КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА НАСЛІДКИ ІНФЕКЦІЙНОГО МОНОНУКЛЕОЗУ В ОСІБ МОЛОДОГО ВІКУ

Краткое описание

ВИЩИЙ ДЕРЖАВНИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД УКРАЇНИ
УКРАЇНСЬКА МЕДИЧНА СТОМАТОЛОГІЧНА АКАДЕМІЯ”

На правах рукопису

ЛИТВИНЕНКО ЮЛІЯ ВІТАЛІЇВНА

УДК: 616.155.3-022.7-036(477.53)

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА НАСЛІДКИ ІНФЕКЦІЙНОГО МОНОНУКЛЕОЗУ В ОСІБ МОЛОДОГО ВІКУ

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
ДУБИНСЬКА ГАЛИНА МИХАЙЛІВНА,
доктор медичних наук, професор

ПОЛТАВА 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.

4

ВСТУП ......

6

РОЗДІЛ 1.

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПЕРЕБІГУ ІНФЕКЦІЙНОГО МОНОНУКЛЕОЗУ, ЙОГО НАСЛІДКІВ, ПІДХОДИ ДО ДІАГНОСТИКИ (огляд літератури).........

12

РОЗДІЛ 2.

ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ..

35

РОЗДІЛ 3.

РОЗДІЛ 3. ЕПІДЕМІОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ЕПШТЕЙНА-БАРР ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ У ПОЛТАВСЬКОМУ РЕГІОНІ..

40

3.1.

Аналіз захворюваності на інфекційний мононуклеоз за даними офіційної статистики

40

3.2.

Результати обстеження донорів крові на маркери Епштейна-Барр вірусної інфекції

46

РОЗДІЛ 4.

КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА НАСЛІДКИІНФЕКЦІЙНОГО МОНОНУКЛЕОЗУ У ДОРОСЛИХ ПОЛТАВСЬКОЇ ОБЛАСТІ ..

53

4.1

Клінінічна характеристика, загально-клінічні та біохімічні показники у хворих на інфекційний мононуклеоз...........................................................................

53

4.2

Віддалені наслідки інфекційного мононуклеозу.

82

РОЗДІЛ 5.

КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА, ПОКАЗНИКИ ІМУНІТЕТУ У ХВОРИХ З ХРОНІЧНОЮ ЕПШТЕЙНА-БАРР ВІРУСНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ

94

5.1.

Клініко-біохімічні показники у хворих зі стертою та активною формами хронічної Епштейна-Барр вірусної інфекції

94

5.2.

Показники імунного статусу в осіб з латентною та хронічною формою Епштейна-Барр вірусної інфекції..

107

5.3.

Діагностичні критерії хронічних форм Епштейна-Барр вірусної інфекції

117

АНАЛІЗ І ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ.

126

ВИСНОВКИ...

134

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.

136

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

138

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ - аланінамінотрансфераза
АсАТ - аспартатамінотрансфераза
АМ - атипові мононуклеари
ВІЛ - вірус імунодефіциту людини
ВООЗ - всесвітня організація охорони здоров’я
ВПГ - вірус простого герпесу
ГРЗ - гостре респіраторне захворювання
ДНК - дезоксірибонуклеїнова кислота
ЕБВ - Епштейна-Барр вірус
ІМ - інфекційний мононуклеоз
ІРІ - імунорегуляторний індекс CD4+/CD8+
ІФА - імуноферментний аналіз
ЛДГ - лактатдегідрогеназа
ЛКБ - лізосомально-катіонні білки
ЛФ - лужна фосфатаза
НСТ - нітросиній тетразолій
ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція
ПОКІЛ - Полтавська обласна клінічна інфекційна лікарня
ПЯН - паличко-ядерні нейтрофіли
СЕС - санітарно-епідеміологічна станція
УЗД - ультразвукове дослідження
Х-ЛПС - Х-зв'язаний лімфопроліферативний синдром
ЦІК - циркулюючі імунні комплекси
ЦМВ - цитомегаловірус
ШЗЕ - швидкість зсідання еритроцитів
VСА - капсидний антиген
ЕА - ранній антиген
ЕВNА - нуклеарний антиген
IgA - імуноглобуліни класу А
IgG - імуноглобуліни класу G
IgM - імуноглобуліни класу M
LMP - латентний мембранний білок
CD3+ - Т-лімоцити
CD4+ - Т-хелпери/індуктори
CD8+ - Т-цитотоксичні лімфоцити/супресори
CD16+ - натуральні кілери
CD20+ - В-лімоцити

ВСТУП

Актуальність теми. Актуальність проблеми Епштейна-Барр вірусної інфекції (ЕБВ-інфекції) зумовлена частотою інфікування вірусом Епштейна-Барр (ЕБВ), його здатністю вражати імунну систему, варіабельністю та різноманітністю клінічних проявів хвороби, часто латентним перебігом та довічною персистенцією збудника, а також складністю специфічної діагностики та лікування [1,2,3]. Доведена здатність ЕБВ до реактивації під впливом несприятливих екзо- та ендогенних факторів, як наслідок тривалої персистенції збудника та індукованого ним імунодефіцитного стану можливий розвиток різноманітних захворювань від хронічних соматичних і аутоімунних - до лімфопроліферативних і злоякісних [4,5,6,7,8].
Результати сероепідеміологічних досліджень свідчать, що ЕБВ-інфекція є найбільш поширеною герпес-вірусною інфекцією в Україні [1,9]. Інфікованість дорослого населення у світі, за даними різних авторів, коливається від 80% до 100% [3,10,11,12,13].
Найбільш вивченим варіантом перебігу ЕБВ-інфекції є інфекційний мононуклеоз (ІМ), який, за даними літератури, реєструється переважно в дитячому віці [2,14,15,16]. На сьогодні, висвітленню особливостей сучасного перебігу ІМ у дітей приділяється достатня увага [17,18,19,20,21,22,23]. Разом з тим, висловлюється думка, що ІМ слід розглядати як маркер імунодефіцитного стану в організмі [24,25]. Останніми роками відмічається зростання захворюваності на ІМ дорослих, що можна пояснити як покращенням рівня специфічної лабораторної діагностики, так і погіршенням стану здоров'я дорослого населення [26,27]. Між тим, особливості сучасного перебігу ІМ у дорослих залишаются недостатньо вивченими. До цього часу висловлювалася думка про переважно сприятливий перебіг ІМ, але дослідження останніх років довели, що рецидивуючий перебіг хвороби має місце у 10-20 % хворих, а випадки хронічного перебігу не є винятком [28,29,30,31,32,33,34]. Дані наукової літератури свідчать, що найближчі та віддалені наслідки гострої інфекції, викликаної ЕБВ, залежать від наявності та ступеня вираженості імунної дисфункції, генетичної схильності до тих чи інших ЕБВ-асоційованих захворювань, а також від дії зовнішніх факторів (стреси, інфекції, оперативні втручання, несприятливі фактори довкілля, тощо), які негативно впливають на імунну систему [29,35,36]. Детально вивчені наслідки ІМ у дітей. Встановлено, що у більшості з них, через 3-5 років після перенесеного ІМ виявляются клінічні та гематологічні порушення різного ступеню вираженості [37], при цьому дані про наслідки та частоту хронізації ЕБВ-інфекції після перенесеного ІМ у дорослих відсутні, що обумовлює необхідність проведення досліджень у цьому напрямку.
Враховуючи, що ЕБВ має унікальну здатність уражати різні клітини, органи та системи (дихальні шляхи, травну та нервову системи, статеві органи), клінічні прояви хвороби, особливо хронічні форми, характеризуються значним поліморфізмом, що ускладнює їхню діагностику [2,3,29]. Між тим, характеристика хронічних форм ЕБВ-інфекції з урахуванням сучасних методів діагностики у дорослих висвітлена недостатньо та потребує подальшого вивчення.
Не дивлячись на розширення можливостей специфічної діагностики ЕБВ-інфекції, на сьогодні існують деякі розбіжності у поглядах вчених на інформативність та пріорітетність різних методів діагностики для визначення форми та стадії інфекційного процесу, що також потребує уточнення [29,38,39].
Таким чином, у зв’язку зі значним збільшенням кількості випадків гострої та хронічної ЕБВ-інфекції у дорослих та її доведеним внеском у розвиток патології імунної системи, а відтак і хронічних соматичних захворювань, вдосконалення діагностики гострих та хронічних форм ЕБВ-інфекції є актуальним і необхідним, що обумовило напрямок нашого дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія» «Вірусні гепатити В і С сполучені з вірусом простого герпесу: клініко-патогенетичні особливості, підходи до діагностики та лікування» (№ держ. реєстрації 0103U001313).
Мета дослідження на підставі вивчення клініко-лабораторних характеристик перебігу та наслідків ІМ покращити якість діагностики гострих та хронічних форм ЕБВ-інфекції у дорослих.
Завдання дослідження:
1. Проаналізувати епідемічну ситуацію щодо ІМ у Полтавській області за даними офіційної статистики (1997-2006 рр.).
2. З’ясувати реальну поширеність ЕБВ-інфекції серед дорослих.
3. Проаналізувати перебіг та наслідки ІМ у дорослих.
4. Оцінити інформативність сучасних методів діагностики, визначити найбільш доцільні для спостереження за реконвалесцентами ІМ.
5. Вивчити клінічні, біохімічні, імунологічні характеристики у хворих із різними клінічними формами ЕБВ-інфекції та на основі отриманих даних запропонувати клініко-лабораторні критерії діагностики хронічних форм ЕБВ-інфекції у дорослих.
Об’єкт дослідження: дорослі хворі на ІМ та хронічну ЕБВ-інфекцію, практично здорові (донори крові).
Предмет дослідження: статистичні показники захворюваності на ІМ, частота інфікування ЕБВ, преморбітний фон, клінічні прояви, загально-клінічні, біохімічні показники у хворих на ІМ залежно від тяжкості перебігу, наслідки ІМ; клінічні прояви, загально-клінічні, біохімічні, специфічні та імунологічні показники у хворих на хронічну ЕБВ-інфекцію.
Методи дослідження: епідеміологічні, загально-клінічні, біохімічні, бактеріологічні, імунологічні, серологічні, молекулярно-біологічні та статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлена частота інфікування дорослого населення Полтавської області ЕБВ з уточненням форми інфекційного процесу та оцінкою стану здоров’я. Вивчені епідеміологічні характеристики ІМ у Полтавській області, показано переважання в структурі захворюваності дорослих молодого віку.
Наведена характеристика клінічної картини та простежені віддалені наслідки ІМ у дорослих молодого віку. Визначено, що супутня патологія обтяжує перебіг ІМ і позначається на його наслідках.
Уперше комплексно з визначенням загально-клінічних, біохімічних та імунологічних показників охарактеризовані клінічні форми хронічної ЕБВ-інфекції у дорослих та проведене зіставлення їхніх характеристик, які узагальнені алгоритмами дискримінантних рівнянь.
Практична цінність отриманих результатів. Охарактеризований перебіг ІМ та його віддалені наслідки у дорослих молодого віку, що дозволяє зменшити відсоток діагностичних помилок та прогнозувати перебіг.
Показано, що преморбітний фон у переважної більшості дорослих хворих на ІМ виявляється обтяженим хронічними рецидивуючими запальними захворюваннями дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту та несприятливим алергологічним анамнезом, що слід враховувати в діагностиці, прогнозуванні перебігу, визначенні лікувальної тактики та при диспансерному спостереженні.
Враховуючи можливість розвитку хронічних форм ЕБВ-інфекції, визначена необхідність індивідуального підходу до термінів диспансерного спостереження за реконвалесцентами ІМ з урахуванням даних клінічного обстеження, гемограми, біохімічних показників, серологічних та молекулярно-біологічних маркерів ЕБВ-інфекції. Розроблений алгоритм обстеження реконвалесцентів ІМ, який за сукупністю клініко-лабораторних ознак дозволяє поліпшити якість діагностики хронічної ЕБВ-інфекції. Запропонована методика, що удосконалює діагностику різних клінічних форм хронічної ЕБВ-інфекції.
Результати дисертаційної роботи впроваджені в роботу інфекційних стаціонарів м. Київ (міська клінічна лікарня №15), м. Харків (Харківська обласна клінічна інфекційна лікарня) та м. Полтава (Полтавська обласна клінічна інфекційна лікарня). Теоретичні положення і практичні рекомендації використовуються при проведенні практичних занять і лекцій при навчанні студентів та лікарів на кафедрах інфекційних хвороб з епідеміологією, загальної практики - сімейної медицини, внутрішніх хвороб, післядипломної освіти лікарів-терапевтів ВДНЗУ Українська медична стоматологічна академія” (м. Полтава), Харківської медичної академії післядипломної освіти, Харківського національного медичного університету та Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (м. Київ).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана здобувачем особисто і полягає у проведенні інформаційно-патентного пошуку, аналізі та узагальнені наукової літератури з досліджуваної проблеми, розробці основних завдань дослідження, проведенні епідеміологічного аналізу захворюваності на ІМ, самостійному веденні та обстеження хворих у динаміці, проведенні клінічних та організації виконання лабораторних досліджень. Автором здійснено узагальнення результатів проведених досліджень, написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, впроваджені результати наукових розробок в роботу лікувально-профілактичних закладів.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на науково-практичній конференції з міжнародною участю і пленумі Асоціаціі інфекціоністів України «Інфекційні хвороби на межі тисячоліть» (Чернівці, 2005), науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (Полтава, 2006 р.), VІІ з‘їзді інфекціоністів України Інфекційні хвороби загальномедична проблема” (Миргород, 2006 р.), науково-практичній конференції і пленумі Асоціаціі інфекціоністів України «Хвороби печінки в практиці інфекціоніста» (Донецьк, 2007 р.), VІІ Російській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2007 р.), науково-практичній конференції „Сучасні підходи до діагностики та лікування у клінічній інфектології” (Харків, 2007 р.), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України „Досягнення і проблеми клінічної інфектології” (Тернопіль, 2008 р.), 13-му інтернаціональному конгресі з інфекційних хвороб (Калія Лумпур, Малайзія, 2008 р.), Першому національному конгресі «Человек и лекарство Украина» (Київ, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 робіт, із них 5 - статті у наукових спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 12 тез науково-практичних конференцій.

Структура та об’єм роботи. Дисертаційна робота викладена на 161 сторінках тексту і включає вступ, огляд літератури, розділ «Об’єкт і методи дослідження», 3 розділи власних досліджень, обговорення отриманих даних, висновки, практичні рекомендації, список 207 літературних джерел (116 кирилицею, 91 латиницею). Робота ілюстрована 15 таблицями, 23 рисунками і 6 клінічними прикладами.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що полягає у з’ясуванні особливостей перебігу та наслідків ІМ у дорослих і підвищує якість діагностики гострих та хронічних форм ЕБВ-інфекції.
1. Захворюваність на ІМ (1997-2006 рр) у Полтавській області характеризувалася зростанням показників у 2,2 рази (з 2,5 до 5,48 на 100 тис. населення) зі значною питомою вагою серед хворих дорослого населення (51,6%) переважно молодого віку від 15 до 29 років (93,0%).
2. При комплексному клініко-лабораторному обстеженні донорів крові маркери ЕБВ-інфекції визначалися у 97,8%. Серед інфікованих ЕБВ виявлені різні форми інфекційного процесу: латентна 43,9%, серологічна реактивація 39,6%, хронічна 16,5%.
3. ІМ в осіб молодого віку зберігав типову клінічну картину і характеризувався лихоманкою (97,0%), загально-токсичним синдромом (96,0%), тонзилофарингітом (97,0%), лімфаденопатією (99,0%), гепатомегалією (85,0%), спленомегалією (73,0%), змінами гемограми: лімфоцитозом (92,0%), моноцитозом (55,0%), появою атипових мононуклеарів (100,0%), але мав особливості: переважно гострий початок хвороби з помірною і високою температурною реакцією (80,0%), частою реєстрацією мононуклеозної екзантеми (21,0%), виділенням різноманітних мікробних культур із ротоглотки (60,8%) та запальними змінами в гемограмі (97,0%). Вираженість клініко-лабораторних синдромів залежала від тяжкості перебігу хвороби.
4. Серед фонових чинників, що обтяжують перебіг ІМ, домінували рецидивуючі хронічні запальні захворювання дихальних шляхів (43,0%), шлунково-кишкового тракту (31,0%) та несприятливий алергологічний анамнез (22,0%).
5. Спостереження за особами, які перенесли ІМ, у динаміці протягом 5 років показало, що переважна більшість (85,7%) одужали, в інших (14,3%) на фоні супутньої патології виявлялися клініко-лабораторні ознаки хронічної ЕБВ-інфекції.
6. Хронічна ЕБВ-інфекція діагностувалася на фоні супутньої патології і характеризувалася при стертій формі типовими ознаками ІМ без ознак генералізації процесу: субфебрилітет (25,9%), тонзилофарингіт (92,9%), лімфаденопатія (92,6%), гепато- та спленомегалія (37,0%), помірно виражений астеновегетативний синдром (40,7%) та зміною лабораторних показників (лімфоцитоз 51,8%, гіпергамаглобулінемія 77,8%); при активній - маніфестним перебігом, поліморфізмом проявів з ознаками генералізації процесу: субфебрилітет (94,3%), тонзилофарингіт (74,3%), генералізована лімфаденопатія (51,6%), гепато- (88,6%) та спленомегалія (45,7%), виражені астено-вегетативний (100,0%), абдомінально-больовий, диспептичний (57,1%) і артралгічний (28,6%) синдроми, зміною лабораторних показників (анемія 25,7%, лейкопенія 48,5%, тромбоцитопенія 37,1%, лімфоцитоз 68,5%, гіпергамаглобулінемія 68,5%) та органними ураженнями (арахноенцефаліт - 42,8%, гепатит - 28,6%).
7. У хворих із хронічною ЕБВ-інфекцією відмічалися зміни імунних показників, що характеризувалися: при стертій формі напруженістю імунних реакцій (підвищення вмісту CD8+, ЦІК, IgM, ЛКБ та НСТ-тесту на фоні зниження вмісту CD3+, CD16+, CD20+лімфоцитів, ІРІ, IgА та IgG); при активній - вираженим імунним дисбалансом, з ознаками пригнічення як клітинної, так і гуморальної ланок імунітету (зниження кількості субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+лімфоцитів, пригнічення функціональної активності фагоцитуючих ПЯН, підвищення вмісту ЦІК, зниження - IgG та IgА).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Перебіг ІМ в осіб молодого віку характеризується типовою клінічною картиною, але має особливості: переважно гострий початок хвороби з помірною і високою температурною реакцією (80,0%), частою реєстрацією мононуклеозної екзантеми (21,0%), закономірним виділенням різноманітних мікробних культур з ротоглотки (60,8%) та запальними змінами в гемограмі (97,0%); значним відсотком осіб (53,0%) із залишковими явищами у періоді реконвалесценції, які зберігаються протягом 1-2 років.
2. Фонова патологія обтяжливо впливає на перебіг хвороби і ускладнює ранню діагностику ІМ у дорослих. Із супутніх захворювань насамперед слід враховувати рецидивуючий тонзилофарингіт, хронічний гастородуоденіт та несприятливий алергологічний анамнез.
3. Враховуючи можливість розвитку хронічних форм ЕБВ-інфекції, реконвалесценти ІМ молодого віку потребують індивідуального підходу до визначення строку диспансерного спостереження та лікування в залежності від комплексної оцінки даних клініко-лабораторного обстеження, серологічних і молекулярно-біологічних маркерів з урахуванням характеру змін імунних показників.
4. При диспансерному спостереженні реконвалісцентів ІМ, а також хворих на хронічну ЕБВ-інфекцію діагностичні переваги має визначення ДНК ЕБВ методом ПЛР у крові над серологічними маркерами, діагностованими методом ІФА.
5. Запропонована методика діагностики стертої та активної форми хронічної ЕБВ-інфекції на основі комплексної оцінки клініко-лабораторних показників, серологічних і молекулярно-біологічних маркерів, що поліпшує якість діагностики на догоспітальному і госпітальному етапах.
6. Клініко-анамнестичні дані (наявність рецидивуючих запальних захворювань дихальних шляхів, обтяжений алергологічний анамнез, астено-вегетативний синдром, лихоманка, лімфаденопатія, гепато- і спленомегалія, органні ураження (насамперед хронічний арахноенцефаліт та гепатит неуточненої етіології), лабораторні ознаки (лейкопенія, тромбоцитопенія, атипові мононуклеари, лімфоцитоз, моноцитоз, гіпергамаглобулінемія) у сукупності або окремо є підставою для виключення хронічної форми ЕБВ-інфекції із застосуванням алгоритму верифікації діагнозу за системою дискримінантних рівнянь.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Возианова Ж.И. Инфекционные и паразитарные болезни : в 3 т. / Ж. И. Возианова. - К. : Здоров’я, 2000 - Т. 1. - 904 с.
2. Волоха А.П. Епштейна-Барр вірусна інфекція у дітей / А.П. Волоха, Л.І. Чернишова // Сучасні інфекції. 2003. - № 4. С. 79-93.
3. Cohen J. I. Epstein-Barr virus infection / J. I. Cohen // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 481-483.
4. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний / Е.Б. Блохина // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2, № 3. - С. 65-70.
5. Chronic herpesvirus reactivation occurs in aging / R.P. Stowe, E.V. Kozlova, D.L. Yetman [et al.] // Exp. Gerontol. 2007. - Vol. 42, № 6. P. 563-70.
6. Carbone A. EBV-associated lymphoproliferative disorders: classification and treatment / A. Carbone, A. Gloghini, G. Dotti [et al.] // Oncologist. 2008. V. 13, № 5. Р. 577-85.
7. Fox R. I. Reactivation of Epstein-Barr virus in Sjogren's syndrome / R. I. Fox, M. Luppi // Springer Semin. Immunopathol. - 1991. - Vol. 13. - P. 217-231.
8. Малашенкова И.К. Роль вируса Эпштейн-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский // International Yournal on Immunorehabilitation. - 2000. - Vol. 2, № 1. - C. 102-111.
9. Марков І.С. Лабораторна діагностика Эпштейна-Барр вірусної (EBV) інфекції / І.С. Марков // Діагностика і лікування герпетичних інфекцій і токсоплазмозу. 2002. - С. 108-131.
10. Multiple Epstein-Barr Virus Infections in Healthy Individuals / Dennis M. Walling, Abigail L. Brown, Wiguins Etienne [et al.] // Journal of Virology. 2003. - P. 65466550.
11. Seroprevalence of HHV-8, CMV, and EBV among the general population in Ghana, West Africa / А.А. Adjei, H.B. Armah, F. Gbagbo [et al.] // BMC Infect. Dis. 2008. - Vol. 18, № 8. P. 111.
12. Cecília M. Figueira-Silva. Prevalence of Epstein-Barr virus antibodies in healthy children and adolescents in Vitória, State of Espírito Santo, Brazil / Cecília M. Figueira-Silva, Fausto E.L. Pereira // Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2004. Vol. 37, № 5 P. 409-412.
13. Серологические и эпидемиологические особенности инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в республике Беларусь / Л.П. Титов, Е.О. Самойлович, Б.В. Кочановский [и др.] // Вопросы вирусологии. - 1999. - № 1. - C. 21-24.
14. Крамарев С.О. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей / C.О. Крамарев, Н.Г. Литвиненко, Л.О. Палатная // Современная педиатрия. 2004. Т. 5, № 4. - С. 105-109.
15. Godstall S.E. Infectious mononucleosis. Complexities of a common syndrome / S. E. Godstall, J. T. Kirchner // Postgrad Med. - 2000. Vol. 107, № 7. - P. 175-186.
16. Інфекційні хвороби у дітей: підруч. для студ. вищ. мед. закл. Освіти / [Михайлова А.М., Трішкова Л.О., Крамарєв С.О., Кочеткова О.М.]. - К. : Здоров'я, 2000. - 416 с.
17. Кульмінська І.Ю. Особливості клінічного перебігу інфекційного мононуклеозу у дітей на сучасному етапі / І.Ю. Кульмінська // Врачебная практика. 2006. - № 5. С. 36-38.
18. Клінічний перебіг інфекційного мононуклеозу у дітей в сучасних умовах / А.М. Михайлова, Ю.П. Харченко, І.В. Юрченко [та ін.] // Тези ХІV з’їзду мікробіологів, епідеміологів та паразитологів. - Полтава, 2005. С. 14-15.
19. Ачкасова Т.А. Стан імунітету та особливості клініки інфекційного мононуклеозу у дітей: дис. ... канд. мед. наук : спец. 14.01.10 / Ачкасова Тетяна Анатоліївна — Сімф., 2003. — 164 с.
20. Бондаренко В.В. Некоторые аспекты клинического течения инфекционного мононуклеоза у детей / В.В. Бондаренко, М.Б. Тарасова, С.М. Полтарина // Актуальные вопросы инфекционной патологии: сб. статей, посвященный 40-летию инф. отд. Челябинской гос. мед. акад. Челябинск, 2001. С. 50.
21. Букина А.А. Клинико-этиологические аспекты и новые подходы к терапии инфекционного мононуклеоза у детей / А.А. Букина. С.-Пб., 2000. с. 22.
22. Бобровицька А.І. Особливості клінічного перебігу інфекційного мононуклеозу в дітей / А.І. Бобровицька, Н.П. Кучеренко, Т.Ф. Голубова [та ін.] // Досягнення і проблеми клінічної інфектології: матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, 21-22 трав. 2008 р. : тез. доп. Тернопіль, 2008. - С.188-189.
23. Александрова Н.В. Иммуно-патогенетические аспекты ВЭБ инфекции у детей : автореф. дисс. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.00.10 «Инфекционные болезни» / Н.В. Александрова. Санкт-Петербург, 2002. 23 с.
24. Ачкасова Т.А. Інфекційний мононуклеоз - хвороба чи маркер імунодефіциту / Т.А. Ачкасова, І.В. Богадельников, Л.Х. Горишняк // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2001. - № 4. С. 63-64.
25. Prospective study of the natural history of infectious mononucleosis caused by EpsteinBarr virus / T.D. Rea, J.E. Russo, W. Katon [et al.] // J. Am. Board. Fam. Pract. - 2001. Vol. 14. P. 234242.
26. Веревщиков В.К. Клинико-иммунологическая оценка течения инфекционного мононуклеоза у взрослых : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.00.10 «Инфекционные болезни» / В. К. Веревщиков. Санкт-Петербург, 2000. 20 с.
27. Перадзе Х.Д. Клинико-лабораторные особенности острых и хронических форм Эпштейна-Барр вирусной инфекции (Инфекционного мононуклеоза) у подростков и лиц молодого возраста : автореф. дисс. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.00.10 «Инфекционные болезни» / Х.Д. Перадзе. Санкт-Петербург, 2003. 21 с.
28. Пролонгированная иммуносупрессия и возможная хронизация инфекции у детей с инфекционным мононуклеозом / В.И. Иванова, О.В. Родионова, Г.Ф. Железникова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 4. С. 50-54.
29. Крамарев С.О. Клінічні варіанти інфекції, спричиненої вірусом Епштейна-Барр, у дітей / C.О. Крамарев // Медична газета. 2005. - № 2. С. 44-46.
30. Сарычев А.М. Особенности клинических проявлений и иммунопатогенеза хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей : автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.00.10 «Инфекционные болезни», 14.00.36 «Аллергология и иммунология» / А.М. Сарычев. Ростов-на-Дону, 2005. 26 с.
31. Клинические формы хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский, Ж.Ш. Сарсания [и др.] // Лечащий врач. 2003. - № 9. С. 32-38.
32. Macsween K. Epstein-Barr virus - recent advances / K. Macsween, D. Crawford // Lancet Infect Dis. 2003. Vol. 3 P. 131-140.
33. Maia D.M. Chronic, active Epstein-Barr virus infection / D.M. Maia, A.L. Peace-Brewer // Current opinion in hematology. 2000. - № 7. C. 59-63.
34. Chronic Epstein-Barr virus-related hepatitis in immunocompetent patients / M. Petrova, M. Muhtarova, M. Nikolova [et al.] // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, № 35. P. 5711-6.
35. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний / Е.Б. Блохина // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2, № 3. - С. 65-70.
36. Kawa K. Epstein-Barr virus-associated diseases in humans / K. Kawa // I. nt. J. Hematol. - 2000. Vol. 71, № 2. - P. 108-117.
37. Потарская Е.В. Клинические особенности течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей, перенесших инфекционный мононуклеоз / Е.В. Потарская, А.П. Помогаева, О.И. Уразова // Современная педиатрия. 2006. - Т. 2, № 11. С. 90-93.
38. Evaluation of a multiplex flow immunoassay for detection of epstein-barr virus-specific antibodies / M.J. Binnicker, D.J Jespersen, J.A. Harring [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. 2008. V. 15, № 9. Р. 1410-3.
39. Evaluation of a commercial real-time PCR assay for quantitation of Epstein-Barr virus DNA in different groups of patients / S. Kozi´c, A. Vince, Janja I. Beˇs [et al.] // Journal of Virological Methods. 2006. Vol. 135. P. 263268.
40. Gray J. J. Infectious mononucleosis / J. J. Gray, J. Caldwell, M. J. Sillis // Infect. 1992. - Vol. 25. - P. 39-46.
41. Андрейчин М.А. Діагностика, терапія та профілактика інфекційних хвороб в умовах поліклініки / М.А. Андрейчин, М.Д. Чемич. Л.: Медична газета України, 1996. 352 с.
42. Straus S.E. Epstein-Barr virus infections: biology, pathogenesis, and management / S. E. Straus, J. I. Cohen // Ann Inter. Med. - 1993. - Vol. 118. - P. 45-58.
43. Griffiths P. D. Herpesviruses / P. D. Griffiths // Viral Infections. 2005. Vol. 2. P. 122.
44. Philip G. Stevenson. Immune evasion by gamma-herpesviruses / Philip G. Stevenson // Current Opinion in Immunology. 2004. Vol. 16. P. 456462.
45. Самарин Д.В. Современные подходы к диагностике Эпштейна-Барр вирусной инфекции / Д.В. Самарин // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2008. - № 2. С. 15-18.

46. Severe Mononucleosis in a Girl With Progression to LymphomaEpstein Barr Virus (EBV)-Associated Lymphoproliferative Disease (LPD) That Mimics X-Linked Lymphoproliferative Disease (XLPD) / J. T. Kayser, H. Heslop, K. McClain [et al.] // J. Allerg. Clin. Immunol. 2005. Vol. 115, № 2. P. 234.
47. Кононенко В.В. Ураженння нервової системи вірусом Епштейна-Барра / B.B. Кононенко // Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби: матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, 2001 р. : тез. доп. Харків, 2001. - С. 81-84.
48. Малашенкова И.К. Роль вируса Эпштейн-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский // International Yournal on Immunorehabilitation. - 2000. - Vol. 2, № 1. - C. 102-111.
49. Значение герпесвирусной инфекции в кардиальной патологии детского возраста / Н.В. Нагорная, Е.И. Юлиш, Е.В. Пшеничная [и др.] // Актуальные вопросы педиатрии. 2007. Т. 16, № 3. С. 153-157.
50. Richard F. Ambinder. Mononucleosis in the Laboratory / Richard F. Ambinder, Lan Lin // The Journal of Infectious Diseases. 2005. Vol. 192. P. 15031504.
51. Кан Н.Ю. Значение персистипующей герпесвирусной инфекции в формировании вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей / Н.Ю. Кан // Детские инфекции. - 2008. - № 2. С. 64-66.
52. Predictions and associations of fatigue syndromes and mood disorders that occur after infectious mononucleosis/ P.D. White, J.M. Thomas, H.Kangro [et al.] // Lancet. - 2001. Vol. 358. P. 19461954.
53. De Keyzer K. EBV and nervous system / K. De Keyzer, J. De Bleecker // Tijdschr. geneesk. 2003. Vol. 59, № 1. C. 11-17.
54. Бигбатулова А.Н. Патогенетические механизмы влияния ЭБВ на развитие аллергических заболеваний / А.Н. Бигбатулова, Е.П. Еникеева, Г.М. Нигматулина // Материалы съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 2002. Т. 1 С. 13.
55. Казмірчук В.Є. Етіологічний чинник саркоїдозу Епштейна-Барр вірусна інфекція / В.Є. Казмірчук, М.І. Мірошникова // Актуальні питання охорони здоров'я. 2003. - № 3. - С. 55-61.
56. Эпштейна-Барра вирусная инфекция у детей: современные подходы к диагностике и лечению / Э.Н. Симованьян, В.Б. Денисенко, Л.Ф. Бовтало [и др.] // Лечащий врач. 2007. № 7. С. 36 - 41.
57. Чирешкина Н.М. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) у детей / Н.М. Чирешкина. - М.: Медицина, 1973. - 167 с.
58. Галактионова О.И. Некоторые эпидемиологические аспекты ЭБВ-инфекции / О.И. Галактионова, А.П. Помогаева, О.И. Уразова // Материалы 8 Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов, паразитологов. - Москва, 2002. Т. 1. С. 23.
59. Phroso Frangou. Epstein-Barr Virus (EBV) Infection in Epithelial Cells In Vivo: Rare Detection of EBV Replication in Tongue Mucosa but Not in Salivary Glands / Phroso Frangou, Maike Buettner, Gerald Niedobitek // The Journal of Infectious Diseases. 2005. Vol. 191. P. 238242.
60. Epidemiology of Epstein-Barr virus infection in salivary pre-adolescent children: application of a new method in Edinburgh, Scotland / N.S. Crowcroft, A. Vyse, D.W. Brown [et al.] // J. Epidemiol. Community Health. 1998. Vol. 52. P. 101-104.
61. Farrell P. J. Cell-switching and kissing / P. J. Farrell // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 186. P. 731736.
62. Meytal Avgil. Herpes simplex virus and Epstein-Barr virus infections in pregnancy: consequences of neonatal or intrauterine infection / Meytal Avgil, Asher Ornoy // Reproductive Toxicology. 2006. Vol. 21. P. 436445.
63. Sexual history and Epstein-Barr virus infection / D. H. Crawford, A. J. Swerdlow, C. Higgins C [et al.]
64. Sixbey J. W. Epstein-Barr virus replication in oropharyngeal epithelial cells / J. W. Sixbey, J. G. Nedrud // N. Engl. J. Med. - 1984. Vol. 310. - P. 1225-1230.
65. Марков І.С. Клініка і лікування хронічної Эпштейн-Барр вірусної (EBV) інфекції / І.С. Марков // Діагностика і лікування герпетичних інфекцій і токсоплазмозу. 2002. - С. 132-153.
66. Мирошникова М.І. Клініко-імунологічна діагностика активних форм Епштейна-Барр вірусної інфекції у дітей з гіперплазією лімфоїдної тканини та обгрунтування імунотерапії: автореф. дис. ... канд. мед. наук : спец. 14.03.08 / Мірошникова Майя Іванівна — Київ, 2005. — 158 с.
67. Cohen J. I. Epstein-Barr virus lyphoproliferative disease associated with aquired immunodeficiency / J. I. Cohen // Baltimor : Medicine. - 1991. Vol. 70. - P. 137-160.
68. Помогаева А.П. Варианты течения Эпштейн-Барр вирусной инфекции у детей в очагах инфекционного мононуклеоза / А.П. Помогаева, О.И. Галактионова // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - № 2. С. 86-88.
69. Возіанова Ж.І. Інфекційний мононуклеоз як поліетіологічне захворювання / Ж.І. Возіанова, А.І. Глей // Сучасні інфекції. 2004. - № 2. С. 37-41.
70. Антоненко С.В. Метод полимеразной цепной реакции: применение в диагностике инфекционных болезней, проблемы, перспективы / С.В. Антоненко, О.Н. Кравченко, Е.В. Петренко // Лаб. діагностика. 1999. - № 3. С. 21-24.
71. Методы диагностики инфекции вирусом ЭпштейнБарр / Е.Б. Жибурт, Н.Б. Серебряная, А.И. Ионова [и др.] // Вопр.вирусологии. - 1996. - № 4. - С. 185-187.
72. Jenson Hal B. Virologic diagnosis, viral monitoring, and treatment of Epstein-Barr virus Infectious Mononucleosis / B. Jenson Hal // Current. Inf. Dis. Report. 2004. Vol.6. P. 200-207.
73. Mutual inhibition between Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus and Epstein-Barr virus lytic replication initiators in dually-infected primary effusion lymphoma / Y. Jiang, D. Xu, Y. Zhao [et al.] // PLoS ONE. 2008 - Vol. 3, № 2. P. 1569.
74. Liebowitz David. Epstein-Barr virus and a cellular signaling pathway in lymphomas from immunosupressed patients / Liebowitz David // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 1413-1421.
75. The spectrum of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease in Korea: incidence of disease entities by age groups / E.Y. Cho, K.H. Kim, W.S. Kim [et al.] // J. Korean. Med. Scince. 2008. - Vol. 23, № 2. P. 185-92.
76. Маринеску Г. Острый инфекционный лимфоцитоз и инфекционный мононуклеоз / Маринеску Г. - Бухарест, 1961. 140 c.
77. Яхин Н.Б. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) / Н.Б. Яхин. К.: Государственное медицинское издательство УССР, - 1957. 130 с.
78. Нисевич Л.И. Инфекционный мононуклеоз у детей / Л.И. Нисевич. М. : Медицина, 1974. 135 с.
79. Казмірчук В.Є. Выявление осложнений Епштейн-Барр вирусной инфекции / В.Є. Казмірчук, М.І. Мірошникова // Актуальні питання охорони здоров'я. 2002. - № 3. - С. 55-61.
80. Живиця Л.В. Особливості сучасного перебігу і терапії інфекційного мононуклеозу / Л.В. Живиця, Г.Ф. Пономаренко, О.А. Бурий // Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби: матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, 2001 р. : тез. доп. Харків, 2001. - С. 210-211.
81. Класифікація інфекційних і паразитарних хвороб / [Андрейчин М.А., Руденко А.О., Івахів О.Л., Чемич М.Д.]. Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. 144 с.
82. Казмірчук В.Є. Лікування ускладнених форм Епштейн-Барр вірусної інфекції / В.Є. Казмірчук, М.І. Мірошникова // Сучасні інфекції. 2002. - № 4. С. 12-19.
83. Маврутенков В.В. Новый синдром атипичной формы герпесвирусной инфекции Эпштейна-Барр? / В.В. Маврутенков // Сучасні інфекції. 2007. - № 2. С. 67-75.
84. Гранкина Г.В. Клинико-эпидемиологические особенности инфекционного мононуклеоза у детей / Г.В. Гранкина, Т.А. Михайлова, Э.Е. Старжевская // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: тезисы VII съезда инфекционистов. Нижний Новгород, 2006. С. 149.
85. Крамарев С.О. Інфекція, спричинена вірусом Епштейна-Барр: клінічні варіанти, діагностика, принципи терапії / С.О. Крамарев, О.В. Виговська // Мистецтво лікування. 2005. - № 10. - С. 56-62.
86. Гульман Л.А. Клинико-серологические критерии инфекционного мононуклеоза / Л.А. Гульман, Л.М. Куртасова, А.А. Андреева // Детские инфекции. - 2004. - № 3. С. 27-31.
87. Завіднюк Н.Г. Особливості перебігу інфекційного мононуклеозу / Н.Г. Завіднюк // Тяжкі форми інфекційних хвороб і невідкладні стани: Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, 2002 р. : тез. доп. Дніпропетровськ, 2002. С. 70-71.
88. Зайцева И.А. Инфекционній мононуклеоз у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.А. Бережнова // Детские инфекции. 2004. - № 3. С. 65-68.
89. Инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр у 46-летнего мужчины / Г.В. Дзяк, Л.Р. Шостакович-Корецкая, В.В. Маврутенков [и др.] // С