КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С В ОСІБ З РЕПЛІКАТИВНОЮ ФОРМОЮ ЕПШТЕЙНА-БАРР ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ

Краткое описание

ВИЩИЙ ДЕРЖАВНИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД УКРАЇНИ
«УКРАЇНСЬКА МЕДИЧНА СТОМАТОЛОГІЧНА АКАДЕМІЯ»

На правах рукопису

БОДНАР ВАДИМ АНАТОЛІЙОВИЧ

УДК: 616.36-002.2-092:616.98

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С В ОСІБ З РЕПЛІКАТИВНОЮ ФОРМОЮ ЕПШТЕЙНА-БАРР ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ

14.01.13 інфекційні хвороби

дисертація на здобуття наукового ступеню
кандидата медичних наук

Науковий керівник
ДУБИНСЬКА ГАЛИНА МИХАЙЛІВНА
доктор медичних наук, професор

Полтава 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ....

4

ВСТУП ......

5

РОЗДІЛ 1.

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С, ЕПШТЕЙНА-БАРР ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ ТА ЇХ ПОЄДНАНІ ФОРМИ............

11

РОЗДІЛ 2.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ОСІБ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ......

35

2.1.

Загальна характеристика обстежених хворих та здорових людей........

35

2.2.

Методи дослідження ..............

39

РОЗДІЛ 3.

ПОШИРЕНІСТЬ ГЕПАТИТУ С ТА ЕПШТЕЙНА-БАРР ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ У ПОЛТАВСЬКОМУ РЕГІОНІ...........

42

РОЗДІЛ 4.

РЕЗУЛЬТАТИ ВИВЧЕННЯ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, БІОХІМІЧНИХ ПОКАЗНИКІВ, МОРФОЛОГІЧНИХ ЗМІН У ПЕЧІНЦІ ТА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ПРОТИВІРУСНОЇ ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ С....

51

РОЗДІЛ 5.

КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА ГЕПАТИТ, АСОЦІЙОВАНИЙ З РЕПЛІКАТИВНОЮ ФОРМОЮ ХРОНІЧНОЇ ЕПШТЕЙНА-БАРР ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ.........

71

РОЗДІЛ 6.

КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА, МОРФОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ПРОТИВІРУСНОЇ ТЕРАПІЇ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С, ПОЄДНАНОГО З РЕПЛІКАТИВНОЮ ФОРМОЮ ХРОНІЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ ЕПШТЕЙНА-БАРР...........

88

РОЗДІЛ 7.

ПОРІВНЯЛЬНИЙ АНАЛІЗ КЛІНІЧНИХ, БІОХІМІЧНИХ, МОРФОЛОГІЧНИХ ХАРАКТЕРИСТИК ТА ЕФЕКТИВНОСТІ ПРОТИВІРУСНОЇ ТЕРАПІЇ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С В ПОЄДНАННІ ТА БЕЗ РЕПЛІКАТИВНОЇ ФОРМИ ХРОНІЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ ЕПШТЕЙНА-БАРР ................................................................

114

АНАЛІЗ І ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ...

127

ВИСНОВКИ........................................................................................................

136

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ....

138

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ......

139

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АлАт аланінамінотрансфераза
АсАт аспартатамінотрансфераза
ВГ вірусний гепатит
ВГС вірус гепатиту С
ВМН верхня межа норми
ГГС гострий гепатит С
ГГТП гамаглутамілтранспептидаза
ГІС гістологічний індекс склерозу
ГРЗ гострі респіраторні захворювання
ГЦК гепатоцелюлярна карцинома
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ЕБВ вірус Епштейна-Барр
ІГА індекс гістологічної активності
ІМ інфекційний мононуклеоз
ІФА імуноферментний аналіз
ЛДГ лактатдегідрогеназа
ЛФ лужна фосфатаза
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
РНК рибонуклеїнова кислота
ФНП фактор некрозу пухлин
ХГ хронічний гепатит
ХГС - хронічний гепатит С
ХЕБВІ хронічна Епштейна-Барр вірусна інфекція
ШЗЕ швидкість зсідання еритроцитів
ЦП цироз печінки
VCA капсидний антиген
EA ранній антиген
EBNA нуклеарний антиген вірусу Епштейна-Барр

ВСТУП
Актуальність теми. Проблема хронічного гепатиту С (ХГС) одна з найактуальніших у медичній науці й практичній охороні здоров’я все ще далека від свого остаточного вирішення. На її важливість вказує широке розповсюдження ХГС, прогресування з подальшим бурхливим розвитком цирозу печінки (ЦП) і/або гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та значні економічні збитки, обумовлені превалюванням серед інфікованих людей працездатного віку [1, 2, 3, 4, 5, 6].
Клінічні прояви та прогноз інфекції, спричиненої вірусом гепатиту С (ВГС), визначається цілим рядом факторів, серед яких, перш за все, виділяють особливості віруса та фактори «хазяїна». Серед несприятливих факторів добре вивчені значне вірусне навантаження при інфікуванні, висока швидкість реплікації віруса, стійкість до імунної відповіді та імунодефіцитний стан. Імуносупресія важлива умова для прогресування ХГС. Відомо, що ендогенними факторами імуносупресії є дефіцит імуноглобулінів, уремія, похилий вік, надлишок заліза в печінці, коінфекція іншими вірусами, особливо вірусом гепатиту В, ТТ, імунодефіциту людини (ВІЛ) тощо [7, 8, 9]. Обговорюється можливість поєднаного інфікування ВГС з вірусами родини Herpesviridae (Епштейна-Барр (ЕБВ), цитомегаловірусом), участь яких у розвитку імуносупресії і, відповідно, роль у патогенезі ВГС-інфекції, останніми роками активно вивчається [10, 11, 12].
Доведено, що герпесвіруси широко розповсюджені у людській популяції. За даними численних досліджень, більше 90 % населення земної кулі інфіковані одним або декількома вірусами цієї групи. Напруженою є ситуація з ЕБВ-інфекцією як найбільш поширеною з герпес-вірусних у світі, та й в Україні зокрема [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]. Враховуючи її вплив на імунну систему організма, припускають, що на фоні інфікування ЕБВ перебіг та наслідки багатьох хвороб можуть мати особливості [13, 17, 21, 22].
Дослідження взаємодії ВГС та ЕБВ стосуються, як правило, впливу мікст-інфекції на онкопроліферативні процеси. Епідеміологічні та експериментальні дані припускають взаємопідсилюючу етіопатогенетичну роль обох вірусів у розвитку B-клітинної неходжкінської лімфоми, Т-клітинної лімфоми, ендемічної лімфоми Беркіта [10, 24].
Не менш активно останніми роками вивчається вплив коінфікування ЕБВ та ВГС на виникнення та прогресування ГЦК. За даними багатьох дослідників ЕБВ виявляється у 30-40% хворих з ГЦК, відіграє значну роль у гепатоцелюлярному канцерогенезі та сприяє посиленню реплікації ВГС [11, 24, 25].
Клініко-патогенетичні характеристики гепатиту С на фоні ЕБВ-інфекції на сьогодні лише починають досліджуватися. У літературі з’являються поодинокі роботи, в яких наголошується на важчому перебігу гострого гепатиту С, тривалому збереженні цитолітичного синдрому, затяжній реконвалесценції хворих з поєднаною інфекцією [12]. Однак вплив реплікативної форми ЕБВ на клінічний перебіг та наслідки ХГС залишається нез’ясованим.
Таким чином, актуальність обраної теми визначається високим рівнем захворюваності на ХГС, поширеністю ЕБВ-інфекції, нез’ясованістю клініко-патогенетичних аспектів гепатиту на тлі реплікативної форми ЕБВ-інфекції, що обумовлює перспективність комплексного вивчення поєднаних хронічних форм ВГС- та ЕБВ-інфекції з метою подальшої оптимізації діагностичної та лікувальної тактики.
Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Вищого державного навчального закладу України «Українська медична стоматологічна академія» «Вірусні гепатити В і С сполучені з вірусом простого герпесу: клініко-патогенетичні особливості, підходи до діагностики та лікування». № державної реєстрації 0103U001313.
Мета дослідження удосконалити діагностику і розробити критерії прогнозування перебігу ХГС, поєднаного з реплікативною формою хронічної Епштейна-Барр вірусної інфекції (ХЕБВІ) на підставі вивчення особливостей клінічних проявів, біохімічних показників та морфологічних змін у печінці.
Завдання дослідження:
1. Встановити частоту інфікування донорів крові ВГС, ЕБВ та дослідити поширеність ЕБВ-інфекції серед хворих на ХГС.
2. Вивчити клініко-біохімічні характеристики гепатиту, асоційованого з реплікативною формою ХЕБВІ.
3. Вивчити та зіставити перебіг хвороби, характер біохімічних та морфологічних змін у печінці хворих на ХГС, поєднаного з реплікативною ХЕБВІ та без неї.
4. На підставі вивченого удосконалити клініко-лабораторну діагностику та розробити критерії прогнозування перебігу ХГС у хворих з реплікативною формою ХЕБВІ.
5. Оцінити ефективність противірусної терапії у хворих на ХГС поєднаного з реплікативною формою ХЕБВІ.
Об’єкт дослідження: ХГС, ХЕБВІ, реплікативні мікст-форми ХГС та ХЕБВІ.
Предмет дослідження: частота інфікування ВГС та ЕБВ, клініко-біохімічні характеристики показників, морфологічні зміни печінки при ХГС поєднаному з реплікативною формою ХЕБВІ.
Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, біохімічні, серологічні, інструментальні, морфологічні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлена реальна частота інфікування донорів ЕБВ, досліджена поширеність ЕБВ-інфекції серед хворих на ХГС, вивчені клінічні, біохімічні та морфологічні характеристики ХГС, поєднаного з реплікативною формою ХЕБВІ та показано, що ці хворі потребують індивідуальної діагностичної та лікувальної тактики.
Зіставлений клінічний перебіг та комплексно оцінені патогенетично вагомі біохімічні показники у хворих на ХГС в поєднанні та без ХЕБВІ. Встановлено, що при поєднаних реплікативних формах ХГС та ХЕБВІ має місце клінічно-маніфестний перебіг, що характеризується проявами як ГС, так і ЕБВ-інфекції з астеновегетативним, диспептичним, абдомінально-больовим синдромами, гепатомегалією, спленомегалією, лихоманкою, тонзилофарингітом, генералізованою лімфаденопатією, однак з вищою частотою позапечінкових проявів, більш вираженими біохімічними ознаками цитолітичного, холестатичного, диспротеїнемічного синдромів, морфологічними змінами в печінці та низькою ефективністю противірусної терапії.
На основі комплексного обстеження осіб із хронічним гепатитом, асоційованим з ЕБВ, показано, що гепатит, як прояв реплікативної форми ХЕБВІ, характеризується вираженими клініко-лабораторними ознаками цитолітичного, холестатичного синдромів, диспротеїнемією та органними ураженнями, характерними для реактивації ХЕБВІ.
Практичне значення одержаних результатів. Реплікативні мікст-форми ХГС та ХЕБВІ мають особливості, які треба враховувати в діагностиці, прогнозуванні перебігу та наслідків гепатиту, призначенні та оцінці ефективності лікування.
Хворі на ХГС з клінічно-маніфестним перебігом, який характеризується поліморфізмом проявів, високою частотою позапечінкових уражень, лихоманкою, тонзилофарингітом, генералізованою лімфаденопатією, вираженими біохімічними ознаками цитолітичного, холестатичного синдромів, повинні комплексно обстежуватися на предмет виявлення реплікативної форми ХЕБВІ, поєднання з якою може спричиняти глибші морфофункціональні зміни в печінці хворих на ХГС та знизити ефективність противірусної терапії.
Запропонована методика активного диспансерного спостереження хворих на поєднані реплікативні форми ХГС та ХЕБВІ, у зв’язку з можливістю швидкого формування у них цирозу печінки.
Результати дисертаційної роботи впроваджені в роботу інфекційних стаціонарів м. Київ (міська клінічна лікарня №15), м. Харків (Харківська обласна клінічна інфекційна лікарня) та м. Полтава (Полтавська обласна клінічна інфекційна лікарня). Теоретичні положення і практичні рекомендації використовуються при проведенні практичних занять і лекцій при навчанні студентів та лікарів на кафедрах інфекційних хвороб з епідеміологією, загальної практики - сімейної медицини, внутрішніх хвороб, післядипломної освіти лікарів-терапевтів Вищого державного навчального закладу України Українська медична стоматологічна академія” (м. Полтава), Харківської медичної академії післядипломної освіти, Харківського національного медичного університету та Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (м. Київ).
Результати роботи використані при розробці та публікації інформаційного листа: «Методика первинного клініко-епідеміологічного скринінгу донорів щодо можливого інфікування HBV i HCV» (Інформаційний лист № 136 2008 про нововведення в системі охорони здоров’я).
Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Внесок автора полягає у проведенні інформаційно-патентного пошуку, аналізі та узагальненні даних наукової літератури, розробці основних завдань дослідження, самостійному веденні та обстеженні хворих, проведенні клінічних та організації лабораторних і морфологічних досліджень. Дисертантом особисто систематизовані отримані дані, узагальнені результати дослідження, написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, впровадженні результати наукових розробок у роботу медичних закладів.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи обговорювалися та викладені на 60-й підсумковій студентській науковій конференції «Актуальні проблеми експериментальної та клінічної медицини» (Полтава, 2004), науково-практичній конференції лікарів-інтернів, магістрів та клінічних ординаторів «Актуальні питання клінічної медицини» (Полтава, 2005), VII з’їзді інфекціоністів України «Інфекційні хвороби загальномедична проблема» (Миргород, 2006), науково-практичних конференціях Полтавського обласного товариства інфекціоністів (2007, 2008), Російській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2007), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України «Хвороби печінки в практиці інфекціоніста» (Донецьк, 2007), науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів «Сучасні підходи до діагностики та лікування у клінічній інфектології» (Харків, 2007), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України «Досягнення та проблеми клінічної інфектології» (Тернопіль, 2008), на Першому національному конгресі «Человек и лекарство Украина» (Київ, 2008), Першій всеукраїнській науково-практичній конференції «Практична інфектологія» (Полтава, 2009), науково-практичній конференції «Актуальні проблеми клініки, профілактики ВІЛ-інфекції і парентеральних гепатитів» (Харків, 2009).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 20 робіт, із них 6 - статті у наукових спеціалізованих виданнях, рекомендованих Вищою атестаційною комісією України, 13 тез науково-практичних конференцій, інформаційний лист.
Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 160 сторінках; її основний текст займає 138 сторінок і включає вступ, огляд літератури, загальну характеристику обстежених осіб та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації. Список використаних літературних джерел нараховує 209 наукових праць. Робота ілюстрована 19 таблицями та 37 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення науково-практичної задачі, що полягає в удосконаленні клініко-лабораторної діагностики, прогнозуванні перебігу та ефективності противірусної терапії поєднаних реплікативних форм ХГС та ХЕБВІ. Доведено, що мікст-форми характеризуються клінічно-маніфестним перебігом з проявами як гепатиту С, так і ЕБВ-інфекції з високою частотою позапечінкових уражень, вираженими біохімічними синдромами, морфологічними змінами у печінці та низькою ефективністю противірусної терапії.
1. При визначенні широкого спектру серологічних і молекулярно-біологічних маркерів ВГС-інфекцію виявили у 12,0 % донорів крові. У переважної більшості з них (72,1 %) при поглибленому клініко-лабораторному обстеженні діагностували ХГС.
2. Маркери ЕБВ-інфекції у донорів крові та хворих на ХГС виявлялися практично з однаковою частотою 97,8 % та 92,6 % відповідно. Частота поєднаних реплікативних форм ХГС та ХЕБВІ становила 22,8 %.
3. Клінічно поєднані реплікативні форми ХГС та ХЕБВІ характеризувалися проявами гепатиту і ЕБВ-інфекції з астеновегетативним (92,5 %), диспептичним (70,0 %), абдомінально-больовим (75,0 %) синдромами, гепатомегалією (100,0 %), спленомегалією (50,0 %), лихоманкою (70,0 %), тонзилофарингітом (75,0 %), генералізованою лімфаденопатією (80,0 %), високою частотою позапечінкових проявів (45,0 %), вираженими біохімічними ознаками цитолітичного, холестатичного синдромів та диспротеїнемією.
4. При морфологічному дослідженні гепатобіоптатів хворих з поєднаними реплікативними формами ХГС та ХЕБВІ виявлялися більш виражені, порівняно з моноінфекцією ХГС, апонекротичні зміни гепатоцитів, поліморфізм ядер, некрозо-запальна реакція та фібротичні зміни, за даними регресійно-кореляційного аналізу вдвічі швидше прогнозувався розвиток цирозу печінки.
5. Хронічний гепатит може бути маніфестацією реплікативної форми ХЕБВІ. Клінічна картина ХЕБВІ при цьому характеризувалася поліморфізмом симптоматики з ознаками ураження печінки з характерними для гепатиту цитолізом (100,0 %), холестазом (66,6 %), диспротеїнемією (88,8 %) на фоні інших типових проявів реактивації ЕБВ.
6. Ефективність противірусної терапії у хворих на ХГС з 1 генотипом при поєднанні з реплікативною формою ХЕБВІ вдвічі нижча, ніж при моноінфекції ХГС, спричиненої тим же генотипом вірусу. Стійка вірусологічна та біохімічна відповідь досягнута у 28,3 % (при моноінфекції ХГС у 58,8 %).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворі на ХГС з клінічно-маніфестним перебігом, який характеризується поліморфізмом проявів з позапечінковими ураженнями, лихоманкою, тонзилофарингітом, генералізованою лімфаденопатією, вираженими біохімічними ознаками активності процесу, повинні обстежуватися на предмет виключення реплікативної форми ХЕБВІ з визначенням ДНК ЕБВ у крові методом ПЛР.
2. Хворі на поєднані реплікативні форми ХГС та ХЕБВІ складають групу підвищеного ризику швидкого формування цирозу печінки, що обумовлює необхідність активного диспансерного спостереження з комплексним клініко-лабораторним та ультразвуковим обстеженням (2 рази на рік). При вперше встановленому діагнозі доцільно виконувати пункційну біопсію печінки.
3. У протокол обстеження хворих з ознаками хронічного дифузного ураження печінки необхідно ввести обстеження на серологічні та молекулярно-біологічні маркери ЕБВ-інфекції (анти-VCA IgM, анти-EA IgG, анти-EBNA IgG, ДНК ЕБВ).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Андрейчин М.А. Вірусні гепатити: лекція / М.А. Андрейчин. Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. 52 с.
2. Возіанова Ж.І. Хронічні вірусні гепатити / Ж.І. Возіанова, М.Ч. Корчинський // Журн. практичного лікаря. 2002. №65. С. 7-14.
3. Громашевська Л.Л. Особливості біохімічних досліджень при вірусних гепатитах В і С: минуле, теперішнє, майбутнє / Л.Л. Громашевська // Лабораторна діагностика. 2001. №3. С. 3-11.
4. Малый В.П. НСV-инфекция (острая и хроническая) / В.П. Малый. К., 2005. 292 с.
5. Голубовська О.А. Можливості контролю за перебігом та ефективністю лікування хронічного гепатиту С за допомогою неінвазивних методів діагностики: автореф. дис. на здобуття наукового ступеня докт. мед. наук: спец. 14.01.13 «Інфекційні хвороби» / О.А. Голубовська. К., 2009. 36 с.
6. Гураль А.Л. Проблеми епідеміології та профілактики гепатиту С в Україні / А.Л. Гураль, В.Ф. Марієвський, Т.А. Сергеєва [та ін.] // Інфекційні хвороби. 2007. № 3. С. 23-31.
7. Проблема вірусних гепатитів-мікст / Ж.І. Возіанова, М.Ч. Корчинський, В.С. Сиротинський [та ін.] // Сучасні інфекції. 2000. № 1. С. 30-35.
8. Clinical significance of TT virus infection in patients with chronic hepatitis C / N.N. Zein, M. Arslan, H.J. Li [et al.] // Amer.J.Gastroenterol. 1999. Vol.94, №10. P.3020-3027.
9. Management of chronic hepatitis C in HIV-infected patients / V. Soriano, R. Rodriguez-Rosado, J. Garcia-Samaniego [et al.] // AIDS. 1999. Vol.13. P.539-546.
10. Hepatitis C virus (HCV) I hepatitis C virus (HCV) infection and lymphoproliferative disorders / M. Libra, D. Gasparotto, A. Gloghini [et al.] // Front. Biosci. 2005. №10. Р.2460-71.
11. Hepatitis C virus in human B lymphocytes transformed by Epstein-Barr virus in vitro by in situ reverse transcriptase-polymerase chain reaction / J.L.Cheng, B.L.Liu, Y. Zhang [et al.]// World. J. Gastroenterol. 2001. №7(3). P.370-375.
12. Рябоконь Ю.Ю. Клініко-патогенетичні особливості та оптимізація терапії гепатитів В і С в поєднанні з ЕВV-інфекцією: автореф. дис. на здобуття наукового ступеня канд. мед. наук: спец 14.01.13 «Інфекційні хвороби» / Ю.Ю. Рябоконь. К., 2009. 22 с.
13. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection/ J.I. Cohen // N. Engl. J. Med. 2000; 343. Р. 481-492.
14. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний/ Е.Б. Блохина // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т.2, № 3. С. 65-70.
15. Волоха А.П. Епштейна-Барр-вірусна інфекція у дітей / А.П. Волоха, Л.І. Чернишова // Сучасні інфекції. 2003. № 4. С. 79-93.
16. Дитячі інфекційні хвороби (клінічні лекції): підручник / [за ред. проф. С.О. Крамарева]. К., 2003.
17. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза: сборник статей/ И.С. Марков. К.: Издательство «АртЭк», 2002. 192 с.
18. Стефани Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста: руководство для врачей / [под ред. Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищева]. М.: Медицина, 1996. 384 с.
19. Kawa K. Epstein-Barr virus-associated diseases in humans/ K. Kawa // Inf. J. Hematol. 2000. № 71. Р. 108-117.
20. Principles and practice of pediatric infectious diseases / [Еd. by S.S. Long, L.K. Pickering, C.G. Prober]. Churchill Livingstone Inc. 1997. 197 p.
21. Веревщиков В.К. Клинико-иммунологическая оценка течения инфекционного мононуклеоза у взрослых: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук: спец. 14.00.10 «Инфекционные болезни» / В.К. Веревщиков. С.-Пб, 1999. 23 с.
22. Cohen J.I. Epstain-Barr virus and the immune system / J.I. Cohen // JAMA. 1997. Vol. 278, №6. P. 510-513.
23. Epstein-Barr, hepatitis B and hepatitis C virus infections and their oncogenic potentials / J. Jovanovic, S. Brkic , B. Klasnja [et al.] // Med. Pregl. 1997. № 50(11-12). P.499-504.
24. Epstein-Barr virus in hepatocellular carcinogenesis / W.Li, B.-А.Wu, Y.-M.Zeng [et al.] // World J. Gastroenterolog. 2004. № 10(23). Р.3409-3413.
25. Sugawara Y. Detection of Epstein-Barr virus DNA in hepatocellular carcinoma tissues from hepatitis C-positive patients / Y. Sugawara, M. Makuuchi, К. Takada // Scand. J. Gastroenterol. 2000. № 35(9). Р.981-984.
26. Дегтярёва И.И. Заболевания органов пищеварения: учебное пособие / И.И. Дегтярёва. К.: Демос, 2000. С.221-246.
27. Ивашкин В.Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печёночного аллотрансплантата и узловых поражений печени / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. № 5. С.14-18.
28. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение тяжести и стадии течения / V. Desmet, M. Cerber, G.H. Hoofnagle [et al.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. №2. С. 38-45.
29. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. / С.Н.Соринсон. С-Пб.: ТЕЗА, 1998. 331с.
30. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis / G. Kuo, Q.-L. Choo, A.J. Alter [et al.] // Science. 1989. Vol.244. P. 362-364.
31. Hepatitis C virus particle detected by immunoelectron microscope study / M. Kaito, S. Watanabe, K. Tsukiyama-Kohara [et al.] // J. Gen. Virol. 1994. Vol. 75. P.1755-1760.
32. Houghton M. Hepatitis C virus / M. Houghton // Fields virology.- [3rd ed.].- Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996. P. 1035-1058.
33. Isolaton of a cDNA clone derived from blood-borne non A, non E viral hepatitis genome / Q.-L. Choo, G. Kuo, AJ. Weiner [et al.] // Science. 1989. - Vol. 244. P. 359-362
34. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / Х.Е. Блюм // Росcийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т.15, №1. С. 20-25.
35. Внепеченочные проявления хронической НСV-инфекции / Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов [и др.] // Российский медицинский журнал. 2001. №2. С.13-18.
36. Возианова Ж.И. Вирусные гепатиты. Этиология и клинико-эпидемиологические особенности/ Ж.И.Возианова // Лікування та діагностика. 1997. №1. С. 33-38.
37. Онищенко Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян // Медицина для всех. 1999. №2 (3). С. 1-3.
38. Парентеральні вірусні гепатити: навчальний посібник / [за ред. І.В. Дзюблик]. К., 2005. С. 59-68.
39. Рантала М. Надзор и эпидемиология гепатитов В и С в Европе обзор / M. Рантала, В. де Лаар // EpiNorth. 2008. №2. С. 42-55.
40. Hoofnagle J.H. Course and outcome of hepatitis C / J.H. Hoofnagle // Hepatology. 2002. Vol. 36. P. 21-29.
41. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C // Hepatology. 2002. Vol. 36. P. 2-20.
42. Дьяченко П.А. Вірусний гепатит С. Сучасні проблеми епідеміології, діагностики і терапії / П.А. Дьяченко, А.Д. Вовк, А.Г. Дяченко // Сучасні інфекції. 2005. №1. С. 62-72.
43. Клініко-епідеміологічні особливості гепатиту С /І.В.Шахгільдян, С.О.Крамарєв, Г.А.Мартинюк [та ін.] //Інфекційні хвороби. 1998. №1. С. 21-24.
44. Посттрансфузійні гепатити та міри їх профілактики / С.М. Гайдукова, С.В. Видиборець, Л.О. Ковалкіна [та ін.] // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. Киев, 2001. С. 17.
45. Шахгильдян И.В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С. / И.В. Шахгильдян // Вирусные гепатиты: информационный бюллетень. 2000. Т. 9, №2. С. 3-4.
46. Кузь Т.В. Епідеміологічна характеристика гепатитів В і С у Полтавській області та шляхи підвищення ефективності неспецифічної профілактики: автореф. дис. на здобуття наукового ступеня канд. мед. наук: спец. 14.02.02 «Епідеміологія» / Т.В. Кузь. К., 2006. 23 с.
47. Сергеєва Т.А. Серологічна діагностика гепатиту С: проблеми і перспективи /Т.А. Сергеєва//Лабораторна діагностика. 2003. №1. С. 7-15.
48. Сергеєва Т.А., Шагінян В.Р., Манько В.Г. Серологічна діагностика гепатиту С: підходи до досліджень в залежності від мети і завдань / Т.А. Сергеєва, В.Р. Шагінян, В.Г. Манько // Лабораторна діагностика. 2004. №4. С. 11-17.
49. Практическая гепатология / [под ред. акад. РАМН Н.А. Мухина]. М.: Медицина, 2004. - 294 с.
50. Мороз Л.В. Хронічні вірусні гепатити В та С. Поширеність, клініко-морфологічні паралелі: автореф. дис. на здобуття наукового ступеня докт. мед. наук: спец. 14.01.13 «Інфекційні хвороби» / Л.В. Мороз. К., 2002. 38 с.
51. Механизмы иммунного ускользания” при вирусных гепатитах / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, А.О. Буеров [и др.] // Росcийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. №5. С. 7-13.
52. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis C virus / G.P. Pape, T.J. Gerlach, H.M. [et al.] // J. Viral. Hepat. 1999. Vol. 6(Suppl). P. 36-40.
53. Everson G.T. Management of cirrhosis due to chronic hepatitis C/ G.T. Everson // J. Hepatol. 2005. Vol.12(1). P. 65-74.
54. Immunobiology of hepatitis C virus (HCV) infection: the role of CD4 1 cells in HCV infection / D.D. Eckels, H. Wang, T.H. Bian [et al.] // Immunol Rev. 2000. Vol. 174. P. 90-97.
55. Ющук Н.Д. Иммунный статус больных с различными исходами острого гепатита С / Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко // Терапевтический архив. 2005. Т.77, №11. С. 32-37.
56. Detection of diverse hepatitis C virus (HCV)-specific cytotoxic T lymphocytes in peripheral blood of infected persons by screening for responses to all translated proteins of HCV / D.K. Wong, D.D. Dudley, P.B. Dohrenwend [et al.] // J. Virol. 2001. Vol. 75(3). P. 1229-1235.
57. Czaja A. Histological findings in chronic hepatitis C with autoimmune features/A.Czaja, H.A.Carpenter //Hepatology. 1997. Vol.26. P.459 - 466.
58. Characterization of autoantibodies against uridine-diphosphate glucoronosyltransferase in patients with inflammatory liver diseases / T. Bachrich, T. Thalhammer, W. Jager [et al.] // Hepatology. 2001. Vol.33(5). P.1053 - 1059.
59. Long-term outcome of interferon-alfa-induced thyroid autoimmunity and prognostic influens of thyroid autoantibody pattern at the end of treatment / C. Carell, G. Maziotti, F. Morisco [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol.86(5). P.1925 - 1929.
60. Manns M.P. Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis C virus infection/ M.P. Manns, E.G. Rambusch // J. Hepatol. 1999. Vol. 31 (Suppl 1). P. 39-42.
61. Loustaud-Ratti V. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection/ V. Loustaud-Ratti, F. Lunel // Rev. Prat. 2000. Vol. 15, №50(10). P. 1089-1093.
62. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита / [под ред. А.А. Шептулина]. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 432 с.
63. Kato N. Genome of human hepatitis C virus (HCV): gene organization, sequens diversity, and variation / N. Kato // Microb. Comp. Genomics. 2000. Vol.5(3). P.129-151.
64. Simmonds P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans / P. Simmonds //J.Gen.Virol. 2000. Vol.82, Pt.4. P.693-712.
65. Zein N.N. Clinical significans of hepatitis C virus genotypes /N.N. Zein // Clin. Microbiol. Rev. 2000. Vol.13, №2. P. 223-235.
66. Specific detection of hepatitis C minus strand RNA in hematopoetic cells/ H. Lerat, F. Berby, M.A. Trabaud [et al.] // Clin. invest. 1996. Vol.97, №3. P 845-851.
67. Detection of hepatitis C virus genome in formalin-fixed parafin-embedded liver tissue by in situ reverse transcription polymerase chain reaction/ G.K. Lau, J.V.Fang, P.S. Wu [et al.] //J. Med. Virol. 1994. Vol.44