КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ЖОВТЯНИЧНИХ ФОРМ ЛЕПТОСПІРОЗУ. ПРОГНОЗ НА ОСНОВІ БАГАТОФАКТОРНОГО АНАЛІЗУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

на правах рукопису

Зубач Олена Олександрівна

УДК: 616.986.71 092:312.2] 037

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ЖОВТЯНИЧНИХ ФОРМ ЛЕПТОСПІРОЗУ. ПРОГНОЗ НА ОСНОВІ БАГАТОФАКТОРНОГО АНАЛІЗУ

14.01.13 Інфекційні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:

Шевченко Леонід Юрійович

доктор медичних наук, професор

Львів 2009

ЗМІСТ

Перелік умовних позначень, символів, одиниць та скорочень

3

ВСТУП

4

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

11

1.1.

Сучасні особливості епідеміології, діагностики та клініко-прогностична характеристика лептоспірозу

11

1.2.

Уявлення про патогенез жовтяниці при лептоспірозі на сучасному етапі

27

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

32

2.1.

Загальна характеристика груп хворих

32

2.2.

Методи дослідження

37

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

49

3.1.

Етіологічна характеристика і клінічні особливості лептоспірозу

49

3.2.

Оцінка лабораторних показників у хворих на лептоспіроз

72

3.3.

Патогенетичні особливості жовтяниці та патоморфологічна характеристика печінки при лептоспірозі

84

3.4

Прогнозування тяжкості перебігу лептоспірозу

98

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

121

ВИСНОВКИ

144

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

146

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

147

ДОДАТКИ

172

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ
АлАТ аланінамінотрансфераза
АcАТ аспартатамінотрансфераза
ВШ відношення шансів
ГДН гостра дихальна недостатність
ГНН гостра ниркова недостатність
ГНПН гостра нирково-печінкова недостатність
ГССН гостра серцево-судинна недостатність
ДВЗ синдром дисемінованого внутрісудинного зсідання крові
ДІ довірчий інтервал
Еп енцефалопатія
ІТШ інфекційно-токсичний шок
ІФА імуноферментний аналіз
ЛНМУ Львівський національний медичний університет
Лс лептоспіроз
ЛОІКЛ Львівська обласна інфекційна клінічна лікарня
ЛФ лужна фосфатаза
ПН печінкова недостатність
РАЛ реакція аглютинації і лізису
РДС респіраторний дистрес-синдром дорослих
РНГА реакція непрямої гемаглютинації
ШМД швидка медична допомога
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів
ТГС тромбогеморагічний синдром
ЦРЛ центральна районна лікарня
NO оксид азоту

ВСТУП
Актуальність проблеми
Лептоспіроз (Лс) є одним з найпоширеніших зоонозів у світі [212, 220, 224, 235]. В Україні, та Львівській області зокрема, він займає чільне місце серед бактеріальних зоонозів [9, 87, 99].
Дивним залишається факт, що в той час, коли такі зоонози, як сибірка, бруцельоз, туляремія фіксуються спорадично або зовсім відсутні вже багато років, Лс як бактерійна інфекція з добре вивченими епідеміологічними особливостями дає значну захворюваність з високим відсотком трагічних наслідків [6].
Практично у більшості випадків медиками діагностуються жовтяничні форми Лс [84, 114]. Скільки ж людей хворіє насправді, невідомо, а це, ймовірно, на порядок вища цифра за статистичні дані, які наводяться в офіційних джерелах. Особливо прикрим для України залишається те, що враховуючи давно відомий основний резервуар лептоспірозної інфекції щурів, санітарна та епідеміологічна служби ніяк не можуть упоратись із стійкою епізоотією.
В умовах сьогодення спостерігається зміна епідеміології Лс, спричинена всесвітньою глобалізацією із міграцією великих верств населення, особливо з країн, що розвиваються, де рівень санітарно-просвітницької роботи значно нижчий ніж у розвинутих державах. Перші позиції із захворюваності на Лс станом на 2008 рік займають Карибські острови, Латинська Америка, Індія, Південна Азія, Океанія та певною мірою країни східної Європи [206, 229, 237, 248].
Без сумніву, вивчення сучасних епідеміологічних особливостей Лс є важливим для проведення раціональних заходів, спрямованих на профілактику цієї хвороби [63, 64]. Адже один день лікування пацієнта із Лс у реанімаційному відділенні спеціалізованої лікарні обходиться близько двох тисяч гривень.
Вирішальним у верифікації діагнозу лептоспірозу є його специфічна діагностика, яка в нашій країні здійснюється найчастіше за допомогою реакції аглютинації-лізису. Рівень підтвердження діагнозів за допомогою даної методики не є абсолютним [86]. Відтак питання ефективної специфічної діагностики особливо актуальне.
На сьогодні деякі ланки патогенезу Лс залишаються відкритими [114,116]. Так, патогенез ураження печінки і, власне, розвиток жовтяниці залишаються недостатньо вивченим і вельми дискусійним питанням. Печінка, будучи одним із органів-мішеней, у патологічному процесі при Лс відіграє перш за все, буферну роль, а гіпербілірубінемія розглядається деякими авторами, як один з факторів ризику тяжкого перебігу і навіть летального завершення хвороби [29, 66, 113]. З іншого боку, будь-які, навіть локальні патологічні зміни печінки, характеризуються системними проявами, адже порушення її функції тягне за собою обмінні, гормональні, гемостатичні зміни в організмі людини [173].
Ураження печінки при Лс коливається від легкого ступеня, яке частіше спостерігається при безжовтяничній формі хвороби, до тяжких і серйозних змін органу, яке максимально виражене у випадку жовтяничної форми Лс. Частіше тяжке ураження печінки спостерігається при паралельному ураженні нирок [30, 214]. Чітко ж сформульованої версії щодо механізму ураження печінки та виникнення жовтяниці дотепер не існує. Відтак, це питання потребує, на нашу думку, глибшого вивчення.
Про важливість та актуальність проблеми Лс свідчить висока частота несприятливих наслідків хвороби серед госпіталізованих пацієнтів [6]. Враховуючи притаманну Лс поліморфність клініки, значну частоту ускладнень, особливо важливим є використання додаткових методик, які дають змогу прогнозувати перебіг хвороби вже на її початку. Література містить достатньо контраверсійні висновки щодо спектру факторів, які на основі сучасних досліджень визначають прогноз хвороби [79, 180, 211, 226]. У цьому аспекті особливо інтригуючою є спроба прогнозування перебігу Лс на основі визначення рівнів сполук оксиду азоту (NO) в крові пацієнтів.
Визначення цього показника є цікавим з огляду на те, що суттєва кількість NO синтезується внаслідок дії індуцибельної оксид-синтетази, виділення якої посилюється під впливом інфекційних агентів. З урахуванням того, що значна частина NO утворюється в гепатоцитах, логічним є дослідження зміни концентрацій NO при цій патології [23].
У хворих на Лс, особливо при тяжкому перебігу хвороби, розвиваються глибокі метаболічні зсуви, обумовлені порушенням мікроциркуляції з наступними змінами окисно-відновних процесів і розвитком ацидозу [108]. Як наслідок розгортання тяжкого декомпенсованого перебігу хвороби, можна очікувати змін забезпеченості водорозчинними вітамінами в організмі хворих на Лс. Визначення рівня вітамінів може виявити причинно-наслідкові зв’язки ураження основних систем та органів, а також оптимізувати підхід до раннього прогнозування перебігу хвороби.
Отже, актуальність обраної теми визначається високою захворюваністю на Лс із значною частотою ускладнень, високим рівнем летальності, деякими про­галинами в уявленнях про механізм виникнення жовтяниці при Лс, наявністю відкри­тих питань стосовно прогнозу хвороби із використанням простих лабораторних тестів, які могли б широко застосовуватись у клінічній практиці.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри інфекційних хвороб Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Клініко-патогенетичні особливості запальних, метаболічних, судинних енцефалопатій при Лайм-бореліозі, лептоспірозі та вірусних гепатитах”, державний реєстраційний номер 0103U002362.
Мета роботи. Вдосконалити оцінку перебігу Лс шляхом поглиблення уявлень про клінічні, біохімічні та морфологічні особливості ура­ження печінки із визначенням незалежних предикторів тяжкого перебігу і летального наслідку хвороби.
Завдання дослідження:
1. Проаналізувати етіологічну структуру Лс у Львівській області.
2. Дослідити механізм виникнення жовтяниці на основі проведення поглиблених біохімічних досліджень крові та вивчення патоморфологічних змін печінки при Лс.
3. Провести вивчення вмісту сполук оксиду азоту в крові хворих на Лс.
4. Дослідити забезпеченість водорозчинними вітамінами С, РР, В1, В2, В6 у пацієнтів із Лс.
5. Встановити предиктори тяжкості перебігу та летальності при Лс.
6. Створити багатофакторну модель прогнозу Лс.
Об’єкт дослідження Жовтянична і безжовтянична форми Лс.
Предмет дослідження Етіологічні, клінічні, біохімічні та морфологічні характеристики Лс, забезпеченість хворого організму водорозчинними вітамінами С, РР, В1, В2, В6, незалежні предиктори тяжкого перебігу і несприятливого наслідку хвороби.
Методи дослідження У роботі використано клінічні, серологічні (РАЛ, ІФА), біохімічні (визначення концентрацій сполук оксиду азоту, дослідження рівня водорозчинних вітамінів), хроматографічні (визначення міоглобіну, тропо­ніну, креатинкінази), патоморфологічні (авто- та біопсії печінки) і статистичні методи.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі представлено дані про етіологічну структуру Лс на Львівщині в сучасний період: виявлено статистично значуще переважання тяжкої жовтяничної форми хвороби, спричиненої L. Ictero­haemorrhagiae. Безжовтяничну форму Лс найчастіше спричиняла L. Grippotyphosa.
Встановлено підвищення рівня міоглобіну, тропоніну, креатинкінази (фракції МВ) у крові пацієнтів із Лс у перші 10 днів хвороби. Досліждено, що дискомплексація гепатоцитів, інтракапілярний холестаз та інтрацелюлярний білірубіностаз є визначальними патоморфологічними змінами печінки, які впливають на виникнення жовтяниці при Лс.
Встановлено суттєве підвищення сполук оксиду азоту в крові хворих на Лс, максимально виражене у період розпалу хвороби. Виявлено, що на першому тижні хвороби концентрації NO2 у сироватці крові та NO2¯ у цільній крові корелюють із тяжкістю Лс.
Уперше проведено комплексне вивчення забезпеченості водорозчинними вітамінами С, РР, В1, В2, В6 у хворих на Лс, виявлено суттєву їх нестачу в крові і зменшене виділення із сечею на першому тижні хвороби.
На основі багатофакторного покрокового дискримінантного аналізу вперше розроблено багатофакторну модель прогнозу тяжкості перебігу Лс та встановлено, що незалежними предикторами, які впливають на тяжкість перебігу хвороби, є: концентрація NO2 в сироватці крові, рівень вітаміну РР, сечовини, кількість лейкоцитів, тромбоцитів, креатиніну в крові. Встановлено, що ступінь енцефалопатії, кількість тромбоцитів та концентра­ція NO2¯у крові є незалежними предикторами ймовірного летального наслідку Лс.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано діагностичну таблицю для розрахунку індексу прогнозування тяжкості перебігу Лс на основі рівнів NO2 у сироватці крові, вітаміну РР, сечовини, кількості лейкоцитів, тром­боцитів, рівня креатиніну в крові, що є незалежними предикторами тяжкого перебігу Лс. Також пропонується діагностична таблиця для прогнозування мож­ливого летального завершення хвороби на основі трьох незалежних пре­дикторів: ступеня енцефалопатії, кількості тромбоцитів та концентрації NO2¯ у крові.
Для накопичення, аналізу клініко-лабораторних показників хворих на Лс, а також автоматизованої презентації медичної документації (епікризів) рекомендується використовувати електронний архів LEPTOSPIROSIS”.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного до­слідження впроваджені у клінічну практику Львівської обласної інфекційної клі­нічної лікарні, Одеської обласної клінічної інфекційної лікарні, у педагогічний процес підготовки студентів 5-6 курсів медичного факультету, лікарів-інтернів факультету післядипломної освіти на кафедрі інфекційних хвороб Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького та Одеського державного медичного університету. Отримано 1 свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір та рішення про видачу 1 патенту на корисну модель.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провела науковий пошук і обґрунтування обраного напрямку досліджень, особисто систематизувала і проаналізувала сучасну наукову літературу, присвячену основним питанням етіології, патогенезу, діагностики та лікування Лс, провела патентно-інформаційне дослідження, разом із керівником визначила мету й завдання роботи, провела збір клінічного матеріалу, комплексні клініко-лабораторні обстеження та лікування хворих. Дисертант самостійно опрацювала отриману інформацію, провела науковий аналіз, статистичну обробку, інтерпретацію, узагальнення і викладення результатів дослідження, обґрунтувала та сформулювала висновки, практичні ре­комендації, забезпечила впровадження їх у практику. Автор підготувала та опублікувала у вигляді наукових статей результати досліджень, особисто написала дисертацію та автореферат. Обговорення отриманих результатів здійснено разом із науковим керівником.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу було апробовано на засіданні апробаційної ради ДУ Інститут епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського АМН України” з попереднього розгляду дисертацій, протокол №43 від 14.09.2009 року.
Окремі розділи та основні положення дисертації доповідалися на науково-методичних засіданнях кафедри інфекційних хвороб Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (20052009 рр.), підсумкових конференціях професорсько-викладацького складу ЛНМУ (20052009 рр.), засіданнях Львівського обласного науково-практичного товариства лікарів-інфекціоністів (20052009 рр.), на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб” (м. Тернопіль, 2005 р.).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, з яких: 7 журнальні статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 тези у матеріалах наукових з’їздів і конференцій.
Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 171 сторінці основного тексту та складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, розділу власних досліджень, аналізу та узагальнення одер­жаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 248 найменувань, із яких 176 робіт кирилицею і 72 лати­ницею, та 2 додатки. Дисертаційна робота проілюстрована 48 таблицями, 11 ри­сунками, 5 фотографіями.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення науково-практичної задачі, яка полягає у поглибленні уявлень про клініко-біохімічні та морфологічні особливості ураження печінки при лептоспірозі, з метою поліпшення прогнозування тяжкого перебігу лептоспірозу й призначення адекватної терапії.
1. Доведена залежність тяжкості перебігу лептоспірозу від серогрупи збудника. Серед хворих зі сприятливим перебігом хвороби тяжкі форми спричинялись L. Icterohaemorrhagiae вірогідно частіше (28,1%), ніж середньотяжкі (6,7%, p<0,001) та легкі (2,2%, p<0,001). Жовтяничну форму лептоспірозу най­частіше спричиняла L. Icterohaemorrhagiae (42,4%) р<0,001, безжовтяничну L. Grippotyphosa ( 47,8%), р<0,01.
2. Морфологічні зміни в печінкових часточках при лептоспірозі проявляються дискомплексацією гепатоцитів з ознаками холестазу, вогнищевим некрозом гепатоцитів, що в поєднанні з підвищеними рівнями міоглобіну, тропоніну та креатинкінази у крові свідчить про змішаний генез жовтяниці.
3. У хворих на лептоспіроз виявлено суттєве підвищення вмісту азотистих спо­лук NO2¯ та NO3¯ у цільній крові та NO2 у сироватці крові, які сягали максимального рівня на 56-у добу хвороби. У період ранньої реконвалес­ценції відзначено тенденцію до зниження вмісту цих сполук, проте концентрація у крові кожної з них надалі перевищувала норму у 26 разів (р<0,001).
4. В організмі хворих на лептоспіроз при госпіталізації виявлено різного ступеня дефіцит водорозчинних вітамінів (С, РР, В1, В2, В6), який проявлявся змен­шенням їх вмісту у плазмі крові та добовій сечі в середньому у 2-3 рази (р<0,001).
5. Виявлено значущий кореляційний зв'язок між окремими лабораторними показниками на час поступлення хворого до стаціонару і тяжкістю перебігу лептоспірозу: прямий кореляційний зв’язок із кількістю лейкоцитів (τ=0,3, р<0,001), рівнем креатиніну (τ=0,46, р<0,001), сечовини (τ=0,56, р<0,001), загального білірубіну (τ=0,36, р<0,001), цукру (τ=0,25, р<0,001), NO2¯ крові (τ=0,42, р<0,001), NO2 сироватки крові (τ=0,55, р<0,001), ступенем енцефалопатії (τ=0,64, р<0,001), віком хворих (τ=0,24, р<0,002) та зворотній кореляційний зв’язок із кількістю тромбоцитів (τ=0,32, р<0,001), рівнем вітамінів С (τ=0,19, р<0,01), РР у крові (τ=0,37, р<0,001), протромбіновим індексом (τ=0,26, р<0,001).
6. Багатофакторна модель прогнозування, створена на основі дискримінант­ного аналізу, дозволяє з високою точністю передбачити тяжкий перебіг лептоспірозу (чутливість способу 90,4%, специфічність 94,4%) та неспри­ятливе завершення хвороби (чутливість методу 80%, специфічність 98,1%) вже в перші дні перебування хворого в стаціонарі, що дає можливість вчасно призначати адекватну етіотропну і патогенетичну терапію.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для оцінки тяжкості перебігу лептоспірозу на першому тижні хвороби рекомендується застосування діагностичної таблиці, за допомогою якої розраховується прогностичний індекс, заснований на визначенні шести незалежних предикторів тяжкого перебігу лептоспірозу (NO2 у сироватці крові, вітамін РР, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, креатинін у крові).
2. До загальноприйнятого алгоритму обстеження пацієнтів із тяжким перебігом лептоспірозу доцільно додати визначення рівня NO2¯ у цільній крові, який, поруч із визначенням кількості тромбоцитів і виявленням проявів енцефало­патії, також є незалежним об’єктивним предиктором можливого несприятливого наслідку хвороби.
3. Для систематизації, накопичення, статистичного аналізу та автоматизованої презентації медичної документації пацієнтів із лептоспірозом запропоновано використовувати електронний архів ”LEPTOSPIROSIS”.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Абрагамович О. О. Сучасні класифікації та принципи формулювання діаґнозів у клініці внутрішніх хвороб / Абрагамович О.О. Львів : ПП Кварт, 2005. 321 с.
2. Авдеева М.Г. Клиническое значение активности синтазы оксида азота у больных лептоспирозом / Авдеева М.Г., Бондаренко И.Н., Передирий И.Р. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. №1. С. 40-43.
3. Авдеева М.Г. Костно-мозговое кроветворение при лептоспирозе и его роль в патогенезе анемии / Авдеева М.Г., Мойсова, Д.Л, Качанов А.В. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. №1. С. 38-40.
4. Авдеева М.Г. Оксид азота сыроватки крови как дополнительный критерий оценки течения лептоспироза / Авдеева М.Г., Бондаренко И.Н. // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. №11. С. 50-52.
5. Авдеева М.Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа (обзор литературы) / Авдеева М.Г., Шубич М.Г. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. №6. С. 3-10.
6. Авдеева М.Г. Причины летальных исходов лептоспироза / Авдеева М.Г. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. №6. С. 30-34.
7. Авцын А.П. Руководство по патологической анатомии / Авцын А.П., Движков П.П., Струков А.Н. Л. : Медицина, 1964. 350 с.
8. Алексанян Л.А. Витаминыантиоксиданты в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний / Алексанян Л.А., Полосьянц О.Б. // Русский медицинский журнал [Электронный ресурс]. Режим доступа к информаци : http://www.rmj.ru.
9. Аналіз санітарно-епідеміологічної ситуації у Львівській області та показники діяльності держсанепідслужби за 2002-2007 роки / М.В. Урбанович, О.М. Когут, М.О. Лозинська, [та ін.] Львів : Державна санітарно-епідеміологічна служба Львівської області. 2008. 207 с.
10. Андрейчин М.А. Ураження нирок при інфекційних і паразитарних хворобах. Андрейчин М.А., Бакалюк О.Й., Сидоренко О.Л. // Інфекційні хвороби. 2003. №1. С. 44-51.
11. Андрейчин М.А. Ураження нирок при лептоспірозі / Андрейчин М.А., Васильєва Н.А. // Сучасні інфекції. 2000. №4. С. 13-16.
12. Анисимова Ю.Н. Клинико-морфологическая характеристика летальных исходов при лептоспирозе / Анисимова Ю.Н., Матяш В.И. // Сучасні інфекції. 2000. №2. С. 64-66.
13. Анісімова Ю.М. Ураження органів дихання при іктерогеморагічному лептоспірозі (клініко-морфологічне дослідження) / Анісімова Ю.М., Матяш В.І. // Інфекційні хвороби. 1996. №4. С. 13-17.
14. Бабич И.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятие, вычисление и интерпритация / Бабич И.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. //Український медичний часопис. 2005. №2. С. 113-119.
15. Барштейн Ю.А. Порушення системи мікроциркуляції як патогенетичний фактор поліорганної патології при іктерогеморагічному лептоспірозі / Барштейн Ю.А. // V з’їзд інфекціоністів України : тези доп. Івано-Франківськ, 1999. С. 7-9.
16. Березов Т.Т. Биологическая химия / Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. М. : Медицина, 1990. 542 с.
17. Біронт Н.В. Корекція порушень антиоксидантної системи крові та клітин кісткового мозку нікотинамідом за умов стрептозотоцинового діабету: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук: спец. 03.00.04 „Біологія” / Біронт Н.В. Ін-т біології тварин. Львів, 2004. 19с.
18. Близнецова Г.Н. Влияние L-аргинина и ингибиторов NO-синтазы на образование оксида азота и нитрозотиолов при токсическом повреждении печени / Близнецова Г.Н., Артемьева С.С., Рецкий М.И. // Биомедицинская химия. 2005. Т.51, №6. С. 656-661.
19. Бобилева А.А. Подходы Всемирной организации здравоохранения по вопросам епидемического контроля за инфекционными болезнями в Европейском регионе / Бобилева А.А., Бережной С.П., Мухарская Л.Н. // Современные инфекции. 2000. №4. С. 4-7.
20.Бобильова О.О. Актуальність проблеми інфекційної захворюваності / Бобильова О.О., Бережнов С.П., Мухарська Л.М. // Сучасні інфекції. 2003. №1. С. 4-13.
21. Богуславський А.Ю. Вплив оксиду азоту на ефективність використання кисню працюючим скелетним м’язом при його стомленні / Богуславський А.Ю., Дмітрієва А.В., Сагач В.Ф. // Фізіологічний журнал. 2005. Т.51, №1. С. 33-41.
22. Бойко Е.Р. Обеспеченность тиамином и рибофлавином жителей Архангельска / Бойко Е.Р., Потылицына Н.Н., Нильсон О. // Вопросы питания. 2005. №1. С. 27-30.
23. Бондаренко В.М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в инфекционном процессе / Бондаренко В.М., Виноградов М.А., Малеев В.В. // Журнал микробиологии, епидемиологии, имунобиологии. 1999. №5. С. 67-72.
24. Боровиков В.П. STATISTICA : искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. Боровиков В.П. СПб.: Питер, 2001. 656 с.
25. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных гомеостатическихи реакций организма / Братусь В.В. // Украинский ревматологический журнал. 2003. №4. С. 3-10.
26. Буркало Т.В. Клінічна характеристика лептоспірозу на Закарпатті / Буркало Т.В. // Сучасні інфекції. 2004. №1. С. 66-71.
27.Васильєва Н.А. Клініка та лабораторна діагностика лептоспірозу / Васильєва Н.А. // Інфекційні хвороби. 1997. № 2. С. 42-47.
28. Васильєва Н.А. Клініко-патогенетична і епідеміологічна характеристика тяжких форм лептоспірозу та удосконалення лікування : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук : спец. 14.01.13 Інфекційні хвороби” / Васильєва Н.А. К., 2001. 46 с.
29. Васильєва Н.А. Особливості тяжкого перебігу жовтяничної форми лептоспірозу / Васильєва Н.А. Івахів О.Л. // Хвороби печінки в практиці інфекціоніста: Тез. доп. Тернопіль, 2007. С. 12-14.
30. Васильєва Н.А. Сучасні погляди на патогенез ураження нирок при лептоспірозі / Васильєва Н.А., Мисула І.Р. // Інфекційні хвороби. 2001. №2. С. 65-70.
31. Васильєва Н.А. Ураження печінки при лептоспірозі / Васильєва Н.А. // Вісник наукових досліджень. 2001. №1. С. 21-23.
32.Вдовиченко В.І. Забезпеченість водорозчинними вітамінами хворих з різними клінічними варіантами синдрому подразненої кишки / Вдовиченко В.І. Хальді Хатем Бен Ахмед // Галицький лікарський вісник. 2006. Т.13, №2. С. 12-14.
33. Вдовиченко О.В. Клініко-фізіологічне значення прихованого дефіциту вітамінів С, РР, В1, В2, В6 у практично здорових людей / Вдовиченко О.В. // Експериментальна та клінічна біохімія. 2005. №3. С. 102-106.
34. Вдовиченко О.В. Фізіологічні аспекти оцінки та корекції забезпеченості водорозчинними вітамінами (С, РР, В1, В2, В6) практично здорових людей : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.03.03 „Нормальна фізіологія” / Вдовиченко О.В. Львівський національний мед. ун. Ім. Данила Галицького. Львів, 2007. 16с.
35. Взаимосвязь между витаминами и антиоксидантным статусом у детей с пониженым уровнем гемоглобина / В.М. Коденцова, О.А. Вржесинская, Н.А. Бекетова [и др.]. // Вопросы питания. 2003. №3. С. 3-7.
36. Вікторов А.П. Роль препаратов витаминов в метаболической терапии повреждений миокарда / Вікторов А.П // Рациональная фармакотерапия [Електронний ресурс] Режим доступу до інформації : http://rpt.health-ua.com/article/109.html.
37. Внутрішньосудинні та судинні розлади мікроциркуляції у хворих на лептоспіроз / Л.В. Глушко, Б.М. Дикий, В.Ф. Пюрик, О.Я. Пришляк // Галицький лікарський вісник. 2003. Т.10, №2. С. 61-62.
38. Возианова Ж.И. Инфекционные и паразитарные болезни. / Возианова Ж.И. К. : Здоров'я, 2000. T.1. 904 с.
39. Волкова О.О. [Зубач О.О.] Клініко-лабораторні особливості перебігу енцефалопатій у хворих на лептоспіроз : магістерська робота / Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького. Львів, 2004. 50 с.
40. Волкова О.О. [Зубач О.О] Лептоспіроз та енцефалопатія : особливості клініки та патогенезу / Волкова О.О. [Зубач О.О]., Кіселик І.О., Кіцера Н.З. // Медицина транспорту. 2005. №1. С. 96-99.
41. Волкова О.О.[Зубач О.О.] Етіологічні особливості перебігу важких форм лептоспірозу з проявами енцефалопатії / Волкова О.О. [Зубач О.О.] // Тези доповідей 65-ої наукової конференції з міжнародною участю студентів та молодих вчених. Львів, 2004. С. 508-509.
42. Вплив синглетно-кисневої терапії на клініко-лабораторні показники у хворих на лептоспіроз із супутньою патологією / О.Я. Пришляк, В.Ф. Пюрик, Л.І. Будеркевич, Л.І. Андрусишин // Інфекційні хвороби. 2004. №4. С. 38-40.
43. Гавура В.В. Особливості епідемічного процесу лептоспірозу у Придністровському регіоні України / Гавура В.В, Олексенко О.В. // Інфекційні хвороби. 2003. №2. С. 62-65.
44. Геморагічний синдром при лептоспірозі / І.Г. Яворський, О.О. Зубач, О.М. Зінчук, С.П. Сельвестр // Інфекційні хвороби. 2007. №4. С. 22-25.
45. Гепатогенна енцефалопатія ускладнення портальної гіпертензії / В.І. Русин, А.В. Русин, П.О. Болдіжар, К.Є. Румянцев // Галицький лікарський вісник. 2002. Т.9, №4. С. 58-60.
46. Герман С.В. Особенности патогенеза, клиники и лечения кожного зуда при синдроме холестаза. / Герман С.В. // Рос. журн. гастроентерол., гепатол. и колопроктол. 2005. №1. С. 25-32.
47. Гланц С. Медико-биологическая статистика. / Гланц С.; пер. с англ. М. : Практика, 1999. 459 с.
48. Глумчер Ф.С. Септический шок : новые концепции патогенеза и лечения / Глумчер Ф.С. // Мистецтво лікування. 2005. №8. С. 4-8.
49. Гоженко А.І. Клініко-лабораторні особливості ниркової недостатності при лептоспірозі / Гоженко А.І., Федорук О.С. // Інфекційні хвороби. 2001. №2. С. 9-13.
50. Гоженко А.І. Функціональний стан нирок при хронічній блокаді синтезу оксиду азоту в щурів / Гоженко А.І., Куксань Н.І., Погоріла І.В. // Мед. хімія. 2002. Т.4., №4. С. 65-68.
51. Горбачев В.В. Витамины, микро- и макроэлементы : Справочник. / Горбачев В.В. Минск. : Книжный дом, 2002. 544 с.
52. Городин В.Н. Патогенетическое обоснование и оптимизация интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза : автореф. дис. на соискание ученой степени д-ра мед. наук : спец. 14.00.10 „Инфекционные болезни”, 14.00.37 „Анестезиология и реаниматология” / Городин В.Н.; Ростовский гос. мед. ун. федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию. Ростов-на-Дону, 2007. 43 с.
53. Городин В.Н. Современные аспекты гемостазиологических нарушений и возможности их коррекции при тяжелых формах лептоспироза (обзор) / Городин В.Н., Лебедев В.В., Заболотских И.Б. // Анестезиология и реаниматология. 2004. №3. С. 24-29.
54. Горяченкова Е.В. Ферментативный микрометод определения пиридоксальфосфата и пиридоксаминфосфата / Горяченкова Е.В. // Биохимия. 1963. Т.28, вып. 3. С. 565-570.
55. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологичес­ких процессов / Гублер Е.В. Л.: Медицина, 1978. 244 с.
56. Гусев Е.И. Энцефалопатия // Большая мед.энц. /гл.ред. Б.В. Петровский. изд. 3-е. М. : Сов. энциклопедия, 1986. т.28. С. 258-259.
57. Дикий Б.М. Клініко-лабораторні критерії діагностики інтоксикаційного синдрому у хворих на лептоспіроз із поліорганними ураженнями / Дикий Б.М., Пришляк О.Я. // Сучасні інфекції. 2004. №3. С. 53-55.
58. Диференційна діагностика жовтяниць / Ж.І. Возіанова, А.В. Шкурба, М.Ч. Корчинський, А.М. Печінка. К. : Здоров’я, 2002. 28 с.
59. Драпкина О.М. Оксид азота и сердечная недостаточность / Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. // Терапевтический архив. 2005. №11. С. 62-68.
60. Еколого-епідеміологічні особливості лептоспірозу на Івано-Франківщині / Н.О. Виноград, О.П. Кіріяк, Л.І.Мурзова [та ін.] // Сучасні інфекції. 2004. №1. С. 60-65.
61. Елисеева Г.Д. Флюорометрическое определение тиамина, кокарбоксилазы и рибофлавина в биологических объектах / Елисеева Г.Д. // Витамины : сб. ст. К., 1953. Т.1. С. 38-40.
62. Епідеміологічні аспекти та підходи до методів інтенсивної терапії у важких випадках лептоспірозу / Зубач О.О., Іванюшко В.Л., Токарєв В.П., Шевченко Л.Ю. // Актуальні питання медичної науки та практики : зб. наук. праць. Запоріжжя : Дике поле, 2005. Вип. 68, кн.1 С. 285-291.
63. Епідеміологічні особливості лептоспірозів в Україні в сучасний період / О.П. Сельнікова, М.О. Росада, О.В. Сурмашева [та ін.] // Інфекційні хвороби. 2002. №3. С. 11-15.
64. Епідеміологічні особливості лептоспірозу в західному регіоні / Н.А. Васильєва, Ю.А. Поліщук, О.Л. Івахів [та ін.] // Інфекційні хвороби . 2008. №2. С. 14-18.
65. Ефремов В.В. К вопросу об обеспеченности человека рибофлавином и витамином В6 и о потребности в них организма / Ефремов В.В. // Актуальные проблемы витаминологии : Тез. Всесоюзн.конф. М., 1978. Т.3. С. 45-48.
66. Жукова Л.И. Билирубинглюкоруниды в определении тяжести лептоспироза / Жукова Л.И. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. №9. С. 37-38.
67. Жукова Л.И. Клинико-патогенетическое обоснование гепаторенальных поражений у больных лептоспирозом : автореф. дис. на соискание ученой степени д-ра мед. наук: спец. 14.00.10 „Инфекционные болезни” / Жукова Л.И. С.-Петербургский гос. мед. ун-т. СПб., 2002. 41с.
68. Жукова Л.И. Клинические особенности лептоспироза у больных с положительными маркерами вирусных гепатитов / Жукова Л.И., Мельник Г.В. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. №2. С. 40-43.
69. Застосування алогенного імуноглобуліну в комплексному лікуванні хворих на лептоспіроз / М.А. Андрейчин, Н.Р. Юнка, Н.А. Васильєва, П.І. Лучанко // Інфекційні хвороби . 1997. №2. С. 10-13.
70. Звягина Т.В. Изменения метаболизма оксида азота при инфекционной патологии / Звягина Т.В., Аникеева Т.В., Денисова Е.М. // Сучасні інфекціі. 2002. №2. С. 76-81.
71. Золотарева Т.А. Биологические эффекты оксида азота и их роль в механизме действия физических лечебных факторов / Золотарева Т.А. // Медицинская реабилитация, курортология, физиотерапия. 2002. №1. С. 60-65.
72. Зубач Е.А. Обеспеченность водорастворимыми витаминами больных лептоспірозом / Зубач Е.А., Шевченко Л.Ю., Киселик И.О. // Материалы Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина : тезисы докл. СПб, 2007. С. 280.
73. Зубач О.О. Використання електронного архіву LEPTOSPIROSIS” в клініці інфекційних хвороб / Зубач О.О., Зінчук О.М., Шевченко Л.Ю. // Інфекційні хвороби загальномедична проблема : матеріали VII з’ізду інфекціоністів України. Миргород, 2006. С. 400-401.
74. Зубач О.О. Догоспітальна діагностика лептоспірозу. Типові помилки / Зубач О.О. // Матеріали науково-практичної конференції „Актуальні проблеми клініки, профілактики ВІЛ-інфекції і парентеральних гепатитів”. Х. 2009. С. 42-44.
75. Зубач О.О. Інфузійна терапія в комплексному лікуванні лептоспірозу. / Зубач О.О., Зінчук О.М. // Український хіміотерапевтичний журнал. 2008. №1-2. С. 150-152.
76. Зубач О.О. Особливості специфічної діагностики лептоспірозу. / Зубач О.О. // Тези доповідей 66-ої наукової конференції з міжнародною участю студентів та молодих вчених Досягнення сучасної медицини”. Львів, 2005. С. 160.
77. Зубач О.О. Прогноз тяжкості перебігу лептоспірозу багатофакторний аналіз. / Зубач О.О., Тумак І.М., Шевченко Л.Ю. // Acta Medica Leopoliensia. 2009. №1. С.85-90.
78. Зубач О.О. Прогнозування тяжкості клінічного перебігу лептоспірозу. / Зубач О.О., Зінчук О.М., Шевченко Л.Ю. // Матеріали науково-практичної конференції „Інфекційні хвороби у клінічній та епідеміологічній практиці”. Львів. 2009. С. 110-111.
79. Інтегральні показники інтоксикації в оцінці тяжкості та наслідків лептоспірозу / В.П. Мірошниченко, Л.В. Живиця, Г.Ф. Вараксіна [та ін.] // V з’їзд інфекціоністів України : тези доп. Івано-Франківськ, 1999. С. 87-89.
80. Камышников В.С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили. / Камышников В.С. М.:МЕДпресс-информ, 2007. 313 с.
81. Касимова А.Е. Заболеваемость и распространение лептоспироза в Крыму / Касимова А.Е., Хайтович А.Б. // Сучасні інфекції. 2001. №4. С. 48-53.
82. Кіселик І.О. Особливості визначення нітратів та нітритів у крові хворих на вірусні гепатити та жовтяниці іншої етіології / Кіселик І.О., Луцик М.Д., Шевченко Л.Ю. // Лабораторна діагностика. 2001. №3. С. 43-45.
83. Клинико-морфологическая характеристика иктерогеморрагического лептоспироза / Ю.Л. Перов, А.Л. Ходасевич, Л.С. Ходасевич, А.Н. Воротынцев // Архив патологии 2007. №6. С. 17-21.
84.Клинико-эпидемиологические особенности лептоспирозной инфекции в Санкт-Петербурге / Майорова С.О., Стоянова Н.А., Токаревич Н.К., Федуняк И.П. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. №1. С. 12-15.
85. Клиническая биохимия / Под ред. В.А. Ткачука. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. 360 с.
86. Клинические особенности и современная лабораторная диагностика лептоспироза серогруппы Grippotyphosa / Т.Н. Пантюхова, Л.С. Карань, В.П. Чуланов [и др.] // Терапевтический архив. 2006. №11. С. 44-48.
87. Клініка, діагностика та лікування лептоспірозу : метод. рекомен. / [М.А. Андрейчин, Н.А. Васильєва, Р.М. Дегтярьова та ін.]. К., 2000 25 c.
88. Клінічна характеристика лептоспірозу в 1996-1998 роках / Лисенко Р.С., Тютюнщиков Б.Г., Ковиньов О.С. Гайдук І.А. // V з’їзд інфекціоністів України : тези доп. Івано-Франківськ, 1999. С. 81-82.
89. Коденцова В.М. Витаминный статус человека при хронических неинфекционных заболеваниях / Коденцова В.М., Вржесинская О.А. // Вопросы питания. 2003. №4. С. 3-9.
90. Комаров Ф.И. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней : cправочник / Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф. // М. : МЕДпресс, 2000. 232 с.
91. Крыжанская М.А. Применение витаминов С, РР, В1, В2, В6 в патогенетическом лечении детей, больных менингитами : автореф.дис. на соискание степени канд. мед. наук : спец. 14.00.10 „Инфекционные болезни” / Крыжанская М.А.; Львовский гос.мед. ин-т. Львов, 1983. 25 с.
92. Лазебник Л.Б. Роль оксида азота (NO) в этиопатогенезе некотрых заболеваний органов пищеварения / Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Барышников Е.Н. // Экспериментальная и клиническая гастроентерология. 2005. №2. С. 4-9.
93. Лебедев В. Лептоспироз /Лебедев В., Лучшев В. // Медицинская газета. 2002. №39. С. 8-9.
94. Лептоспироз / Е.П. Бернасовская, Б.Л. Угрюмов, А.Д. Вовк [и др.]. К. : Здоровья, 1989. 152 с.
95. Лептоспироз в Южном Федеральном Округе Российской Федерации / В.М. Мезенцев, Г.Д. Брюханова, В.И. Ефременко [и др.] // Журнал микробиологии, епидемиологии, иммунобиологии. 2003. №6. С. 63-67.
96. Лептоспироз в Ярославской области: эпидемиологические и эпизоотологические аспекты / Д.В. Нагорнов, Г.В. Ющенко, Т.А. Дружинина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. №4. С. 16 18.
97. Лептоспироз. / Бернасовская Е.П., Угрюмов Б.Л., Вовк А.Д. [и др.] К. : Здоровья, 1989 . 152 с.
98. Лептоспирозы в Ульяновской области / Н.М. Никишина, А.А. Нафеев, В.М. Краснов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. №2. С. 48-50.
99. Лептоспіроз : актуальність, епідеміологія / Б.М. Дикий, О.Я. Пришляк, О.П. Кіріяк [та ін.] // Галицький лікарський вісник. 2005. Т.12, №1. С. 72-73.
100. Лептоспіроз та хронічна HCV-інфекція : клініко-морфологічні аспекти ураження печінки / Ю.В. Бісярін, О.О. Зубач, І.О. Кіселик, Л.Ю. Шевченко // Інфекційні хвороби. 2008. №2. С. 10-13.
101. Лесников А.Л. Лептоспироз / Лесников А.Л., Токаревич К.Н. Л. : Медицина, 1982. 150 с.
102. Лобзин Ю.В. Избранные вопросы терапии инфекционных больных / Лобзин Ю.В. СПб. : Фолиант, 2005. 560 с.
103. Лобзин Ю.В. Руководство по инфекционным болезням / Лобзин Ю.В. СПб. : Фолиант. 2000. 932 с.
104. Макаров В.Г. Изучение механизма антиоксидантного действия витаминов и флавоноидов / Макаров В.Г., Макарова М.Н., Селезнева А.И. // Вопросы питания. 2000. №3. С. 43-46.
105. Малый В.П. Оксид азота, нитроксидергические процессы и их роль в патогенезе дифтерии / Малый В.П., Волобуева О.В., Полукчи А.К. // Сучасні інфекції. 2000. №3. С. 43-46.
106. Маріевський В.Ф. Інфекційні хвороби в Україні на рубежі двох століть / Маріевський В.Ф., Руденко А.О., Щербшська A.M. // Сучасні інфекції. 1999. №2. С. 18-23.
107. Маслєнікова Е.М. Методы определения витамина В2 (рибофлавина) в моче / Маслєнікова Е.М., Гвоздєва Л.Г. // Вопросы питания. 1956. №2. С. 25-27.
108. Матяш В.И. Водно-електролитные нарушения и их коррекция при лептоспирозе / Матяш В.И. // Сучасні інфекції. 2000. №1. С. 36-40.
109. Матяш В.