ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕНЬ ЗГОРТАЛЬНОЇ СИСТЕМИ КРОВІ, ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕННЯ ЛІПІДІВ І АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Одеський державний медичний університет

На правах рукопису

Ґудзь Валентин Андрійович

УДК 616.36-002.1:616.151.5-08

ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕНЬ ЗГОРТАЛЬНОЇ
СИСТЕМИ КРОВІ, ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕННЯ ЛІПІДІВ І АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Чабан Тетяна Володимирівна,
доктор медичних наук, доцент

Одеса-2009

ЗМІСТ

Стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СОРОЧЕНЬ 4
ВСТУП 6
ГЛАВА І ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРНИХ ДАНИХ
1.1. Сучасні уявлення про систему гемостазу та її
порушення при вірусних гепатитах 13
1.2. Метаболічні та імунологічні порушення при вірусних
гепатитах 21
1.3. Сучасні принципи лікування хворих на гострий гепатит В 28
ГЛАВА 2 МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ
2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих 37
2.2. Методи дослідження 44
ГЛАВА 3 ПОКАЗНИКИ ТРОМБОЦИТАРНОЇ ЛАНКИ
ГЕМОСТАЗУ, РЕЗУЛЬТАТИ ЕЛЕКТРОКОАГУЛОГРАФІЇ
ТА СТАН СИСТЕМИ ПОЛ/АОС У ХВОРИХ
НА ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В
3.1. Порушення тромбоцитарної ланки гемостазу у хворих
на гострий гепатит В 52
3.2. Зміни показників електрокоагулограми у хворих на
гострий гепатит В 58
3.3. Стан системи ПОЛ/АОС у хворих на гострий гепатит В 78
ГЛАВА 4 ВИКОРИСТАННЯ АМІКСИНУ ІС І
ГЛУТАРГІНУ В КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ
НА ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ В
4.1. Клінічна оцінка ефективності призначеного лікування 95
4.2. Вплив аміксину ІС та глутаргіну на основні показники
системи гемостазу 101
4.3. Зміни в системі ПОЛ/АОС у хворих на гострий
гепатит В у динаміці лікування 106
ОБГОВОРЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ 115
ВИСНОВКИ 136
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 138
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 139

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АОС антиоксидантна система
ВРО вільно-радикальне окислення
ГГВ гострий гепатит В
ГПЕ гостра печінкова енцефалопатія
ГР глутатіонредуктаза
ГТ глутатіон-S-трансфераза
ДВЗ-синдром синдром внутрішньосудинного згортання крові
ДК дієнові кон'югати
ІРКЗ індекс ретракції кров'яного згустку
МДА малоновий діальдегід
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
HBV вірус гепатиту В
АК1 амплітуда коливань через 5 хвилин від початку ретракції та фібринолізу
АК амплітуда коливань на початку ретракції та фібринолізу
Ам - максимальна амплітуда
А0 - мінімальна амплітуда
А1 визначається через 10 хвилин від початку ретракції та фібринолізу, характеризує кількість сироватки, яка виділилася в результаті ретракції та фібринолізу
G-SH відновлений глутатіон
GS- SG окислений глутатіон
Т1 - початок згортання
Т2 - кінець згортання
Т - тривалість згортання
Т3 - початок ретракції та фібринолізу
V1 - швидкість ретракції та фібринолізу за перші 5 хвилин після початку цих процесів
Vс1 - швидкість згортання за першу хвилину

ВСТУП

Актуальність теми
Вірусні гепатити, в тому числі гострий гепатит В, є одною з найактуальніших проблем сучасної медицини. Це визначається широким розповсюдженням та високим рівнем захворюваності. Згідно з даними ВООЗ більше 2 млрд. людей в світі інфіковані вірусом гепатиту В (HBV), кількість хронічних вірусоносіїв складає 350-400 млн. чоловік. Щорічно первинно заражаються HBV 50 млн. чоловік і від 1,5 до 2,0 млн. вмирають від захворювань печінки, пов’язаних з цією інфекцією. У 5-10% і навіть 15% хворих гострий інфекційний процес трансформується в хронічний [4, 37, 49, 65, 68, 75, 126, 133, 143, 167, 176, 242, 259, 260, 269, 285, 291, 303].
Останнє десятиріччя характеризувалося новими досягненнями в молекулярній біології вірусології, генній інженерії, що дозволило розширити існуючі уявлення про етіологію і патогенез гострого гепатиту В (ГГВ), удосконалити систему діагностики, розробити нові підходи до противірусної терапії та профілактики захворювання. Разом з тим, значна кількість питань і дотепер залишаються невирішеними. Зокрема, не до кінця встановлені механізми цитолізу гепатоцитів у хворих, розвитку та прогресування ДВЗ-синдрому за умов виникнення тяжких форм ГГВ [31, 74, 94, 105, 144, 185, 246, 257, 264, 269, 278, 293, 302].
В сучасних умовах увагу клініцистів привертають питання порушень в системі гемокоагуляції (гемостазу), що пояснюється певним прогресом знань в цій області та новими можливостями розпізнавання та лікування різноманітних видів цієї патології у людини. Стало можливим визначати причини кровотечі та тромбозів, проводити підбір специфічних методів профілактики та лікування означених станів, попереджати післяопераційні кровотечі та тромбоемболії, знизити летальності при невідкладних станах, що перебігають з розвитком ДВЗ-синдрому та ін. ДВЗ-синдром належить до набутих порушень системи гемостазу та розглядається як неспецифічна загально біологічна реакція організму людини на дію ушкоджуючих агентів. ДВЗ-синдром проявляється комплексом динамічних біологічних реакцій, які починаються після попадання у кровообіг або генерації в ньому прокоагулянтних активаторів. В подальшому розвивається гіперактивація системи гемостазу та масивне внутрішньосудинне тромбоутворення. Гибель організму внаслідок ДВЗ-синдрому може відбуватися на будь-якому етапі тромбоутворення або геморагії [7, 22, 98, 247, 298, 300].
Сьогодні відомо, що ДВЗ-синдром може супроводжувати травми, хірургічні втручання, різноманітну акушерську патологію, онкологічні захворювання, гострі алергічні реакції, серцево-судинні захворювання, тяжкі форми інфекційних хвороб та ін. Однак, питанням ініціації та розвитку ДВЗ-синдрому при ГГВ присвячено лише поодинокі роботи [21, 23, 24, 33, 34, 40, 53, 55, 69, 70, 97, 108, 155, 164, 184, 193, 204, 255].
Вивченню участі процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) в патогенезі різноманітних інфекційних та неінфекційних захворювань присвячено значну кількість наукових досліджень. Відомо, що надлишкова кількість продуктів пероксидації справляє значний вплив на регуляцію фосфоліпідного складу клітинних мембран, метаболізм та функціональну активність клітин, в тому числі і гепатоцитів [1, 8, 9, 14, 25, 50, 59, 112, 282, 289].
Встановлено, що у хворих на ГГВ порушення функцій та структури гепатоцитів відбувається внаслідок безпосереднього впливу вірусу на печінкові клітини, підвищення активності процесів ВРО, накопичення вільних радикалів кисню (супероксидного, гідроксильного та пероксидного). У відповідь на накопичення продуктів пероксидації на початку захворювання відбувається активація АОС, яка при подальшому розвитку патологічного процесу, особливо у хворих з важкою формою ураження печінки, супроводжується зниженням, а потім і виснаженням захисних протиперекисних механізмів організму. Антиоксидантна система (АОС) стає неспроможною нейтралізувати надлишок ушкоджуючих продуктів ПОЛ. Відбуваються зміни функцій гепатоцитів (часом незворотні), руйнування мембран гепатоцитів, вихід у цитозоль протеолітичних ферментів, що може призвести до розвитку гострого масивного некрозу печінки. Однак, не проведено комплексного дослідження показників системи гемостазу та ПОЛ/АОС [6, 59, 61, 150, 156].
Дослідження змін з боку системи гемостазу, перебігу реакцій ПОЛ, функціональної активності АОС дозволить поглибити уявлення про основні ланки патогенезу ГГВ, підвищити ефективність патогенетичної терапії, запобігти розвитку ускладнень та тяжких форм хвороби.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідних робіт Одеського державного медичного університету і являє собою фрагмент теми: Вплив стимуляторів інтерфероногенезу, імуномодуляторів та еубіотиків на перебіг і наслідки гострих та хронічних вірусних інфекцій та стан біоценозу кишечнику”, 2004-2008 рр. (№ держреєстрації 0103U007958).

Мета і завдання дослідження
Мета дослідження розробити способи прогнозування перебігу ГГВ, ранньої діагностики гострої печінкової енцефалопатії та вдосконалити існуючі методи лікування хворих на підставі вивчення порушень в системі гемостазу, ПОЛ / АОС.
Задачі дослідження:
1. Провести дослідження показників тромбоцитарної ланки гемостазу у хворих на ГГВ залежно від періоду та тяжкості перебігу хвороби.
2. Дослідити динамічний стан гемостазу залежно від періоду та тяжкості хвороби за показниками електрокоагулограми.
3. Визначити концентрацію продуктів ПОЛ та функціональну активність АОС у хворих на ГГВ залежно від періоду та тяжкості ГГВ.
4. За даними електрокоагулографічного дослідження розробити спосіб прогнозування перебігу ГГВ та ранньої діагностики виникнення гострої печінкової енцефалопатії.
5. Визначити зв'язок між тромбоцитарною ланкою гемостазу, показниками ПОЛ/АОС у хворих на ГГВ з різним перебігом хвороби.
6. Вивчити вплив аміксину ІС і глутаргіну на тромбоцитарну ланку та показники гемостазу у хворих на ГГВ залежно від тяжкості хвороби.
Об’єкт дослідження: гострий гепатит В.
Предмет дослідження: клініко-біохімічні, серологічні, лабораторні параметри у хворих на гострий гепатит В залежно від тяжкості патологічного процесу, ефективність терапії глутаргіном та аміксином ІС.
Методи дослідження: клінічні, біохімічні, лабораторні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше комплексно досліджено показники тромбоцитарної ланки гемостазу, стан процесів ПОЛ, АОС у хворих на ГГВ. Виявлений взаємозв'язок показників загортальної системи крові з порушеннями в системі ПОЛ/АОС, періодом і тяжкістю перебігу ГГВ.
Показано, що висока активність ПОЛ є результатом пригнічення активності антиоксидантних ферментів. Встановлено, що надлишкова кількість продуктів ПОЛ негативно впливає на тромбоцитарну ланку гемостазу (спостерігається зменшення числа тромбоцитів, зниження ступеня і подовження часу агрегації тромбоцитів). Вперше встановлено, що за умов розвитку тяжкого перебігу ГГВ відбувається подовження часу до початку згортання і часу згортання крові, а також зниження щільності кров'яного згустку, посилення фібринолітичної активності крові. Для оцінки стану системи гемостазу, прогнозування розвитку гострої печінкової енцефалопатії вперше розроблений індекс ретракції кров'яного згустку (ІРКЗ), за допомогою якого також можна прогнозувати подальший розвиток хвороби та оцінювати ефективність лікування.
Вперше патогенетично обґрунтована доцільність включення у комплексну терапію хворих на ГГВ аміксину ІС та глутаргіну. Встановлено, що використання цих препаратів сприяє скороченню термінів інтоксикації, зменшенню тривалості періоду жовтяниці, призводить до відновлення агрегаційної функції тромбоцитів, рівноваги між згортальною та протизгортальною системами крові, зниження рівня продуктів ПОЛ і нормалізації показників системи глутатіону.
Практичне значення одержаних результатів.
На підставі вивчення стану згортальної та протизгортальної системи крові у хворих на ГГВ запропоновано індекс ретракції кров’яного згустку (ІРКЗ), що відображає стан цієї системи, дозволяє прогнозувати виникнення гострої печінкової енцефалопатії. ІРКЗ розраховується як співвідношення часу та ступеня максимальної ретракції кров'яного згустку. Запропонований засіб дозволяє своєчасно призначити інтенсивну терапію і контролювати ефективність лікування у динаміці хвороби. Одержано патент України на корисну модель № 38164 "Спосіб ранньої діагностики гострої печінкової енцефалопатії у хворих на гострий гепатит В".
Обґрунтовано доцільність використання у комплексній терапії хворих на ГГВ індуктора ендогенного інтерферону аміксину ІС і гепатопротектора глутаргіна, що сприяє поліпшенню клінічного перебігу захворювання, зменшенню терміну перебування хворих у стаціонарі, запобігає розвитку хронічних і ускладнених форм.
Результати досліджень, представлені в дисертації, використовуються у навчальному процесі на кафедрах інфекційних хвороб у 5 ВУЗах України (Львівському національному медичному університеті ім. Данила Галицького, Одеському, Запорізькому, Луганському, Буковинському державних медичних університетах).
Матеріали дисертаційної роботи впроваджені до клінічної практики інфекційних відділень лікарень міст Одеси, Львова, Запоріжжя, Луганська, Чернівців.
Особистий внесок здобувача
Автор самостійно провів у повному об’ємі підбір та клінічне обстеження хворих на ГГВ, дослідження щодо ефективності розроблених способів лікування хворих. Самостійно виконував лабораторні та біохімічні дослідження, брав участь в проведенні імунологічного обстеження хворих, здійснив статистичну обробку отриманих результатів та їхній аналіз, сформулював висновки дисертації та практичні рекомендації, провів впровадження результатів наукових досліджень в клінічну практику.
Результати досліджень, представлені в дисертації, використовуються у навчальному процесі на кафедрах інфекційних хвороб у 5 ВУЗах України (Львівському національному медичному університеті ім. Данила Галицького, Одеському, Запорізькому, Луганському, Буковинському державних медичних університетах).
Матеріали дисертаційної роботи впроваджені до клінічної практики інфекційних відділень лікарень міст Одеси, Львова, Запоріжжя, Ужгорода.
Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на таких наукових конференціях: науково-практична конференція "Сучасні підходи до діагностики та лікування у клінічній інфектології (Харків, 2007), научно-практическая конференция с международным участием "Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах" (Харьков, 2008), науково-практична конференція і пленум Асоціації інфекціоністів України "Досягнення і проблеми клінічної інфектології" (Тернопіль, 2008), науково-практична конференція з міжнародною участю "Інфекційні захворювання при надзвичайних ситуаціях" (Київ, 2008).
Публікації
За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових робіт, з них 5 статей (4 - у фахових виданнях, затверджених ВАК України), 6 тез доповідей на науково-практичних конференціях, отримано 2 патенти України на корисну модель

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі обґрунтовано нове вирішення проблеми ранньої діагностики гострої печінкової енцефалопатії шляхом використання методу елоектрокоагулографії з подальшим розрахунком індексу ретракції кров'яного згустку, що дозволяє попередити розвиток цього ускладнення та призначити своєчасно адекватну інтенсивну терапію. На підставі отриманих даних доведено доцільність використання у комплексній терапії хворих на гострий гепатит В індуктора ендогенного інтерферону аміксину ІС і гепатопротектора глутаргіну, що дозволяє поліпшити клінічний перебіг захворювання, запобігти розвитку хронічних та ускладнених форм, зменшити термін перебування хворих у стаціонарі.
1. В результаті проведених досліджень встановлено суттєві зміни з боку тромбоцитарної ланки системи гемостазу, які проявлялися зменшенням числа тромбоцитів, підвищенням ступеня агрегації тромбоцитів в перші дні жовтяниці, стійким його зниженням у періоді розпалу клінічних прояв хвороби, а також подовженням часу агрегації тромбоцитів.
2. Порушення в тромбоцитарній ланці відображалися на стані згортальної та протизгортальної систем крові. За умов розвитку тяжкого та, особливо, злоякісного перебігу ГГВ на електрокоагулограмі хворих відмічали статистично достовірне (p<0,05) подовження часу до початку згортання крові, подовження часу згортання крові, зниження щільності кров’яного згустку, посилення фібринолітичної активності крові.
3. У хворих на ГГВ встановлена активація процесів ПОЛ, яка залежить від тяжкості та перебігу хвороби. Максимальна концентрація ДК та МДА зафіксована в періоді розпалу у хворих з тяжким перебігом ГГВ. Активація процесів ПОЛ супроводжується вираженими змінами антиоксидантного статусу системи глутатіону, особливо у тяжкохворих на ГГВ, що проявлялося статистично достовірним (p<0,05) зменшенням концентрації відновлених еквівалентів глутатіону та низькою активністю ферменту глутатіонредуктази. Такі порушення свідчать про виснаження функціональної ємності системи глутатіону при тяжких та злоякісних формах гострого гепатиту В, розвиток декомпенсації в системі ПОЛ/АОС, що відображується на стані тромбоцитарної ланки гемостазу та супроводжується інтоксикаційним синдромом.
4. На підставі аналізу показників електрокоагулограми вперше розроблений та теоретично обґрунтований спосіб прогнозування перебігу гепатиту - індекс ретракції кров’яного згустку, який можна використовувати для прогнозування виникнення гострої печінкової енцефалопатії на доклінічних етапах. Також за допомогою ІРКЗ можна прогнозувати подальший розвиток хвороби та оцінювати ефективність лікування.
5. Встановлена пряма кореляційна залежність між рівнем продуктів ПОЛ і ступенем агрегації тромбоцитів (r= 0,993) і зворотна між концентрацією продуктів ПОЛ і часом агрегації тромбоцитів (r= -0,993) на початку розвитку хвороби. У періоді розпалу ГГВ кореляційний зв’язок між вмістом МДА та ступенем агрегації тромбоцитів був зворотним (r= -0,823), а між вмістом МДА і часом агрегації тромбоцитів - прямим вираженим (r= 0,833), що свідчить про те, що активація агрегаційної функції тромбоцитів у хворих на ГГВ залежить від вмісту продуктів ПОЛ в організмі хворих.
6. Включення до комплексної терапії хворих з середньотяжким і тяжким перебігом ГГВ аміксину ІС та глутаргіну сприяло скороченню термінів інтоксикації, зменшенню тривалості періоду жовтяниці, призводило до відновлення агрегаційної функції тромбоцитів, відновлення рівноваги між згортальною та протизгортальною системами крові, зниження рівня ДК і МДА, нормалізації показників системи глутатіону (G-SH, ГР і ГТ) в крові хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою прогнозування розвитку або своєчасної діагностики гострої печінкової енцефалопатії у всіх хворих на ГГВ слід досліджувати стан згортальної та протизгортальної системи крові за допомогою електрокоагулографічного метода із подальшим визначення індексу ретракції кров'яного згустку, який дозволяє отримати інформацію про стан гемостазу. При зниженні цього індексу менше 15 Од. стан хворого слід розцінювати як загрозу розвитку гострої печінкової недостатності.
2. Індекс ретракції кров'яного згустку також слід використовувати для оцінки ефективності терапії та як показник реконвалесценції у хворих на ГГВ.
3. До комплексної терапії хворих із середньотяжким і тяжким перебігом ГГВ слід включати індуктор ендогенного інтерферону аміксин ІС і гепатопротектор глутаргін. Оптимальною схемою призначення аміксину ІС слід вважати наступну: 0,125 г на добу, 2 дні підряд на тиждень, протягом 5 тижнів. Хворим із середньотяжким перебігом ГГВ глутаргін призначають по 0,75 г тричі на день, протягом 15 днів. Лікування тяжкохворих слід починати з внутрішньовенного крапельного застосування 50 мл 40 % розчину глутаргіну двічі на добу протягом 7 днів, після чого можна переходити на таблетовану форму. В результаті такої терапії спостерігається скорочення термінів інтоксикації, зменшення тривалості періоду жовтяниці, відновлюється баланс між згортальною та протизгортальною системами крові, відбувається нормалізація рівня продуктів ПОЛ та показників глутатіонової протиперекисної системи.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрагамович У. О. Особливості активності ліпопероксидації та антиоксидантної системи крові оперованих середнього віку у віддалені терміни після резекції шлунка з приводу виразкової хвороби / У. О. Абрагамович // Сучасна гастроентерологія. 2008. - № 5 (43). - С. 17-23.
2. Андрейчин М. А. Комплексная терапия вирусных гепатитов / М. А. Андрейчин // Международный медицинский журнал. 2002. - № 1-2. - С. 183-187.
3. Андрейчин М. А. Ефективність індукторів синтезу інтерферону в лікуванні на гострі гепатити В і С / М. А. Андрейчин, І. Я. Господарський // Журнал АМН України. 2002. - № 1. С. 191196.
4. Андрейчин М. А. Вірусні гепатити і первинний рак печінки / М. А. Андрейчин, В. І. Дрижак, Ю. В. Вугляр // Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб : матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, (Тернопіль, 30 травня1 червня 2005 р.). - Тернопіль: Укрмедкнига”, 2005. - С. 228230.
5. Андрейчин М. А. Лікувальна ефективність циклоферону при вірусних інфекціях / М. А. Андрейчин, Н. Г. Завіднюк, Ю. М. Андрейчин // Інфекційні хвороби. 2004. - № 3. С. 24-26.
6. Антонова Т. В. Интенсивность перекисного окисления липидов мембран и метаболизм лимфоцитов у больных вирусными гепатитами / Т. В. Антонова, С. Л. Николаенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1998. - № 5. С. 64-67.
7. Аршинов А. Исследование системы гемостаза в клинической практике / А. Аршинов, Е. Сысоева // Врач. - 2000. - № 9. С. 30-31.
8. Афанасьева А. Н. Влияние перекисного окисления липидов на спонтанную агрегацию тромбоцитов у больных раком желудка в раннем послеоперационно периоде / А. Н. Афанасьева, О. Р. Мельников, В. М. Моисеенко // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49, № 1. С. 93-94.
9. Афанасьева А. Н. Роль процессов перекисного окисления липидов в послеоперационном нарушении тромбоцитарного гемостаза у больных раком легкого / А. Н. Афанасьева, В. В. Удут, В. А. Евтушенко // Клиническая медицина. - 2004. Том 82, № 8. - С. 37-39.
10. Ахмедов Н. P. Клинико-патогенетическое значение антиоксидантной системы при инфекционных заболеваниях / Н. Р. Ахмедов // Клиническая медицина. - 1994. - № 1. - С. 24-26.
11. Бабак О. Я. Глутаргин фармакологическое действие и клиническое применение: Монография / О. Я. Бабак, В. М. Фролов, Н. В. Харченко. Харьков-Луганск: Элтон-2, 2005. 456 с.
12. Бабак О. Я. Перспективы использования Глутаргина в терапевтической практике / О. Я. Бабак // Сб.: Глутаргин новый препарат для леччения заболеваний гепатобилиарной системы”. Донецк, 2004. С. 22-23.
13. Бабак О. Я. Применение нового отечественного препарата глутаргин в гастроэнтерологии / О. Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2003. - № 2. С. 85-88.
14. Баланс системы "ПОЛ-АОЗ" у больных хроническим некалькулезным холециститом / Д. И. Иванов, М. Б. Костенко, С. А. Ливзан, Е. В. Калинина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. 6, № 4. С. 220.
15. Баркаган З. С. Место компонентов системы гемостаза в терапии ДВС-синдрома и тромбофилий / З. С. Баркаган // Гематология и трансфузиология. - 2005. - Т. 50, № 6. - С. 9-12.
16. Баркаган З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот. М.: Ньюдиамед, 2001. 296 с.
17. Баркаган З. С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот. М.: "Ньюдиамед-АО", 1999. 224 с.
18. Барна О. М. Стан системи гемостазу в жінок з ішемічною хворобою серця / О. М Барна // Український терапевтичний журнал. - 2006. - № 1. - С. 48-52.
19. Барчук М. А. Динаміка показників перекисного окислення ліпідів та ферментної ланки антирадикального захисту під впливом лікування у пацієнтів з виразковою хворобою / М. А. Барчук, І. А. Прилепова // Сучасна гастроентерологія. 2002. № 2 (8). С. 59-61.
20. Баскаков І. М. Стан перекисного окислення ліпідів та системи антиоксидантного захисту при рецидивуючому перебігу черевного тифу / І. М. Баскаков, Г. С. Вафакулова // Сучасні інфекції. 2004. - № 4. С. 32-36.
21. Белокриницкая Т. Е. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных с тяжелыми дисплазиями и раком шейки матки / Т. Е. Белокриницкая, Ю. А. Витковский, Ю. Н. Пономарева // Вопросы онкологии. - 2003. Т. 49, № 1. - С. 51-54.
22. Бессмельцев С. С. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / С. С. Бессмельцев // Український журнал гематології та трансфузіолології. 2005. - № 2 (5). С. 256 263.
23. Білик Н. М. Стан тромбоцитарної та плазмово-судинної ланок системи гемостазу при гострому, підгострому та резидуальному періодах передчасного відшарування плаценти / Н. М. Білик // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - № 6. - С. 65-67.
24. Білоус О. Т. Морфологічні прояви гемостазу при гострих запальних процесах щелепно-лицевої ділянки у дорослих осіб в умовах його корекції препаратом Теком / О. Т. Білоус, В. А. Левицький // Галицький лікарський вісник. - 2003. - № 2. - С. 28-29.
25. Боброннікова Л. Р. Система ПОЛ-АОЗ за коморбідного поєднання хронічного безкам'яного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л. Р. Боброннікова // Сучасна гастроентерологія. 2008. - № 2 (40). С. 14-16.
26. Богомолов Б. П. Изменения гемостаза у больных острым вирусным гепатитом В и клиническая эффективность плазмафереза / Б. П. Богомолов, В. Г. Баринов, М. Б. Махрова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1997. - № 2. С. 38-40.
27. Бондаренко А. Л. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при остром Лайм-боррелиозе / А. Л. Бондаренко, П. И. Цапок, О. Н. Любезнова // Инфекционные болезни. 2006. Т. 4, № 4. С. 8-11.
28. Вірстюк Н. Г. Вплив глутаргіну напоказники клітинного імунітету у зхворих із хронічною серцевою недостатністю / Н. Г. Вірстюк, О. Є. Черкашина // Вісник наукових досліджень. - 2007. - № 1. С. 68-69.
29. Виговська Я. І. Дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (аспекти патогенезу та лікувальної тактики) / Я. І. Виговська // Гематологія і переливання крові. 2006. - № 33. С. 1218.
30. Виговська Я. І. Сучасні погляди на патогенез дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові та дискутабельні питання лікувальної тактики у разі його гострих форм / Я. І. Виговська // Кровообіг та гемостаз. 2007. - № 3. С. 1217.
31. Виноградова Е. Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии) : автореф. дис. на соискание ученой степени докт. мед. наук. СПб., 1997. 40 с.
32. Вирусные гепатиты: клиника, диагностики, лечение / Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, В. М. Волжанин, Д. А. Гусев. СПб.: ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2006. 192 с.
33. Влияние кетотифена на воспалительную активность и тромбоцитарный гемостаз при нестабильной стенокардии / В. И. Волков, А. Н. Аболмасов, С. А. Серик, А. И. Ладный // Буковинський медичний вісник. - 2001. Т. 5, № 4. - С. 39-42.
34. Влияние "Триовита" на свободно-радикальное окисление в тромбоцитах и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных хроническим первичным пиелонефритом / Т. В. Гудкова, Г. Х. Мирсаева, Ф. Х. Камилов, Р. М. Фазлыева // Нефрология. - 2005. - Т. 9, № 4. - С. 35-40.
35. Влияние флювастатина и его сочетаний с аспирином и тренталом на гемостаз и микроциркуляцию при атеросклерозе / И. В. Жданова, С. В. Цвиренко, С. С. Барац [и др.] // Терапевтический архив. - 2002. Т. 74, № 8. - С. 9-12.
36. Возіанова Ж. І. Особливості термінології та класифікації фульмінантної печінкової недостатності / Ж. І. Возіанова, А. М. Печінка, А. В. Шкурба // Сучасні інфекції. 2003. - № 2. С. 110-117.
37. Возианова Ж. И. Вирусные гепатиты в структуре хронической патологии печени / Ж. И. Возианова // Сучасні інфекції. 2007. - № 4. С. 4-9.
38. Возианова Ж. И. Сравнительное диагностическое значение биохимических показателей для раннего распознавания фульминантной формы вирусных гепатитов / Ж. И. Возианова, А. В. Шкурба, А. М. Печенка // Лабораторна діагностика. - 2002. - № 2. С.3-8.
39. Волков В. И. Тромбоцитарный гемостаз и атерогенез: патогенетические и терапевтические аспекты / В. И. Волков, О. Е. Запровальная // Кровообіг та гемостаз. 2003. - № 1. С. 1825.
40. Волошин О. І. Особливості порушення системи гемостазу у хворих на хронічну серцеву недостатність та шляхи її корекції / О. І. Волошин, Н. В. Бачук-Понич // Галицький лікарський вісник. - 2005. - № 4. - С. 18-20.
41. Вплив глутаргіну на стан енергетичного метаболізму у комплексі хірургічного лікування хронічного калькульозного холециститу, поєднаного з патологією печінки / С. П. Краснова, І. С. Мащенко, І. І. Соколова [та ін.] // Український медичний альманах. - 2003. - № 2. С.28-31.
42. Воскресенская О. Н. Гемостаз и перекисное окисление липидов при терапии острого периода сотрясения мозга / О. Н. Воскресенская, В. В. Щуковский, Г. В. Коршунов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 1. - С. 24-35.
43. Вивчення антиоксидантної дії елагової кислоти при експерементальному тетрахлорметановому гепатиті / О. К Івахненко, А. В Міщенко, А. Г. Костенко [та ін.] // Одеський медичний журнал. - 2002. - № 2. С. 8-11.
44. Вплив a-аргініну на вікові зміни процесів перекисного окислення ліпідів та активність системи антиоксидантного захисту у тканинах щурів / К. Муращук, О. Іккерт, М. Гальків, С. Гордій // Український біохімічний журнал. 2007. Т. 79, № 3. С. 38 43.
45. Гаврилов Б. В. Анализ методов определения продуктов ПОЛ в сыворотке крови по тесту с ТБК / Б. В. Гаврилов, А. Р. Гаврилова, Л. М. Мажуль // Вопросы медицинской химии. 1987. Т. 33, № 1. С. 118-123.
46. Гайдукова С. М. Патогенетична роль вірусів гепатиту В і С у виникненні гематологічних синдромів / С. М. Гайдукова, С. В. Видиборець, Н. І. Костюкова [та ін.] // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. Киев, 2001. С. 172 177.
47. Галеева Н. В. Озонотерапевтическая коррекция перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных острым вирусным гепатитом В. / Н. В. Галеева, В. Х. Фазылов, И. Х. Валеева // Казанский медицинский журнал. - 2005. Том 86, № 5. - С. 379-382.
48. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под ред. Н. Н. Петрищева, Л. П. Папаян. СПб, 1999. 121 с.
49. Гепатоцеллюлярная карцинома у ребенка с HBV-инфекцией / А. Л. Россина, С. Б. Чуелов, А. В. Смирнов [и др.] // Детские инфекции. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 77-79.
50. Гирин С. В. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы организма при индуцированном мутационном процессе, вызванном острым действием сульфата никеля / С. В. Гирин // Лабораторная диагностика. 1999. - № 4 (10). - С. 21 - 25.
51. Гичев Ю. А. Процессы перекисного окисления липидов в организме и природные антиоксиданты / Ю. А. Гичева, Э. Н. Огановой. - Новосибирск, 1999. 340 с.
52. Голубовская О. А. Тромбоцитопения при вирусном гепатите С и возможности ее коррекции МНФК "Гринизация" / О. А. Голубовская // Сучасні інфекції. 2007. - № 4. С. 79 82.
53. Городин В. Н. Современные аспекты гемостазиологических нарушений и возможности их коррекции при тяжелых формах лептоспироза: (Обзор) / В. Н. Городин, В. В. Лебедев, И. Б. Заболотских //Анестезиология и реаниматология. - 2004. № 3. - С. 24-29.
54. Гріднєв О. Є. Перекисне окислення ліпідів і печінка / О. Є. Гриднєв // Сучасна гастроентерологія 2005. - № 5. С. 80-83.
55. Грицай Н. М. Роль судинної стінки в регуляції перекисного окиснення ліпідів, фізіологічної антиоксидантної системи та мікроциркуляторного гемостазу у хворих на ішемічну хворобу мозку / Н. М. Грицай, В. П. Міщенко, І. В. Міщенко // Експериментальна і клінічна медицина. - 2003. - № 1. - С. 47-49.
56. Грицюк А. И. Практическая гемостазиология / А. И. Грицюк, Е. Н. Амосова, И. А. Грицюк. К.: Здоров’я, 1994. 256 с.
57. Гришко Ю. М. Фізіологічно активні речовини, що впливають на перекисне окиснення ліпідів, фізіологічну антиоксидантну систему та гемостаз та їхня асиметрія у півкулях головного мозку інтактних тварин / Ю. М. Гришко // Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2006. Т. 6, Вип. 3. - С. 17-19.
58. Громашевська Л. Л. Біохімічні дослідження при гепатитах В та С сьогодні / Л. Л. Громашевська // Досягнення і проблеми клінічної інфектології: матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, (Тернопіль, 21-22 травня 2008 р.). Тернопіль: ТДМУ Укрмедкнига”, 2008. С. 27-29.
59. Громашевская Л. Л. Вирусные гепатиты как полиорганная системная патология / Л. Л. Громашевская // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. Киев, 2001. С. 97 - 101.
60. Громашевська Л. Л. «Середні молекули» як один з показників «метаболічної інтоксикації» в організмі / Л. Л. Громашевська // Лабораторна діагностика. - 1997. - № 1. - С. 11 - 15.
61. Громашевська Л. Л. Метаболічна інтоксикація у патогенезі та діагностиці патологічних процесів / Л. Л. Громашевська // Лабораторна діагностика. 2006. - № 1 (35). С. 3 - 12.
62. Громнацкий Н. И. Тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / Н. И. Громнацкий, И. Н. Медведев // Международный медицинский журнал. - 2002. № 5. - С. 413-415.
63. Громнацкий Н. И. Коррекция нарушений тромбоцитарного гемостаза немедикаментозными средствами у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / Н. И. Громнацкий, А. И. Пальцев // Клиническая медицина. - 2003. - Т.81, № 4. С. 31-34.
64. Гунько И. Н. Роль процессов свободнорадикального окисления в развитии эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у больных с острым коронарным синдромом / И. Н. Гунько // Український медичний часопис. - 2002. - № 5. - С. 138-141.
65. Гураль А. Л. Эпидемиологические аспекты проблемы гепатитов В и С в Украине / А. Л. Гураль, В. Ф. Мариевский, Т. А. Сергеева // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 2000. Вип. 9, книга 4. С. 56 - 60.
66. Дєєв В. А. Індуктори інтерферонів / В. А. Деєв, М. П. Завелевич, С. Л. Рибалко // Лабораторна діагностика. 2005. - № 1 (31). С. 59-63.
67. Дмитриев В. В. Изменения гемостаза и их коррекция у детей с хроническим вирусным гепатитом, осложнившим течение онкогематологического заболевания / В. В. Дмитриев, О. Н. Романова // Здравоохранение / Минск. - 2005. - № 1. - С. 54-56.
68. Дрижак В. І. Роль вірусів гепатитів В і С та алкоголізму в розвитку та клінічному перебігу первинного раку печінки / В. І. Дрижак, М. А. Андрейчин, Ю. В. Угляр // Інфекційні хвороби. 2004. - № 4. - С. 10-17.
69. Дорошенко Б. Г. Стан гемостазу у хворих на гострий вірусний міокадит / Б. Г. Дорошенко // Лікарська справа. - 2002. - № 5/6. С. 22-23.
70. Дорошенко В. О. Стан систем гемостазу та фібринолізу у дітей, хворих на дифтерію / В. О. Дорошенко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2004. № 5. - С. 36-39.
71. Досвід застосування аміксину в профілактиці та лікуванні гострих респіраторних вірусних інфекцій / М. І. Дземан, Г. В. Шило, З. П. Павленко, В. М. Горецька // Сучасні інфекції. 2006. - № 1-2. С. 15-17.
72. Дубинина Е. Е. Роль активних форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е. Е. Дубинина // Вопр. мед. химии. - 2001. Т. 47, № 6. С. 561-581.
73. Ефективність аміксину при вірусному гепатиті у дітей / І. В. Яценко, А. І. Бобровицька, Н. П. Кучеренко, Н. В. Хілінська // Сучасні інфекції. 2007. - № 1. С. 79-83.
74. Зайцев И. А. Естественное течение вирусного гепатита В / И. А. Зайцев, Л. С. Бондарев, В. А. Мирошниченко // Сучасна гастроентерологія. - 2007. - № 1. - С. 81-88.
75. Епідеміологічна характеристика гепатиту В в Україні і шляхи підвищення ефективності його профілактики / А. Л. Гураль, В. Ф. Марієвський, Т. А. Сергеєва [та ін.] // Інфекційні хвороби. - 2003. № 2. - С. 35-42.
76. Ершов Ф. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 368 с.
77. Ендоскопічні методи гемостазу при цирозі печінки, ускладненому стравохідно-шлунковою кровотечею / Ю. Д. Білик, М. Є. Артюшенко, В. В. Михайлович, А. А. Гураєвський // Український журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії. - 2000. - № 3. - С. 38.
78. Ефективність аміксину при вірусному гепатиті В у дітей / І. В. Яценко, А. І. Бобровицька, Н. П. Кучеренко, Н. В. Хілінська // Сучасні інфекції. - 2007. - № 1. - С. 79-83.
79. Заічко Н. В. Вплив глутатіону та його дисульфіду на стан тромбоцитарної ланки системи гемостазу / Н. В. Заічко // Медична хімія. - 2008. - Т. 10, № 1. - С. 97-101.
80. Закиров И. Г. Опыт применения амиксина при лечении и профилактике некоторых вирусных инфекционных заболеваний / И. Г. Закиров // Клиническая медицина. 2002. Т. 80, № 2. С. 54-56.
81. Застосування аміксину в комплексній терапії вірусних менінгоенцефалітів / А. О. Руденко, Т. Г. Берестова, О. В. Подопригора [та ін.] // Інфекційні хвороби. 2003. - № 1. С. 32-36.
82. Застосування препарату "Глутаргін" в комплексному лікуванні хворих на сальмонельоз / О. Я. Пришляк, О. П. Бойчук, В. Ф. Пюрик, О. І. Пришляк // Науковий вісник Ужгородського університету, серія "Медицина". 2007. Вип.. 31. С. 35-37.
83. Звягинцева Т. Д. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность в очаге кожной раны, вызванной радиационным и механическим воздействием / Т. Д. Звягинцева // Експериментальна і клінічна медицина. 2000. - № 1. С. 44-48.
84. Звягинцева Т. Д. Коррекция перекисного окисления липидов и антиоксидантная защита у больных с хроническими эризиями желудка / Т. Д. Звягинцева, Я. К. Гаманенко // Сучасна гастроентерологія. 2008. - № 5 (43). С. 39-41
85. Звягинцева Т. Д. Патогенетические механизмы липопероксидации и антирадикальной защиты в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Т. Д. Звягинцева, А. И. Чернобай, Джордж М. Дехер // Сучасна гастроентерологія. 2002. - № 1 (7). С. 49-51.
86. Иванов Е. П. Диагностика нарушений гемостаза / Е. П. Иванов. Минск: Беларусь, 1983. 222 с.
87. Иванов Е. П. Руководство по гемостазиологии: (Норма и нарушение функции системы гемостаза, клинико-лаб. диагностика кровотечений, тромбозов и ДВС-синдрома) / Е. П. Иванов. Минск: Беларусь, 1991. 302 с.
88. Изменения общего гемостаза у больных диабетической ретинопатией / В. Ю. Евграфов, О. А. Маркова, В. Л. Гришин, В. С. Ефимов // Вестник офтальмологии. - 2004. Т. 120, № 3. - С. 29-31.
89. Изменения системы гемостаза у больных ревматоидным артритом / О. Г. Чуменко, Л. В. Зенина, О. А. Реброва [и др.] // Український медичний альманах. - 2003. - № 2. - С. 181-182.
90. Індуктори інтерферону від теорії до практики / М. Я. Співак, О. В. Карпов, Н. М. Жолобак [та ін.] // Мікробіологічний журнал. 2003. Т. 65, № 1-2. С. 191 - 204.
91. Інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів у хворих на ішемічну хворобу серця / О. Б. Глущенко, О. І. Григоренко, О. В. Сорочан [та ін.] // Буковинський медичний вісник. - 2002. - Т. 6, № 2/3. - С. 24-26.
92. Интенсивность реакций перекисного окисления липидов и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у детей и подростков с артериальной гипертензией / М. К. Соболева, А. В. Чупрова, Ж. В. Нефедова, Т. В. Зорькина // Пед