусный гепатит А и возможные патогенетические механизмы затянувшейся реконвалесценции / К.С. Иванов, Б.Ф. Мурашов, З.М. Капустин // Клин. мед. 1992. № 1. С. 70-73.
76.Интенсивность скрытопротекающей гепатит А инфекции среди населения крупного города с умеренной интенсивностью эпидемического процесса / Т.Н. Быстрова, П.Г. Макарова, М.И. Попкова [и др.] // Мир вирусных гепатитов. 2006. №2. С.14-18.
77.Каира А.Н. Водная вспышка гепатита А на территории Московской области / А.Н. Каира // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. № 4. С. 11-13.
78.Каретный Ю.В. Вирусный гепатит А: состояние проблемы / Ю.В. Каретный, Б.С. Качанов, И.Л. Добротворский // Вопр. соврем. педиатрии. 2004. № 1. С. 83-92.
79.Каримов И.З. Изменение содержания белков острой фазы в крови больных острым вирусным гепатитом / И.З.Каримов, А.А. Одинец, А.А. Дегтярева // Сучасні інфекції. 2003. № 2. С. 50-54.
80.Каримов И.З. Изменение окислительной модификации белков сыворотки крови и состояние ДНК лейкоцитов при остром вирусном гепатите / И.З Каримов // Сучасні інфекції. 2004. № 3. С. 4-9.
81.Карімов І.З. Вміст позитивних білків гострої фази в крові хворих на гострі кишкові інфекції // Інфекційні хвороби. 2004. № 1. С. 44-48.
82.Карімов І.З. Зміна вмісту карбонільних груп білків малонового діальдегіду в крові хворих на вірусний гепатит А і В / І.З. Карімов // Сучасні інфекції. 2005. № 3-4. С. 44-49.
83.Карцев А.Д. Цикличность и сезонность заболеваемости вирусным гепатитом А / А.Д. Карцев, К.В. Блохин // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2001. № 6. С. 26-30.
84.Каширская Н. Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры / Н.Ю. Каширская // Рус. мед. журнал. 2004. № 13-14. С. 572-575.
85.Кашкин К.П. Стратегия иммунолабораторных исследований в клинике инфекционных болезней / К.П. Кашкин, В.А. Бехало // Клиническая и лабораторная диагностика. 2004. № 3. С. 23-35.
86.Кириченко И.М. Состояние иммунологической реактивности у детей с дисбактериозами кишечника / И.М. Кириченко // Вісн. Вінницького держ. мед. університету. 2000. № 1. С. 130-131.
87.Кишечная микрофлора и сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта у больных хроническими вирусными гепатитами В и С / А.С. Созинов, И.А. Аниховская, Л.Т. Баязитова [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. № 1. С. 61-64.
88.Клиническая иммунология и аллергология: Учеб. пособие для системы послевузовской подготовки врачей / Под ред. А.В. Караулова М.: Мед. информ. агенство, 2002. 650 с.
89.Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально-биохимическим и хромато-масс-спектрометрическим методами / Г.А. Осипов, А.И. Парфенов, Н.В. Верховцева, И.Н. Ручкина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. № 4. С. 59-67.
90.Клиническое руководство по лабораторным тестам: пер. с англ. / Под ред. Тиц Норберт У. Москва: ЮНИМЕД-пресс, 2003. 960 с.
91.Козлова Д.И. Состояние кишечного микробиоценоза и течение Н. pylori-ассоциированного гастрита в условиях эрадикационной и синбиотической терапии: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд.мед наук: спец. 14.01.13 «Інфекційні хвороби» / Д.И. Козлова. СПб., 2004. 21 с.
92.Количественная характеристика антагонистической активности лактобацилл / Е.И. Ермоленко, В.А. Исаков, С.Х. Ждан-Пушкина [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2000. № 5. С. 94-98.
93.Корчак Г.И. Вода и вирусные гепатиты / Г.И. Корчак, Л.В. Григорьева // Химия и технология воды. 2006. Т. 19, № 4. С. 423-436.
94.Коршунов В.М. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника / В.М. Коршунов, Б.А. Ефимов, А.П. Пикина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2000. № 3. С. 86-91.
95.Коршунов В.М. Влияние пробиотиков и биотерапевтических препаратов на иммунную систему организма хозяина / В.М Коршунов, Н.Н. Володин, С.А. Агафонова // Педиатрия. 2002. № 5. С. 92-100.
96.Коршунова Г.С. Состояние заболеваемости вирусными гепатитами в Российской Федерации / Г.С. Коршунова, В.Н. Садовникова, А.А. Ясинский // Здоровье населения и среда обитания: Ежемес. инф. бюл. 2005. № 6. С. 7-10.
97.Крамарєв С.О. Вивчення ефективності препарату «Лактофільтрум» у дітей, хворих на гострий вірусний гепатит А / С.О. Крамарєв, І.В. Шпак., Л.А Большакова. // Мистецтво лікування. 2006. № 7(033). С. 66-67.
98.Кривопустов С.П. Современные аспекты дисбактериоза кишечника у детей и подходы к его коррекции: Лекции для врачей / С.П. Кривопустов К.: Здоровье 2001. 24 с.
99.Куваева И.Б. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей / И.Б. Куваева, К.С. Ладодо М.: Медицина, 1991. 240 с.
100. Кузик І.В. Тактика лікування хворих на секреторний середній отит: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд.мед наук: спец. 14.01.19 «Отоларингологія» / І.В.Кузик К., 2004. 22 с.
101. Кузнецов С.В. Зависимость типа и тяжести вирусного гепатита А от структурно-функционального состояния лимфоцитов / С.В. Кузнецов // Вестник проблем современной медицины. 1995. № 11. С. 40-45.
102. Кузнецов С.В. Особенности структурно-функционального состояния и перекисного окисления липидов лимфоцитов крови при различных вариантах клинического течения вирусных гепатитов А и В у детей: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня доктора мед наук: спец. 14.01.10 «Педіатрія» / С.В. Кузнецов. Харьков, 1999. 46 с.
103. Кузьмина Н.С. Коммерческий иммуноферментный диагностикум для определения церулоплазмина / Н.С. Кузьмина, С.К. Османов, А.А. Назаренко // Лабораторное дело. 1991. № 4. С. 21-23.
104. Кучер В.М. Иммунологические показатели при вирусном гепатите А / В.М. Кучер // Клин. медицина. 1987. № 8. С. 62-65.
105. Кучеренко Н.П., Бобровицька А.І., Верещагін І.О. Мікробіоценоз товстої кишки у хворих на вірусний гепатит // Матеріали науково-практичної конференції і пленуму асоціації інфекціоністів України. Тернопіль, 2004. С. 115-116.
106. Кучина А.В. Клинико-иммунологическая характеристика вирусного гепатита А у детей, протекающего в сочетании с хеликобактериозной инфекцией: автореф. дис. на соискание науч. степени доктора мед. наук: спец. 14.01.13 « Инфекционные болезни » / А.В. Кучина. Воронеж. гос. мед. акад.- Воронеж, 2005. 34 с.
107. Кушнир И.Э. Роль цитокинов в развитии хронических вирусных гепатитов / И.Э. Кушнир // Врачебная практика. 2001. № 3. С. 59-62.
108. Лапач С.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Excell / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. К.: МОРИОН, 2000. 320.
109. Левченко Я.М. Иммунологические аспекты патогенеза хронических вирусных гепатитов и циррозов печени / Я.М. Левченко // Вісник морської медицини. 2004. № 4(12). С. 28-31.
110. Лекарственные препараты [Компендиум] / Под ред. В.Н. Коваленко Киев: Морион, 2003. С. 116.
111. Линниченко Е.Р. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика дисбактериоза толстого кишечника у больных хроническим обструктивным бронхитом / Е.Р. Линниченко // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 4(10). С. 45-48.
112. Липковська І.В. Фенотипи гаптоглобіну і деякі показники неспецифічної резистентності організму у хворих на хронічний токсоплазмоз / І.В. Липковська // Інфекційні хвороби. 2001. № 3. С. 49-50.
113. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб.: Фолиант, 1999. 104 с.
114. Логинов А.С. Оценка холестаза по активности антиоксидантных ферментов и составу липопротеидов плазмы крови больных с патологией печени / А.С. Логинов, Б.Н. Матюшин, С.М. Чебанов // Терапевтический архив. 1998. № 4. С. 40-42.
115. Мавров Г.И. Иммунопатологические реакции у пациентов с хронической трихомонадной инфекцией / Г.И. Мавров // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2005. № 2. С. 73-76.
116. Маевская М.В. Применение лактулозы в клинической практике: механизмы действия и показания / М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. № 5. С. 21-25.
117. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита / К.П. Майер: пер. с нем. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2004. 720 с.
118. Малий В.П. Стан мікробіоценозу товстої кишки у хворих на гострі вірусні гепатити / В.П. Малий, О.В. Гололобова, А.І. Скляр // Матеріали науково-практичної конференції і пленуму асоціації інфекціоністів України. Тернопіль, 2004. С. 129-131.
119. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия / В.Дж. Маршалл: пер. с англ. Москва-СПб: Издательство БИНОМ-Невский Диалект, 2002. 368 с.
120. Маянский А.Н. Дисбактериоз: современный взгляд на проблему / А.Н. Маянский // Новые медицинские технологии. 2002. № 2. С. 28-30.
121. Мельников О.Ф. Иммунотропное действие тиотриазолина на клетки глоточной миндалины in vitro / О.Ф. Мельников, Д.И. Заболотный, Э.В. Потапов // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. 2002. № 1. С. 29-33.
122. Мельников О.Ф. Диагностика имунодефицитов при патологии слизистой оболочки на основе определения иммуноглобулинов в секретах / О.Ф. Мельников, Д.И. Заболотный К.: НИИ оториноларингологии им. И. Коломийченко АМН Украины. 2004. 31 с.
123. Мельников О.Ф. Концепция диагностики иммунной недостаточности на основе определения уровня защитных белков в секретах / О.Ф. Мельников, Д.И. Заболотный // Імунологія та алергологія. 2004. №3. С. 17-21.
124. Мельников О.Ф. Імунобіохімічна характеристика ротоглоткового секрету у хворих на запальні захворювання ЛОР-органів / О.Ф. Мельников, К.М. Веремеєнко, С.В. Тимченко // Імунологія та алергологія. 2006. С. 34-38.
125. Методика применения бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями, диагностика и лечение дисбактериоза кишечника: Метод. рекомендации / Под. ред. Н.М. Грачевой. Москва: Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии, 1992. 28 с.
126. Мефодьев В.В. Эпидемиология вирусных гепатитов на юге Тюменской области / В.В. Мефодьев, А.Н. Марченко, А.А. Огурцов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. № 4. С. 13-16.
127. Микробиологическая диагностика дисбактериозов: Метод. рекомендации. М-во здравоохранения УССР, Киев. гос. ин-т усоверш. врачей / В.А. Знаменский, Н.В. Дягтяр, C.Н. Кузьминский и др. К., 1996. 27 с.
128. Микроэкология желудочно-кишечного тракта / П.Л. Щербаков, И.О. Ивашков, Л.В. Кудрявцева [и др.] // Рос. мед. журн. 2004. № 2. С. 41-43.
129. Минушкин О.Н. Метаболиты киш