ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В У ПОЄДНАННІ З КИШКОВИМИ НЕМАТОДОЗАМИ: ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

Вінницька Олена Володимирівна

УДК: 616.36-002-036.11-022:578.891]-06:616.995.132-036-08

ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В У ПОЄДНАННІ
З КИШКОВИМИ НЕМАТОДОЗАМИ:
ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Печінка А.М.
к.мед.н., доцент

Київ 2009

ЗМІСТ

Розділ 1
1.1.
1.2.

1.3.

Розділ 2
2.1
2.2
Розділ 3

Розділ 4

4.1.

4.2.
4.3.
4.4.
Розділ 5

5.1.

5.2.
5.3.
Розділ 6

Розділ 7

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВСТУП
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
Сучасне уявлення про патогенез та клініку гострого гепатиту В
Сучасне уявлення про патогенез та клініку кишкових гельмінтозів
Особливості перебігу інфекційних захворювань, зокрема вірусного гепатиту В, в поєднанні з гельмінтозами
ОБ’ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Загальна характеристика хворих
Методи дослідження
КЛІНІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ГОСТРОГО ГЕПАТИТУ В У ПОЄДНАННІ З КИШКОВИМИ НЕМАТОДОЗАМИ
ДАНІ ЛАБОРАТОРНОГО ТА УЛЬТРАЗВУКОВОГО ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В У ПОЄДНАННІ З КИШКОВИМИ НЕМАТОДОЗАМИ
Результати дослідження рівню еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ та коагулограми хворих
Результати дослідження біохімічних показників крові хворих
Результати паразитологічного обстеження хворих
Результати ультразвукового обстеження хворих
ДИНАМІКА ІМУНОЛОГІЧНОГО СТАТУСУ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В У ПОЄДНАННІ З КИШКОВИМИ НЕМАТОДОЗАМИ
Результати дослідження показників лейкоцитарної формули хворих
Результати дослідження клітинної ланки імунітету хворих
Результати дослідження гуморальної ланки імунітету хворих
ЛІКУВАЛЬНА ТАКТИКА У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В У ПОЄДНАННІ З КИШКОВИМИ НЕМАТОДОЗАМИ
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ ДАНИХ
ВИСНОВКИ
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
ДОДАТОК А
ДОДАТОК Б
ДОДАТОК В
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ВСТУП

Актуальність теми. За даними Всесвітньої органцзації охорони здоров’я (ВООЗ), у світі понад 2 мільярди людей інфіковано вірусом гепатиту В [1]. Епідеміологічний аналіз захворюваності на гепатит В (ГВ) в Україні показав, що вірусом гепатиту В інфіковано 14,5 осіб на 100 тис. населення [2]. Реальні цифри інфікованості можуть бути більшими вважаючи на те, що офіційна статистика основана на реєстрації, головним чином, клінічно виражених форм хвороби, що зазвичай перебігають із жовтяницею.
На формування наслідків захворювання впливають чисельні фактори, тому гострий інфекційний процес у печінці далеко не завжди закінчується одужанням, захворювання може набувати хронічного перебігу і переходити в цироз та рак [3, 4, 5, 6].
Одним з факторів негативного впливу можуть бути супутні інвазії гельмінтами. Так, за даними ВООЗ, щорічно у світі аскаридозом занедужує понад 1 мільярда людей, на трихоцефальоз страждає близько 800 мільйонів, а ентеробіоз у розвинених країнах помірного клімату уражає від 10 до 90% населення [7, 8]. В Україні щорічно реєструються біля 2 мільйонів випадків захворювання на гельмінтози, найпоширенішими з яких є кишкові нематодози [9, 10], серед яких переважають ентеробіоз та аскаридоз [11].
Існує цілий ряд робіт, що доводять обтяжувальний вплив аскаридозу на перебіг шигельозу, черевного тифу, скарлатини, дифтерії, кору, туберкульозу тощо [12, 13]. Проте, вплив кишкових нематодозів на перебіг ГГВ досі залишається не достатньо вивченим. Враховуючи розповсюдженість кишкових нематодозів та вірусного гепатиту В є актуальним вивчення цієї мікст-патології.
Встановлено, що в імунопатогенезі гострого гепатиту В (ГГВ) домінує клітинний тип імунної відповіді [5, 14; 15, 16, 17]; а в імунопатогенезі кишкових нематодозів преважає гуморальний тип [18, 19, 20]. З огляду на різноспрямованість імунних реакцій, викликаних різними збудниками, у випадках комбінації гепатиту В з кишковими нематодозами змінюється імунна відповідь організму на HBV-інфекцію, що може сприяти формуванню затяжного та хронічного перебігу ГГВ.
У колишньому Радянському Союзі вивчення перебігу вірусних гепатитів на тлі нематодозів відбувалось переважно в 70-80ті роки ХХ сторіччя. Але увага приділялась здебільшого вірусному гепатиту А, переважно у дітей та за відсутності етіологічної верифікації [21, 22, 23]. В іноземній літературі переважна кількість робіт присвячена розгляду поєднання гепатиту В з трематодозами [24, 25, 26]. За останні 30 років значно розширились уявлення про імунологічні аспекти як вірусного гепатиту В, так і гельмінтозів. Але роботи, які б ставили за мету дослідити вплив найбільш поширених кишкових нематодозів ентеробіозу та аскаридозу на перебіг гострого гепатиту В на теперішній час відсутні.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація пов’язана з науково-пошуковою роботою „Ураження печінки при інфекційних хворобах” кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України.
Мета роботи: удосконалити своєчасну діагностику кишкових нематодозів у хворих на ГГВ та оптимізувати лікування цієї мікст-патології.
Завдання дослідження:
1. Вивчити особливості клінічного перебігу ГГВ в поєднанні з кишковими нематодозами.
2. Дослідити динаміку загальнолабораторних та біохімічних тестів у хворих на ГГВ в поєднанні з кишковими нематодозами.
3. Дослідити імунологічний статус в динаміці у хворих на ГГВ та кишкові нематодози.
4. Виявити вірогідні ознаки інвазії кишковими нематодами у хворих на ГГВ.
5. Оптимізувати паразитологічну діагностику кишкових нематодозів у хворих на ГГВ.
6. Оптимізувати лікувальну тактику хворих на ГГВ із супутніми кишковими нематодозами.
Об’єкт дослідження: хворі на гострий гепатит В у поєднанні з ентеробіозом та аскаридозом.
Предмет дослідження: комплекс клініко-лабораторних та імунологічних параметрів у хворих на ГГВ в поєднанні з ентеробіозом та аскаридозом.
Методи дослідження: загальноклінічні, серологічні, біохімічні, паразитологічні, інструментальні, імунологічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Досліджено характер впливу супутньої інвазії кишковими нематодами на перебіг ГГВ, який проявляється в більш глибокому порушенні функції печінки. Поглиблено уявлення про клінічну картину та біохімічний профіль в динаміці у різні періоди ГГВ у хворих з мікст-патологією, виявлено пролонгацію основних клінічних синдромів, та сповільнення нормалізації біохімічних показників.
Одержані та проаналізовані дані про імунологічний статус хворих з ГГВ та кишковими нематодозами, які демонструють порушення в клітинній та гуморальній ланках імунітету.
Розроблені клініко-лабораторні критерії для поглибленого обстеження з метою раннього виявлення кишкових нематодозів з використанням методу Грехем (ентеробіоз) та методу Шульмана (аскаридоз) у хворих на ГГВ.
Проведена порівняльна оцінка різних методів паразитологічного обстеження на наявність кишкових нематод.
Удосконалено тактику ведення хворих на ГГВ у поєднанні з кишковими нематодозами в гострому періоді та визначені строки дегельмінтизації.
Практичне значення одержаних результатів. За матеріалами дисертації розроблені клініко-лабораторні критерії підозри на наявність кишкових нематодозів на тлі ГГВ, що дадуть змогу ще у приймальному передпокої запідозрити наявність супутньої інвазії.
В динаміці проаналізовані імунологічні показники (рівень базофілів, еозинофілів, IgE, фагоцитарного та імунорегуляторного індексів, IL-4, γ-IFN), які відображають порушення імунної відповіді та дозволяють прогнозувати строки реконвалесценції.
Доведена висока ефективність застосування в паразитологічній діагностиці методу закручування за Шульманом для виявлення аскаридозу та методу липкої стрічки (за Грехем) для виявлення ентеробіозу.
Доведена необхідність проведення хворим на ГГВ в поєднанні з кишковими нематодозами інтенсивної дезінтоксикаційної терапії в гострому періоді з використанням інгібіторів протеаз, а проведення дегельмінтизації - в періоді ранньої реконвалесценції.
Для використання в практичній медицині за матеріалами дисертації запропоновано інформаційний лист „Діагностика та лікування кишкових нематодозів у хворих на гострий гепатит В”.
Матеріали роботи впроваджені в роботі інфекційних відділень Головного військово-медичного клінічного центру МО України, Клінічної лікарні №15 м. Києва, Міської клінічної лікарні №9 м.Києва, відділенні інфекційної реанімації Міської клінічної лікарні №9 м.Києва та кафдери інфекційних хвороб НМУ імені О.О.Богомольця при проведенні практичних занять і лекцій для студентів та при навчанні лікарів-інтернів та курсантів факультету удосконалення викладачів.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана здобувачем особисто і полягає в аналітичному огляді світової наукової літератури по даному питанню, веденні хворих, самостійному проведенні паразитологічного обстеження, інтерпретації загальнолабораторних, біохімічних та імунологічних аналізів, які проводились на базі інфекційного відділення клінічної лікарні №15 м.Києва та в лабораторії імунодіагностики Інституту проблем патології НМУ ім.О.О.Богомольця. Пошукачем здійснене статистичне обрахування результатів дослідження, узагальнення отриманих даних, сформульовані висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертації викладені та обговорені на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України „Досягнення і проблеми клінічної медицини” (21-22 травня 2008 р., м. Тернопіль), на науково-практичній конференції з міжнародною участю „Інфекційні захворювання при надзвичайних ситуаціях” (13-14 листопада 2008р., м.Київ), на міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів „Актуальні питання клінічної медицини”, присвяченій Дню науки в Україні (23-24 квітня 2009 р., м.Суми), на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України „Інфекційні хвороби у клінічній та епідеміологічній практиці” (21-22 травня 2009 р., м. Львів), на науково-практичному семінарі „Паразитарні інвазії та їх профілактика” (2-3 липня 2009р., м. Харків).
Апробація результатів дисертації проведена на розширеному семінарі кафедр інфекційних хвороб і дитячих інфекційних хвороб НМУ імені О.О.Богомольця за участю членів апробаційної ради ДУ „Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім.Л.В.Громашевського АМН України” 19.05.2009, протокол №20/1.
Публікації. Результати дисертації відображені у 10 друкованих працях, з них 6 статей, 3 тез, у тому числі 6 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, один інформаційний лист.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу, присвяченому характеристиці обстежуваних хворих та методів обстеження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, рекомендацій для практичної охорони здоров’я, списку використаних джерел. Робота викладена на 150 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 61 таблицею, 20 рисунками, включає 4 виписки з історій хвороби, додатки А, Б та В. Бібліографія складається з 162 джерел, з них кирилецею 91 та латиницею - 71.

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено нове вирішення науково-практичної задачі, що стосується покращення виявлення кишкових нематодозів у хворих на гострий гепатит В та оптимізації лікування хворих з мікст-патологією. Розроблені клініко-лабораторні критерії для раннього виявлення інвазії гостриками та аскаридами у хворих на ГГВ.
1. У хворих на ГГВ на тлі супутніх кишкових нематодозів при порівнянні з групою неінвазованих в 2,2 рази частіше виникала анорексія (р<0,05), в 8,4 рази запаморочення голови (р<0,02), на 41% нудота (р<0,05), розміри печінки спостерігалась на 6,4% більше (р<0,05), в 1,7 рази довше тривала жовтяниця (р<0,0001), на 56,7% гарячка (р<0,05), на 34,7% загальна слабкість (р<0,02) та на 50,9% зниження апетиту (р<0,01). У хворих із супутнім ентеробіозом в порівнянні з групою неінвазованих хворих в 3,4 рази частіше (р<0,001) та на 94% триваліше спостерігались артралгії (р<0,02), в 3,8 рази частіше спостерігалось збільшення селезінки (р<0,01).
2. У хворих на ГГВ із супутніми кишковими нематодозами при порівнянні з групою неінвазованих період напівзниження загального білірубіну був в 2,2 рази довший (p<0,01); на першому тижні жовтяниці рівень АЛТ був на 44% вище (рu<0,004), а рівень АСТ на 59,7% вищий (р<0,01); період напівзниження АЛТ та АСТ був в 2 рази довшим (р<0,02).
3. Базофілія спостерігалась у 18 (29,03%) інвазованих хворих, що є достовірно частіше, ніж в групі неінвазованих (р<0,03). В групі хворих на ГГВ з ентеробіозом рівень еозинофілів в 3,2 рази перевищував норму (р<0,001), з чим пов’язаний високий рівень IgЕ, який в 4,26 рази переважав норму (p<0,01). В групі хворих з супутнім аскаридозом також відбулось зростання рівня еозинофілів в 2,4 рази (pu<0,0002). Фагоцитар­ний індекс у неінвазованих хворих зростав протягом хвороби на 30% (рu<0,001), проте в групах з інвазіями в усі терміни хвороби фагоци­тарний індекс був стабільно зниженим. Також у неінвазованих хворих спостерігалась зворотньопропорційна кореляційна залежність між вмістом γ-IFN та IL-4 в динаміці (R=-0,99 p<0,012), що характерно для гострих самолімітуючих інфекцій, проте в групах з інвазіями вказана залежність γ-IFN та IL4 була відсутня, що, разом зі зниженням фагоци­тарного індексу, та відсутністю чіткої тенденції до нормалізації імуно­регуля­торного індексу може сприяти розвитку затяжного перебігу ГГВ.
4. Проведення паразитологічного дослідження хворих на ГГВ з наявністю більше, ніж чотирьох виведених клініко-лабораторних критеріїв вірогідної інвазії кишковими нематодами, підтвердило наявність інвазії у 77,36% хворих.
5. Для виявлення яєць гостриків найефективнішим виявився метод липкої стрічки за Грехем на 60% (p<0,001), ніж метод періанального зішкребку за Торгушиним. Для виявлення яєць аскарид найкращим виявився метод Шульмана, який був на 49,9% та в 2,2 рази більш ефективним, ніж метод Фюлеборна (р<0,01) та метод Като (р<0,001) відповідно. Також розробка калу методом Шульмана тривала 12,34±1,94 хв, що в 5,9 та 6,7 рази менше, ніж час, потрібний для розробки калу методами Като та Фюлеборна відповідно (р<0,0001).
6. В періоді розпалу хворим на ГГВ із супутніми нематодозами за показаннями на 31,3% більш часто (р<0,005) призначались інгібітори протеолізу та на 30,7% (p<0,05) частіше проводилась інфузійна дезінтоксикаційна терапія в обсязі на 66,2% більшому (p<0,02), ніж неінвазованим хворим. Призначення антигельмінтної терапії в періоді ранньої реконвалесценції виявило більш швидку регресію залишкових клінічних симптомів та біохімічних показників: у дегельмінтизованих хворих в 6,6 разів рідше спостерігалась загальна слабкість (рu<0,05) та зниження апетиту (р<0,05), розмір печінки був на 10,8% менше (р<0,01), в 2,2 рази нижче рівень загального білірубіну (р<0,01), в 3,3 рази нижче був рівень АЛТ (р<0,0001) в порівнянні з реконвалесцентами після ГГВ без дегельмінтизації.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Інформаційний бюлетень / Всесвітня організація охорони здоров’я. ― 2008. ― № 204. ― Режим доступу до бюл. : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/ru/index.html
2. Марієвський В. Ф. Епідеміологічна характеристика внутрішньолікарняних гепатитів В і С та стратегія іх профілактики в сучасних умовах : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня док. мед. наук : спец. 14.01.13 „Інфекційні хвороби” / В. Ф. Марієвський. ― Київ, 2006. ― 35 с.
3. Возианова Ж. И. Инфекционные и паразитарные болезни: В 3 т. ― К. : Здоров’я, 2008. ― Т. 1; 2-е изд. перераб. и доп. ― 884с.
4. Лобзин Ю. В. Вирусные гепатиты / Лобзин Ю. В., Жданов К. В., Волжанин
В. М.― Санкт-Петербург : ИКФ Фолиант, 1999.― 104 с.
5. Шерлок Ш., Заболевания печени ижелчных путей: Практич. Рук.: / Шерлок Ш., Дули Дж. ; пер. с англ. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина.— М. :Гэотар Медицина, 1999. 864 с.
6. Андрейчин М. А. Вірусні гепатити : [лекція] / Андрейчин М. А. ―Тернопіль : Укрмедкнига, 2001. ― 52 с.
7. Бодня Е. И. Роль паразитарных инвазий в развитии патологии органов пищеварения / Е. И. Бодня // Сучасна гастроентерологія. ― 2006. ― №3. ― С. 56-60.
8. Ершова И. Б. Паразитарные инвазии в практике врача-педиатра / И. Б. Ершова, А. А. Мочалова, С. Н. Черкасова, Е. В. Чернова // Здоровье ребенка. ― 2007. ― № 2 (5). ― С.137―140.
9. Крамарев С. А. Гельминтозы у детей и подростков / С.А. Крамарев, И. Б. Ершова И. Б., Г.Г. Бондаренко — Киев; Луганск, 2006. — 125 с.
10. Шумко Н. М. Глистні інвазії: сучасний стан та перспективи поширення / Н. М. Шумко, Ю. М. Вепрюк, М. І. Грицюк, В. Г. Висоцька // Клінічна та експериментальна патологія. ― 2007. ― №4. ― С. 113―116.
11. Шевченко Г. Н. Особенности распространения геогельминтозов в Ровенской области / Г. Н. Шевченко, Л. В. Шелевицкая, Т. Н. Гладовская // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. ― 2004. ― N3. ― C. 51―52.
12. Бодня К. І. Аскаридоз : навчальний посібник / К. І. Бодня, Л. В. Холтобіна. ― Харків : ХМАПО, 2004. ― 36 с.
13. Holland C. V. Predisposition to ascariasis: patterns, mechanisms and implications / С. V. Holland // Parasitology. ― 2009. ― № 136 (12). ― Р. 1537―1547.
14. Guidotti L. G., Chisary FV Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis / L. G. Guidotti, F. V. Chisary // Annu. Rev. Pathol. ― 2006. ― № 1. ― Р. 23―61.
15. Kramvis A. Epidemiology of hepatitis B virus in Africa, its genotypes and clinical associations of genotypes / А. Kramvis, М. С. Kew // Hepatol. Res. ― 2007. ― Vol. 37. ― P. 9―19.
16. Клименко Ж. Б. Ефективність „Ліволіну Форте” при хронічному гепатиті / Ж. Б. Клименко, А. Д. Вовк // Сучасна гастроентерологія. ― 2007. ― № 2. ― С. 66―68.
17. Зайцев И. А. Естественное течение вирусного гепатита В / И. А. Зайцев, Л. С. Бондарев, В. А. Мирошниченко, А. А. Заплотная, Н. А. Шевлякова, В. Н. Жидких // Сучас. гастроентерологія. — 2007. — N 1. — С. 81-86.
18. Kamal S. M. Immune modulation by helminthic infections: worms and viral infections / S. M. Kamal, К. El Sayed Khalifa K. // Parasite Immunology. ― 2006. ― № 28. ― Р. 483―496.
19. Dawson H. Localized Th1-, Th2-, T regulatory cell-, and inflammation-associated hepatic and pulmonary immune responses in Ascaris suum-infected swine are increased by retinoic acid / H. Dawson, G. Solano-Aguilar, М. Bea et al. // Jr. Infect. Immun. ― 2009/ ― № 77. ― Р. 2576―2587.
20. Mitre E. Basophils, basophilia and helminth infections / Е. Mitre, Т. В. Nutman // Chem. Immunol. Allergy. ― 2006. ― № 90. ― Р. 141―56.
21. Некрасова Л. И. Особенности течения ВГА в сочетании с энтеробиозом / Л. И. Некрасова // Гельминтозы человека.― Ленинград, 1985.― С. 134―138.
22. Магдиева С. Р. Влияние гименолепидоза и энтеробиоза на течение вирусного (инфекционного) гепатита у детей./ С. Р. Магдиева, Н. Ю. Аслетдинова, Н. Х. Зиганшина // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. ― 1984 ― №5. ― С. 31―35.
23. Абдыхаимова П. А. Инфекционный гепатит в сочетании с некоторыми гельминтозами : автореф. дис. на соискание научн. степени канд.мед.наук : 14759 „Инфекционные болезни” / П. А. Абдыхаимова. ― Фрунзе, 1972. ― 19 с.
24. Berhe N. Intensity of Schistosoma mansoni, hepatitis B, age, and sex predict levels of hepatic periportal thickening/fibrosis (PPT/F): a large-scale community-based study in Ethiopia / N. Berhe, В, Myrvang, S. G. Gundersen // Am. J. Trop. Med. Hyg. ― 2007. ― № 77 (6). ― Р. 1079―1086.
25. el-Esnawy N. A., Al-Herrawy AZ. Seroprevalence of certain hepatitis viruses among Egyptian workers infected with schistosomiasis / N. A. el-Esnawy, A. Z. Al-Herrawy // J. Egypt. Public Health Assoc. ― 2000. ― № 75 (3-4). ― Р. 357―366.
26. Demirci M Coinfection of chronic hepatitis B and fasciolosis / М. Demirci, М. Isler , В. Cicioglu et al. // Infection. ― 2004. ― № 32 (1). ― Р. 54―56.
27. Городецький М. М. Вірусний гепатит В професійне захворювання медичних працівників / М. М. Городецький, В. І. Курпита // Сучасні інфекції. ― 1999. ― №2. ― С. 55―59.
28. Лобзин Ю. В. Руководство по инфекционным болезням / Лобзин Ю. В. ― СПб. : Издательство Фолиант, 2000. 936 с.
29. Гураль А. Л. Гепатиты В и С: проблемы эпидемиологии / А. Л. Гураль // Здоров`я України. ― 2007. ― № 10. ― С. 30―31.
30. Wasley А. Surveillance for Acute Viral Hepatitis / A. Wasley, S. Grytdal, K. Gallagher // MMWR. ― 2008. ― № 57.― P. 24.
31. Герасун О. Б. Клініко-епідеміологічні та імунопатогенетичні особливості HBeAg-негативного HBV DNA-позитивного хронічного гепатиту B : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня. канд. мед. наук : спец. 14.01.13 „Інфекційні хвороби” / О.Б. Герасун. — К., 2007. — 24 с.
32. Шагінян В. Р. Перспективи підвищення контролю за гепатитом В в Україні /
В. Р. Шагінян, А. Л. Гураль, Т. А. Сергеєва, В. Г. Манько, І. В. Демчишина // Досягнення і проблеми клінічної інфектології: матеріали наук.-практ. конф. та пленуму Асоціації інфекціоністів України, 21-22 травня 2008 р., м. Тернопіль. Тернопіль : Укрмедкнига, 2008. С. 104-106.
33. Возіанова Ж.І. Особенности острого вирусного гепатита В, его лечение и профилактика / Ж. І. Возіанова, А. В. Шкурба, М. Ч. Корчинський // Журнал практичного лікаря. — 1999. — N 3. — С. 9―16.
34. Зайцев И. А. Вирусный гепатит В в вопросах и ответах / И. А. Зайцев, А. А. Заплотная. ―К. : ООО Вольф, 2006. ― 112 с.
35. Hepatitis B / World Health Organization. ― Geneva, 2002. Режим доступу до ресурсу: http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsrlyo2002_2.pdf
36. Клименко Ж. Б. Клінічна характеристика гепатиту С в аспекті диференційного діагнозу з гепатитом В / Ж. Б. Клименко, Н. В. Татьянко, А. Д. Вовк // Інфекційні хвороби. ― 1998. ― № 4. ― С. 59―60.
37. Голубовская О. А. Некоторые мутации вируса гепатита В и связанные с ними проблемы вакцинации. / О. А.Голубовская // Сучасні інфекції. ― 2006. ― №1-2. ― С. 39―44.
38. Чуйкова К. И. Иммунологические особенности острого вирусного гепатита В в зависимости от исходов инфекционного процесса / К. И. Чуйкова, И. С. Евстигнеева, О. И. Уразова // Бюллетень сибирской медицины. ― 2006. ― №3. ― С. 42―47.
39. Печінка А. М. Термінологія та базисна терапія фульмінантного гепатиту / А. М. Печінка, А. В. Шкурба // Сучасна гастроентерологія. ― 2007. ― № 2. ― С. 62―65.
40. Maurice Hilleman R. Overview of the pathogenesis, prophylaxis and therapeusis of viral hepatitis B, with focus on reduction to practical applications / R. Maurice Hilleman // Vaccine. ― 2001. ― № 19. ― Р. 1837―1848.
41. Лолор-младший Г. Клиническая иммунология и аллергология / Лолор-младший Г., Фишер Т., Адельман Д. ; пер. с англ. М.В Пащенков, Н.Б. Гамалея. ― М. : Практика, 2006. ― 806 с.
42. Пінський Л. Л. Використання імунологічних методів в оцінці активності гепатиту у хворих на хронічну патологію печінки / Л. Л. Пінський, Л. Л. Громашевська, В. М. Фролов, О. М. Трофименко // Імунологія та алергологія. ― 2008. ― № 2. ― С. 131.
43. Козько В. Н. Особенности иммунного статуса у больных вирусным гепатитом B/ В. Н. Козько, О. Н. Винокурова, А. В. Чуб // Експериментальна і клінічна медицина. ― 2005. ― N1. ― C. 104―106.
44. Ивашкин В.Т. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, А. О. Буеверов // Клиническая лабораторная диагностика. — 2001. — N 7. — С. 45―48.
45. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Дранник Г. Н. М. : ООО Медицинское информационное агенство, 2003. ― 604 с.
46. Harrington L. E. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages / L. E Harrington, R. D. Hatton, P. R. Mangan et al. // Nature Immunology. ― 2005. ― № 6(11). ― Р. 1123―1132.
47. Lin C. L. Hepatitis B viral factors and clinical outcomes of chronic hepatitis / C. L. Lin, J. H. Kao // B. J. Biomed. Sci. ― 2008. ― № 15 (2). ― Р. 137―145.
48. Fietta P. The effector T helper cell triade / Р. Fietta, G. Delsante // Riv. Biol. ― 2009. ― № 102 (1). ― Р. 61―74.
49. Зайцев И. А. Естественное течение вирусного гепатита В / И. А. Зайцев, Л. С. Бондарев, В. А. Мирошниченко, А. А. Заплотная, Н. А. Шевлякова, В. Н. Жидких // Сучас. гастроентерологія. — 2007. — N 1. — С. 81-86.
50. Lok A. S. Chronic hepatitis B / A. S. Lok., B. J. McMahon // Hepatology. ― 2007. ― № 45 (2). ― Р. 507―539.
51. Lai C. L. The natural history and treatment of chronic hepatitis B: a critical evaluation of standard treatment criteria and end points / C. L. Lai, M. F. Yuen // Ann. Intern. Med. ― 2007. № 147 (1). ― Р. 58―61.
52. Астахин А. В. Уровень фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-4 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом / А. В. Астахин, Б. Н. Левитан, С. С. Афанасьев и др. // Журнал микробиологии. ― 2004. ― №2. ― С.46—50.
53. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Буеверов А. О. Механизмы иммунного ускользания при вирусных гепатитах / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, А. О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. ― 2000. ― №5. ― С.45—47.
54. Kocabas, C. N. Do hepatitis B virus carriers develop atopic diseases? Allergy. 2001, November. 56(11):1100-1101.
55. Малый В. П. Влияние генотипов HBV на динамику регуляторных цитокинов у больных острым вирусным гепатитом B / В.П. Малый, Т.И. Лядова, В.П. Чуланов // Гепатологія. — 2008. — № 1. — С. 73―81.
56. Zhang L. Dynamic changes of Th1/Th2 type cytokines in peripheral blood of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B / L. Zhang, D. Z. Zhang, M. Chen, H. He, S. H. Guo // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. ― 2009. ― № 17 (3). ― Р. 175―179.
57. Rehermann B. Intrahepatic T cells in hepatitis B: viral control versus liver cell injury / В. Rehermann // J. Exp. Med. ― 2000. ― № 191. ― Р. 1263―1268.
58. Iannacone M. HBV pathogenesis in animal models: recent advances on the role of platelets / М, Iannacone, G. Sitia, Z. M. Ruggeri, L. G. Guidotti // J. Hepatol. ― 2007. ― № 46 (4). ― Р. 719―726.
59. Iannacone M. Platelets mediate cytotoxic T lymphocyte-induced liver damage / M. Iannacone, G. Sitia, M. Isogawa et al. // Nature Medicine. ― 2005. ― № 11 (11). ― Р. 1167―1169.
60. Guidotti L. G. Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis / L. G. Guidotti, F. V. Chisari // Annu. Rev. Pathol. ― 2006. ― № 1. ― Р. 23―61.
61. Helse T. Hepatitis B virus RNA-binding proteins associated with cytokine-induced clearance of viral RNA from the liver of transgenic mice / T. Helse, L. G. Guidotti, V. J. Cavanaugh, F. V. Chisari // J. Virol. ― 1999. ― № 73 (1). Р. 474―481.
62. Puro R. Tumor necrosis factor activates a conserved innate antiviral response to hepatitis B virus that destabilizes nucleocapsids and reduces nuclear viral DNA / R. Puro, R. J. Schneider // J. Virol. ― 2007. ― № 81 (14). Р. 7351―7362.
63. Zhou J. A regulatory polymorphism in interferon-gamma receptor 1 promoter is associated with the susceptibility to chronic hepatitis B virus infection / J. Zhou, D. Q. Chen, V. K. Poon et al. // Immunogenetics. ― 2009. ― № 61(6). ― Р. 423―430.
64. Guidotti L. G. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection / L. G. Guidotti, R. Rochford, J. Chung et al. // Science. ― 1999. ― № 284. ― Р. 825―829.
65. Murray J. M. Dynamics of hepatitis B virus clearance in chimpanzees / J. M. Murray, S. F. Wieland, R. H. Purcell, F. V. Chisari // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. ― 2005. ― № 102 (49). ― Р. 17780-17785.
66. Андрейчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія. / М. А. Андрейчик, В. В. Чоп’як, І. Я. Господарський. ― Тернопіль : Укрмедкнига, 2005.― с.372.
67. Chang W. W. Suppression of p38 mitogen-activated protein kinase inhibits hepatitis B virus replication in human hepatoma cell: the antiviral role of nitric oxide / W. W. Chang, I. J. Su, W. T. Chang et al. // J. Viral. Hepat. ― 2008. ― № 15(7). ― Р. 490―497.
68. Guidotti L. G., McClary H, Loudis JM, Chisari FV. Nitric oxide inhibits hepatitis B virus replication in the livers of transgenic mice / L. G. Guidotti, Н. McClary, J. M. Loudis, F. V. Chisari // J. Exp. Med. ― 2000. ― № 191. ― Р. 12471252.
69. Guidotti L. G. Interferon-regulated pathways that control hepatitis B virus replication in transgenic mice / L. G. Guidotti , А. Morris, Н. Mendez et al. // J. Virol. ― 2002. ― № 76. Р. 26172621.
70. Schalm S. W. Clinical use of interferon in hepatitis B and C / S. W. Schalm, K. Verh // Acad. Geneeskd. Belg. ― 2009. ― № 71 (1-2). ― Р. 87―99.
71. Лядова Т. І. Клініко-генетичні дослідження та роль цитокінової регуляторної мережі в патогенезі гострого вірусного гепатиту В : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.13 ”Інфекційні хвороби” / Т. І. Лядова. ― Київ, 2004. ― 23 с.
72. Малый В. П. Изучение цитокинового статуса у больных острым вирусным гепатитом / В. П. Малый, Т. И. Лядова // Сучасні інфекції. — 2003. — N 3. — С. 9―15.
73. Larrubia J. R. Cytokines - their pathogenic and therapeutic role in chronic viral hepatitis / J. R. Larrubia, S. Benito-Martínez, J. Miquel-Plaza et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. ― 2009. ― № 101 (5). ― Р. 343―351.
74. Zi X. Y. Long-term persistence of hepatitis B surface antigen and antibody induced by DNA-mediated immunization results in liver and kidney lesions in mice / X. Y. Zi, Y. C. Yao, H. Y. Zhu HY et al. // Eur. J. Immunol. ― 2006. ― № 36 (4). ― Р. 875―886.
75. Фролов В. М. Иммунные