КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С У НОН-РЕСПОНДЕРІВ ТА МЕТОДИ ЙОГО МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М.І. ПИРОГОВА

На правах рукопису

ОЛІПЕР ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА

УДК 616-071:572.7:616.36-002:61-002

КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С У НОН-РЕСПОНДЕРІВ ТА МЕТОДИ ЙОГО МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеню
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Мороз Лариса Василівна
доктор медичних наук, професор завідувач кафедри інфекційних хвороб ВНМУ ім. М.І. Пирогова
МОЗ України

Київ 2009

ЗМІСТ

Стор.
ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ, ВИКОРИСТАНИХ У ДИСЕРТАЦІЇ4
ВСТУП5
РОЗДІЛ 1. механізми фіброгенезу при хронічному
гепатиті С та його медикаментозна корекція
(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)11
1.1. Особливості формування фіброзу при захворюваннях печінки.11
1.2. Фармакологічні аспекти лікування фіброзу печінки22
РОЗДІЛ 2. ОСНОВНИЙ НАПРЯМОК, МЕТОДОЛОГІЯ
ТА ОБСЯГ ДОСЛІДЖЕННЯ...32
2.1. Клінічна та параклінічна характеристика хворих....32
2.2. Методи дослідження45
РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНА ХАРАКТЕРИСТИКА
ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ С,
ЯКІ НЕ ВІДПОВІЛИ НА ПРОТИВІРУСНУ ТЕРАПІЮ...54
3.1. Особливості клінічного перебігу хронічного вірусного
гепатиту С у пацієнтів нон-респондерів..54
3.2. Параклінічні маркери активності запального процесу
та важкості перебігу хронічного вірусного гепатиту С
у пацієнтів нон-респондерів...61
3.3. Вміст матриксної металопротеїнази-2 в сироватці крові
хворих на хронічний вірусний гепатит С та його зв'язок
із ступенем фібротичних змін в печінці69
РОЗДІЛ 4. МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ СТРУКТУРИ
ТКАНИНИ ПЕЧІНКИ У ХВОРИХ НА ХГС,
ЯКІ НЕ ВІДПОВІЛИ НА ПРОТИВІРУСНУ ТЕРАПІЮ..71

РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ЕФЕКТИВНОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ
ЛОЗАРТАНУ В ЯКОСТІ МОНОТЕРАПІЇ ФІБРОТИЧНИХ
ЗМІН В ПЕЧІНЦІ У ХВОРИХ НА ХГС, ЯКІ НЕ
ВІДПОВІЛИ НА ПРОТИВІРУСНУ ТЕРАПІЮ.86
5.1. Апробація основних припущень моделі92
5.2. Перевірка гіпотез щодо ефективності лікування
нон-респондерів пацієнтів з хронічним гепатитом
на основі подвійно-багатомірного профільного аналізу.96
РОЗДІЛ 6. АНАЛІЗ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ
ДОСЛІДЖЕННЯ..109
ВИСНОВКИ.123
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.....125
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...126

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ALT аланінамінотрансфераза
ANA антинуклеарні антитіла
Anti-HCV сумарні антитіла до вірусу гепатиту С
Bil білірубін
HCV вірус гепатиту С
HCV-RNA рибонуклеїнова кислота вірусу гепатиту С
GGT гамаглутамілтрансфераза
LDG лактатдегідрогеназа
LF лужна фосфатаза
MMP-2 матриксна металопротеїназа -2
АЛТ аланінамінотрансфераза
АСТ аспартатамінотрансфераза
ГГТ гамаглутамілтрансфераза
ГЦК гепатоцелюлярна карцинома
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ЗКП зірчасті клітини печінки
ІФА імуноферментний аналіз
ЛДГ лактатдегідрогеназа
ЛФ лужна фосфатаза
ММП-2 матриксна металопротеїназа -2
ПБП пункційна біопсія печінки
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
РНК рибонуклеїнова кислота
ТТГ тиреотропний гормон
УЗД ультразвукове дослідження
ХГС хронічний гепатит С
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів
ІГА індекс гістологічної активності

ВСТУП

Актуальність теми
HCV- інфекція залишається однією з основних проблем сучасної гепатології та є чинником розвитку хронічного гепатиту, цирозу печінки і первинної гепатоцелюлярної карциноми. За останніми даними ВООЗ в світі інфіковано майже 3 % населення, що складає понад 170 млн. людей [24, 55, 79, 8]. При ХГС прогноз захворювання обумовлений, насамперед, швидкістю формування цирозу печінки, а саме: темпами фіброзування печінкової тканини. З цієї точки зору HCV- інфекція може розглядатися в якості захворювання, основними характеристиками якого слугують вираженність запалення та фіброзування печінкової тканини.
За даними регістраційних клінічних досліджень частота відсутності відповіді на сучасну противірусну терапію пегельованим інтерфероном α та рибавірином складає 31-35 %, частота рецидивів протягом 24 тижнів спостереження після закінчення лікування - 11-13 % [194, 15, 168]. Згідно з прогнозами до 2015 року кількість хворих, які не відповіли або продемонстрували рецидив після сучасної комбінованої ПВТ, зрівняється з кількістю первинних хворих на ХГС, які раніше не отримували лікування. В останні роки розробляються алгоритми індивідуалізації ПВТ, що дозволяють в ряді випадків скоротити термін лікування за умови збереження високого шансу на виліковування або, навпаки, пролонгувати з метою підвищення частоти досягнення вірусологічної відповіді. У лікуванні хворих, які не відповіли на попередній курс терапії або з рецидивом після нього, активно вивчаються комбінації інгібіторів протеази або полімерази з комбінованою ПВТ.
Незважаючи на успіхи в проведені ПВТ, у хворих на ХГС залишаються невирішеними питання пошуків предикторів її ефективності. При регресійному аналізі всієї популяції хворих, які отримували комбіновану ПВТ, до підтверджених несприятливих факторів досягнення стійкої вірусологічної відповіді віднесено 1-й генотип вірусу, негроїдну расу пацієнтів, стеатоз печінки [199, 180, 166]. Роль інших факторів у відсутності вірусологічної відповіді на лікування в даний час дискутується.
Рутинними показниками ефективності ПВТ слугують нормалізація активності печінкових ферментів та елімінація вірусної РНК з сироватки. Однак з урахуванням важливості морфологічної перебудови тканини печінки особливу актуальність набуває морфологічне дослідження печінкової тканини та оцінка динаміки гістологічних показників на фоні ПВТ. У зв’язку з важливою роллю фіброзування в розвитку ураження печінки при ХГС важливе значення при веденні хворих набуває моніторування фіброгенезу. Пункційна біопсія печінки, залишаючись «золотим стандартом» діагностики ХГС, не завжди може використовуватись на етапах моніторування перебігу хвороби та ефективності лікування, через травматичність процедури, можливість виникнення ускладнень, а також через необхідність кваліфікованих морфологів. Тому останнім часом багато уваги приділяється розробці різноманітних неінвазивних маркерів для оцінки фіброзу, що володіють специфічністю до тканини печінки. Серед останніх розглядаються матриксні металопротеїнази, що відіграють провідну роль у перетворенні позаклітинного матриксу [89, 177]. Роль ММП в процесах фіброзоутворення підтверджена в нечисленних експериментальних роботах, однак мало відомо стосовно їх ролі в формуванні фіброзу печінки при ХГС [183, 177].
При застосування комбінованої ПВТ, навіть у випадках відсутності стійкої вірусологічної відповіді, у більшості хворих спостерігається зменшення ступеня активності запальної інфільтрації, некрозів та стабілізація або регрес фіброзу печінки [13, 185]. Однак згідно з сучасними консенсусами з лікування ХГС, відсутність відповіді на ПВТ є критерієм припинення лікування і нагальною стає проблема пошуку ефективних антифібротичних засобів [176, 178]. Інгібування ренін-ангіотензинової системи, можливо, є найбільш перспективною стратегією в лікуванні фіброзу печінки. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ широко застосовуються в якості антифібротичних засобів у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок та серця і є достатньо безпечними при довготривалому призначенні [131, 175]. На даний момент існує мало інформації у відношенні застосування цих засобів у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки. Попередні пілотні дослідження у пацієнтів з ХГС підтверджують, що антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ можуть здійснювати позитивний вплив на прогресування фіброзу [148, 212]. Саме з цієї причини існує необхідність визначення ролі антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ в якості можливого антифібротичного засобу при ХГС.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Робота виконана на кафедрі інфекційних хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, яка безпосередньо займається проблемою вірусних гепатитів і є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри Вивчення взаємозв’язку вірусних, генетичних та метаболічних факторів з особливостями перебігу хронічних вірусних гепатитів В та С” (№ держреєстрації 0104U003541).
Мета дослідження: визначити особливості перебігу ХГС у хворих, які не відповіли на противірусну терапію, на основі оцінки клініко-біохімічних та морфологічних показників прогресування фіброзу печінки та удосконалити засоби антифібротичної корекції.
Завдання дослідження:
1. Оцінити особливості клінічного перебігу ХГС у пацієнтів з 1в генотипом, які не відповіли на противірусну терапію.
2. Встановити характер змін біохімічних показників активності запального процесу у хворих на ХГС, які не відповіли на противірусну терапію.
3. Визначити ступінь фібротичних змін у хворих на ХГС з 1в генотипом, які не відповіли на противірусну терапію.
4. Оцінити діагностичну цінність змін вмісту металопротеїнази -2 в плазмі крові хворих на ХГС для визначення ступеня фіброзу.
5. Визначити антифібротичну дію лозартану у пацієнтів з ХГС 1в генотипу, які не відповіли на противірусну терапію.
Об’єкт дослідження - хронічний вірусний гепатит С у хворих з 1в генотипом, які не відповіли на противірусну терапію.
Предмет дослідження - клініко-біохімічні показники, серологічні та вірусологічні тести, морфологічні зміни в печінці у хворих на ХГС.
Методи дослідження: в роботі використані епідеміологічні, клінічні, біохімічні, серологічні, інструментальні, морфологічні методи дослідження. Статистична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою пакету програм SPSS 12 та «STATISTICA 5,5», а також застосовувався кагортний профільний аналіз клінічної ефективності схем лікування хворих на ХГС.
Наукова новизна одержаних результатів
Вперше на основі комплексного дослідження встановлена частота відсутності відповіді на комбіновану ПВТ у хворих на ХГС, які інфіковані 1-м генотипом вірусу та визначені особливості перебігу захворювання у даної категорії пацієнтів.
Зазначено, що у обстежених нами хворих на ХГС предикторами неефективності ПВТ є високий рівень вірусного навантаження при незмінних сироваткових показниках цитолізу.
Вперше визначена роль ММП-2 як сироваткового маркеру фібротичних змін в тканині печінки.
Встановлено, що морфологічні зміни в тканині печінки у хворих нон-респондерів специфічні для даного захворювання, однак, характеризуються значними запальними змінами, явищами гемосидерозу та вираженим фіброзом.
Вперше за допомогою когортного профільного аналізу доведений антифібротичний ефект застосування антагоністу рецепторів ангіотензину ІІ лозартану в комплексній терапії хворих на ХГС, які не відповіли на попередню ПВТ.
Практичне значення роботи
Виявлені основні предиктори ефективності проведення ПВТ у хворих на ХГС, які інфіковані 1-м генотипом вірусу, що полягають в поєднанні клінічних, біохімічних, вірусологічних та морфологічних показників.
Запропонований неінвазивний сироватковий маркер ММП-2, що відображає ступінь фібротичних змін в тканині печінки хворих на ХГС.
Розроблена система лікувальних заходів, що спрямована на уповільнення процесів фіброзоутворення у хворих на ХГС, які не відповіли на ПВТ з застосуванням комбінованої гепатопротекторної та антифібротичної терапії.
Особистий внесок здобувача
Дисертація робота виконана на кафедрі інфекційних хвороб з курсом епідеміології ВНМУ ім. М.І. Пирогова МОЗ України. Автором персонально проаналізована наукова література з досліджуваної проблеми, проведений патентно-інформаційний пошук. Розроблено реєстраційну карту хворих Вінницького гепатологічного центру на базі МКЛ №1. Автором проведений комплексний аналіз, систематизація, інтерпретація отриманих результатів дослідження та їх статистична обробка, проаналізовані дані лабораторних та інструментальних досліджень, написані всі розділи роботи. Дисертант оволоділа методиками і брала участь в проведенні клінічних та біохімічних досліджень, що проводились в лабораторії кафедри інфекційних хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України. Морфологічне дослідження біоптатів печінки проводилось на кафедрі патологічної анатомії ВНМУ ім. М.І. Пирогова МОЗ України. Статистична обробка результатів досліджень проводилась дисертантом на кафедрі соціальної медицини та організації охорони здоров’я Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України під керівництвом професора О.М. Очередька.
Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертаційної роботи висвітлені на наукових засіданнях кафедри інфекційних хвороб (Вінниця, 2007, 2008, 2009), науково-практичній конференції «Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці сімейній медицині» (Вінниця, 2007), науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів «Сучасні підходи до діагностики та лікування у клінічній інфектології» (Харків, 2007), науково-практичному семінарі «Актуальні питання лікування пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С» (Вінниця, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю і пленуму Асоціації інфекціоністів України «Інфекційні хвороби у клінічній та епідеміологічній практиці» (Львів, 2009), науково-практичній конференції «Гастроентерологія сьогодні: успіхи, проблеми та шляхи їх вирішення» (Дніпропетровськ, 2009), конференції товариства інфекціоністів Вінницької області «Основні питання сучасної інфектології» (Вінниця, 2009), науково-практичній конференції «Сучасні напрямки розвитку дитячої гастроентерології» (Вінниця, 2009).
Публікації
За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них 4 в фахових журналах, затверджених ВАК України, та 5 в збірниках матеріалів науково-практичних конференцій та з'їздів.
Об'єм та структура дисертації
Роботу виконано за загальноприйнятою формою на 152 сторінках машинописного тексту. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали та методи", 3-х розділів власних досліджень, аналізу та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел. Список використаних джерел викладено на 27 сторінках та включає 108 джерел вітчизняних та 132 зарубіжних авторів. Дисертація ілюстрована 43 таблицями та 16 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі, що полягає у вивченні особливостей перебігу ХГС у хворих, які не відповіли на противірусну терапію, характер змін біохімічних показників активності запального процесу та ступінь фібротичних змін в печінці. З залученням широкого комплексу біохімічних, імуноферментних, інструментальних і морфологічних методів встановлено діагностичну цінність матриксної металопротеїнази-2 в сироватці крові для визначення ступеня фіброзу та вирішено завдання патогенетичного лікування шляхом удосконалення діагностики та фармакологічної корекції.
1. Проведене дослідження встановило, що серед обстежених хворих на ХГС з 1-м генотипом вірусу у 40 % пацієнтів спостерігалась відсутність відповіді на проведену противірусну терапію на кінець 12-го тижня лікування. Серед хворих нон-респондерів переважали особи в віці старше 40 років (60,71%) та тривалістю хвороби більше 5 років (69,05 %). Окрім того, хворі нон-респондери мали індекс маси тіла та високе вірусне навантаження в 1,3 рази більші порівняно з хворими респондерами.
2. Клінічний перебіг ХГС у хворих нон-респондерів супроводжувався переважанням жовтяниці та гепатомегалії у порівнянні з групою респондерів (відповідно на 6,35% та 12,3%), крім того, в 6,4 та 3,9 рази частіше зустрічались особи з нормальним рівнем АЛТ та АСТ в сироватці крові. Підвищені рівні ЛФ та ГГТ в 4 рази частіше виявлялись в групі хворих нон-респондерів.
3. Морфологічне дослідження біоптатів печінки хворих на ХГС виявило гістологічні ознаки, характерні для HCV-інфекції: некрозодистрофічні, запальні та фібропластичні. Характерним була лімфоцитарно-макрофагальна інфільтрація портальних трактів, утворення тілець Каунсильмена, поява кілінгових некрозів. У той же час серед хворих нон-респондерів була виявлена достовірно більша кількість осіб зі значними запальними змінами в печінці (89,3 %) та вираженим фіброзом (60,7 %), більше половини пацієнтів нон-респондерів при гістохімічному дослідженні за реакцією Перлса мали ознаки вираженого гемосидерозу III-IV ступенів.
4. В залежності від ступеню фіброзу (F2, F3 і F4) рівень ММП-2 в сироватці крові хворих достовірно зростав відповідно від 1,78 до 2,90 і 4,32 рази. Таким чином, вміст ММП-2 в сироватці крові хворих на ХГС об’єктивно віддзеркалює ступінь фібротичних змін в тканині печінки.
5 Комплексна фармакотерапія хворих на ХГС нон-респондерів з застосуванням гепатопротекторної та антифібротичної терапії дозволила протягом 52-тижневого терміну досягти покращення клінічних та лабораторних проявів захворювання (зниження рівня лактатдегідрогенази, лужної фосфатази та гамаглутамілтрансферази в 1,5, 1,3 та 1,6 рази, відповідно) порівняно з початком лікування. Крім того, відбувалося вірогідне зниження рівня ММП-2 в сироватці крові в 1,2-1,3 рази, що може вказувати на уповільнення фіброзоутворення та покращення гістологічної картини в печінці.
6. Дослідження ефективності комбінованої фармакотерапії за когортним профільним аналізом показало істотну перевагу лікування із застосуванням гепатопротекторної та антифібротичної терапії, що призвело до достовірного зниження показників холестазу та цитолізу (WL=0,85649 р=0,0178) за рахунок змін рівнів білірубіну і ЛДГ (F=4,32 p=0,042; F=5,61 p=0,021), а також показника циротичних змін - ММП-2 (WL=0,9253 р=0,0269), що було достовірно виразнішим у пацієнтів з підвищеною вагою тіла (WL=0,9475 р=0,0490).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В практичній діяльності лікаря-інфекціоніста та гастроентеролога слід враховувати, що підвищений індекс маси тіла пацієнтів, хворих на ХГС, вік понад 40 років, тривалість захворювання більше 5 років, високе вірусне навантаження, незмінені рівні активності ферментів цитолізу, наявність високої активності та виражених фібротичних змін в тканині печінки можуть бути предикторами неефективності комбінованої противірусної терапії.
2. Підвищений вміст ММП-2 в сироватці крові хворих на ХГС є фактором, який ускладнює перебіг захворювання та зменшує ефективність фармакотерапії. Комплекс лабораторних тестів для оцінки стану фібротичних змін в печінці повинен включати визначення рівня ММП-2 в якості сироваткового маркеру фіброзу.
3. Програма лікування хворих на ХГС за відсутності відповіді на противірусну терапію протягом 12 тижнів має включати застосування комбінованої гепатопротекторної та антифібротичної терапії впродовж 52 тижнів. В якості антифібротичного засобу може бути рекомендований препарат лозартан в дозі 50 мг., що призводить до вірогідного зниження рівня ММП-2 в сироватці крові внаслідок уповільнення фіброзування тканини в печінці та покращення якості життя пацієнтів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Агаева Г. Ш. Влияние метаболического синдрома на прогрессирование хронического гепатита С, эффективность и переносимость противовирусной терапии / Г. Ш. Агаева, А. А. Гидаятов // Гепатологический форум. - 2007. - № 3. - С. 26-28.
2. Активність матриксних металопротеїназ (ММП) при гострих і хронічних вірусних гепатитах та цирозах печінки / О. П. Шевченко, М. С. Суременко, О. З. Бразалук [та ін.] // Гастроентерологія. Дніпропетровськ, 2008.- Вип. 41. - С. 195-200.
3. Альберти А. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно или стойко нормальным уровнем АЛТ / А. Альберти // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 2(28). - С. 45-54.
4. Анастасій І. А. Світовий досвід терапії хворих на хронічний гепатит С / І. А. Анастасій // Інфекційні хвороби. 2007. - № 3. С. 102-103.
5. Андрейчин М. А. Етіотропна терапія хронічного гепатиту С / М. А. Анрейчин, Ю. М. Колесник, О. В. Рябоконь // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2006. -№ 2(03). С. 24-28.
6. Арямкина О. Л. Хроническая HBV и HCV- инфекция и рак печени / О. Л. Арямкина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 2. - С. 36-39.
7. Афанасьєв Є. «Ласкавий убивця» в Україні: на стрижні нерозв’язаних питань / Є. Афанасьєв // Здоровье Украины. 2006. - № 9 (1). C. 143-145.
8. Ахминеева А. Х. Фенотип HLA и особенности клинического течения хронических вирусных гепатитов: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня мед. наук: спец. 14.00.05 «Внутренние болезни» / А. Х. Ахминеева. - Астрахань, 2008. 20 с.
9. Бабак О. Я. Проблема фиброгенеза неалкогольной жировой болезни печени / О. Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. - 2007. - №4 (36). - С. 4-10.
10. Базарный В. В Значение биохимических тестов в диагностике хронического вирусного гепатита С / В. В. Базарный, Н. Б. Крохина, Е. Н. Бессонова // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 12. - С. 14-16.
11. Баранов А. В. Эпидемиологические и клинические особенности хронического гепатита С / А. В. Баранов, В. В. Малеев // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. - № 2. - С. 32-35.
12. Биомаркеры в диагностике фиброза печени у больных с хроническим алкогольным поражением печени / Sylvie Naveau, Bruno Raynard, Vlad Ratziu [et al.] // Клиническая гастроентерология и гепатология. - 2008. Т.1, № 2. - С. 84-91.
13. Блохина Н. П. Динамика морфологических изменений у пациентов с хроническим гепатитом С на фоне интерферонотерапии / Н. П. Блохина // Информационний бюллетень «Вирусные гепатиты». - 2003. - №3 (18). - С. 3-8.
14. Блюм Х. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / Х. Е. Блюм // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2005. Т. 15, № 1. С. 20-25.
15. Боброва И. А. Тактика применения препарата «Пегасис» при хроническом гепатите С / И. А. Боброва, А. О. Боброва, В. Б. Шевчук // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 1 (27). - С. 11-21.
16. Буеверов О. А. Эластография новый неинвазивный метод определения фиброза печени / О. А. Буеверов, Л. Я. Воликовский, Е. В. Тесаева // Гепатологический форум. 2007. №2. С. 14 17.
17. Бурневич Э. З Лечение больных хроническим гепатитом С без ответа на противовирусную терапию или с рецидивом после ее завершения / Э.З. Бурневич, Т. Н. Лопаткина, Е. Н. Никулкина // Гепатологический форум. 2007. - № 3. - С. 3-9.
18. Бурневич Э. З. 42 конференция Эвропейского общества по изучению заболеваний печени (часть І) / Э. З. Бурневич // Гепатологический форум. - 2007. - № 3. - С. 29-32.
19. Бурневич Э. З. 58 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени (часть ІІ) / Э. З. Бурневич // Гепатологический форум. - 2008. - № 3. - С. 29-32.
20. Бурневич Э. З. Уроки исследования IDEAL / Э. З. Бурневич // Гепатологический форум. - 2008. - № 3. - С. 2-10.
21. Вирусный гепатит С. Часть 1. Вирус и макроорганизм тайны взаимодействия // Новые медицинские технологии. Инфекционные болезни. 2005. - №6. С. 12-14.
22. Вирусный гепатит С. Часть 3. Средства терапии трудности, успехи и перспективы // Новые медицинские технологии. Инфекционные болезни. 2006. - №3. С. 25-30.
23. Вовк А. Д. Патогенетичні аспекти застосування комплексних антигомотоксичних препаратів при вірусних гепатитах / А. Д. Вовк, І. В. Соляник, Б. К. Шамутія // Клінічна імунологія. Алергологія, Інфектологія. 2006. - № 2 (3). - С. 78-83.
24. Возіанова Ж. І. Експрес-визначення деяких маркерів вірусних гепатитів В і С / Ж. І. Возіанова, О. А. Голумбовська, Н. Ч. Корчинський // Лабораторна діагностика. 2005. - № 4. Т. 34. - С. 56-59.
25. Вороненко Ю.В. Соціальна медицина та організація охорони здоров’я / За ред. Ю.В. Вороненка, В.Ф. Москаленка. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. - 680 с.
26. Гейвандова Н.И. Хронический вирусный гепатит С: реальность и возможности противовирусной терапии // Медицинская сестра. 2005. - №2. С. 6-9.
27. Гистологические и сывороточные маркеры фиброза у больных ХГС с выраженными фибротическими изменениями (F3-F4) после противовирусной терапии: тез. докл. IV Рос. науч.-практ. конф. [Гепатит В, С, D. - проблемы диагностики, леченияи профилактики]. ‑ М., 2003. - С. 167-169.
28. Громашевська Л. Л. Діагностика хронічного гепатиту С: біохімічні дослідження / Л. Л. Громашевська // Лабор. діаг. - 2003. - № 4. - С. 9-13.
29. Громашевська Л. Л. Порушення метаболічних процесів в позаклітинному матриксі, в регуляції при розвитку фіброзу печінки: маркери його в сироватці крові хворих на хронічний гепатит С / Л. Л. Громашевська, Л. Л. Пінський // Лабораторна діагностика. 2004. - № 4. С. 3-9.
30. Громова Н. И. Сравнительная оценка комбинированной терапии интроном А и пегинтроном в сочетании с рибавирином больных хроническим гепатитом С / Н. И. Громова, Б. П. Богомолов // Терапевтический архив. - 2004. - № 2. - С. 31-34.
31. Губергріц Н. Б. Сучасні можливості антифібротичної терапії і профілактики гепатоцелюлярної карциноми при HCV- інфекції / Н. Б. Губергріц // Інфекційні хвороби. 2007. - № 3. - С. 78-86.
32. Диагностическая роль выявления коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С для определения стадии фиброза печени / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Н. Х. Сафиуллина [и др.] // Терапевтический архив. ‑ 2005. - № 4. - Т. 77. ‑ С. 50-55.
33. Дмитриева М. И. Применение тимогена при лечении гепатита С у взрослых / М. И. Дмитриева, А. Г. Рахманова, В. С. Смирнова // Паллиативная медицина и реабилитация. 2007. - № 1. - С. 22-27.
34. Дьяченко П. А. Вірусний гепатит С. Сучасні проблеми епідеміології, діагностики ІВ терапії. / П. А. Дьяченко, А. Д. Вовк, А. Г. Дьяченко // Сучасні інфекції. - 2005. - № 1. - С. 62-71.
35. Жаров С. Н. Гепатит С: диагностика и лечение больных. / С. Н. Жаров, Т. Я. Чернобровкина, В. И. Лучшев // Российский медицинский журнал. 2007. - № 4.- С. 7-9.
36. Зайцев И. А. Пегасис против «ласкового убийцы» // И. А. Зайцев, В. П. Шипулин // Здоров’я України. - 2004. - № 20. - С. 31.
37. Ивашкин В. Т. Антифибротическая терапия: настоящее и будущее / В. Т. Ивашкин // Гепатологичя сегодня : девятая Рос. конф., 22-24 марта 2004 г. Москва, 2004. ‑ С. 12-22.
38. Ивашкин В. Т. Стадартный интерферон-а в лечении больных хроническим гепатитом С / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, А. В. Лапшин // Рос. ЖГГК. - 2007. Т. 17, №1. - С. 14-19.
39. Ивашкин Л. Я. Первый росийский опит неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью апарата «Фиброскан» / Л. Я. Ивашкин, Е. В Воликовский // Российский журнал гастроентерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. 16, №6. С. 65-69.
40. Игнатова Т. М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: дис. . доктора мед. наук / Т. М. Игнатова. М., 2000. 312 с.
41. Изучение эффективности пегинтрона альфа-2а (40 кДа) и рибавирина у больных хроническим гепатитом С, у которых интерферонотерапия была неэффективной / M. Sherman, E. M. Yoshida, M.Deschenes [et al.] // Сучасна гастроенетрологія. - 2006. - № 6 (32). ‑ С. 46-55.
42. Исаева Н. В. Состояние и тенденция развития эпидемического процесса гепатитов В и С в Перми / Н. В Исаева, И. В. Фельдблюм // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 5. - С. 12-15.
43. Исаков В. А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? / В. А. Исаков // Клиническая гастроентерология и гепатологія. 2008. - Т.1, № 2. - С. 72-75.
44. Карпов С. Ю. «Мягкий» хронический гапатит С / С. Ю. Карпов // Гепатологический форум 2008. - № 3. - С. 12-18.
45. Карпов С. Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.13 «Інфекційні хвороби» / С. Ю. Карпов. ‑ М., 2005. 24 с.
46. Карпов С. Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности / С. Ю. Карпов, П. Е. Крель, Т. Н. Некрасова // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2006. Т. 16, № 2. С. 39-44.
47. Концентрация ТІМР-1 сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени / Т. А. Короленко, Т. Г. Филатова, Ю. В. Юзько [и др.] // Мат. 13 междунар. конгресса по приполярной медицине в рамках международного полярного года. Якутск, 2006. С. 36.
48. Корчинський М. Ч. Проблеми специфічної діагностики HCV- інфекції / М. Ч. Корчинський // Сучасні інфекції. - 2004. - № 1. - С. 88-93.
49. Корчинський М. Ч. Специфічна діагностика HCV- інфекції у дорослих / М. Ч. Корчинський // Сучасні інфекції. 2004. - № 2. С. 18-23.
50. Костенко И. Г. К вопросу лабораторной диагностики гепатита С / И. Г. Костенко, Е. В. Сидоренко, М. В. Горностай // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. 2007. - № 4 (9). С. 41-42.
51. Крамарев С. А. Хронический вирусный гепатит С у детей / С. А. Крамарев // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. - 2008. - № 5 (10). С. 12-15.
52. Крель П. Е. Гепатоцеллюлярная карцинома // Практическая гепатология ; под. ред. Н. А. Мухина. М. : Б.и., 2004. - С. 159-161.
53. Кузнецов А. В. Место и роль серологтических маркеров фиброза в диагностике и лечении ХГС / А. В. Кузнецов, Н. А Горовенко // Клинические перспективы гастроентерологи и гепатологии. 2007. - № 3. С. 35-39.
54. Кузнецов Н. И. Вирусный гепатит С / Н. И. Кузнецов // Российский семейный врач. 2004. - Т.8, № 2. - С. 4-8.
55. Кулырова Б. М. Качество жизни больных гепатитом С при разных видах лечения / Б. М. Кулырова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - № 3. - С. 36-37.
56. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник под ред. проф. В.В.Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.
57. Лизосомальные ферменты сыворотки крови у больных хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени / Ю. В. Юзько, Н. Б. Волошина, Т. В. Алексеенко [и др.] // Бюллетень СО РАМН. 2005. ‑ № 4 (118). С. 85-89.
58. Лобзін Ю. В. Сучасна противірусна терапія хронічного гепатиту С / Ю. В. Лобзін, К. В. Жданов, Д. О. Гусєв // Інфекційні хвороби. 2005. - № 3. - С. 75-82.
59. Лопаткина Т. Н. Возможности противовирусной терапии цирроза печени в исходе хронического гепатита В и С / Т. Н. Лопаткина, Д. Т. Абдурахманов / Клин. гепатол. 2005. - № 1. - С. 31-35.
60. Лютаревич И. В. Опыт применения препарата пегасиса в лечении вирусного гепатита С у пациентов, находящихся на програмном гемодиализе / И. В. Лютаревич, В. А. Машкова, Л. Н. Оснадчук // Український журнал нефрології та діалізу. - 2006. - № 2 (10). - С. 6-7.
61. Маевская М. Прогресс в лечении гепатита С / М. Маевская // Врач. - 2005. - № 4. - С. 127-128.
62. Маркеры вируса гепатита С в ткани печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С и внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции / Н.В. Бушуева, П.Е. Крель, Е.И. Исаева и др. // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2005. - №2. Т.15. - С. 573-81.
63. Место и роль серологических маркеров фиброза в диагностике и лечении хронической HCV- инфекции / А.В. Кузнецова, А.И. Жердева, Н.А. Горовенко и др. // Клинические перспективы гастроентерологии, гепатологии. - 2007. - №3. - С. 35-39.
64. Некрасова Т. П. Морфологическая оценка активности хронических гепатитов / Т. П. Некрасова // Гепатологический форум 2008. - № 3. - С. 19-21.
65. Олійник Н. М. Оптимізація лікування цирозу печінки / Н. М. Олійник // Сучасна гастроентерологія. - 2008. - № 6 (44). - С. 47-50.
66. Оценка выраженнности фиброза печени с помощью магнитно-резонансной эластометрии // A. Mengyn, A. Jayanta, J. T. Talwalkar [et al.] // Клиническая гастроентерология и гематологія. - 2008. Т. 1, № 2. - С. 92-100.
67. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С в максимально ранник строки / Е. В. Богословская, Г. А. Шипулин, Е. Н. Радионова [и др.] // Рос. ЖГГК. - 2007. Т. 17, № 2. - Т. - С. 35-39.
68. Павлов Ч. С. Диагностика фиброза: современное состояние проблемы / Ч. С. Павлов // Гепатология сегодня : девятая рос. конф., 22-24 марта 2004 г. Москва, 2004. ‑ С. 8-12.
69. Павлов Ч. С. Динамика показателей воспаления и фиброза печени у больных хроническим гепатитом С на фоне комбинированной терапии (интерфероном-а + рибавирином) / Ч. С. Павлов, М. В. Маевская, В. Б. Золотаревский // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. - №1. С. 45.
70. Павлов Ч. С. Как оценить и уменьшить риск фиброза, цирроза и гапатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хронической инфекцией вирусами гепатита В и С / Ч. С. Павлов, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007.- № 5. С. 16-23.
71. Павлов Ч. С. Неинвазивная диагностика фиброза печени / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков, В. Т. Ивашкин // Диагностика и лечение больных органов пищеварения с позиций доказательной медицины: сб. лекций конф. - 2007. - С. 67-71.
72. Павлов Ч. С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков, В. Т. Ивашкин // Рос. ЖГГК. - 2008. Т. 18, №4. - С. 43-52.
73. Пегасис в лечении вирусных гепатитов С: самый високий шанс излечения: [мат. подготовлен компанией «Хоффманн-Ля Рош Лтд.»] // Мистецтво лікування. 2005. - № 1 (17). С. 97.
74. Пегинтрон альфа-2а (40 кДа) и рибавирин в лечении хронического гепатита С у больных с нормальними уровнями аминотрансфераз // S.Zeuzem, M. Diago, E.Gane [et al.] // Клиническая фармакология и терапия. 2005 - № 14 (1). - С. 36-40.
75. Пегинтрон альфа-2а и рибавирин у пациентов хроническим гепатитом С с неудачной попыткой предыдущего лечения / M. L. Shiffman, A. M. Di Bisceglie, K. L. Lindsay [et al.] // Gastroenterology. 2004. ‑ № 126. С. 1015-1023.
76. Пінський Л. Л. Морфологічна і біохімічна верифікація гемо-сидерозу печінки у хворих на хронічний гепатит С / Л. Л. Пінський // Лабораторна діагностика. - 2005. - № 3 (3). - С. 60-65.
77. Практические рекомендации по лечению хронического гепатита С: [мат. подготовлен компанией «Хоффманн-Ля Рош Лтд.»] // Сучасні інфекції. - 2007. - № 2. - С. 90-103.
78. Предикторы ответа на противовирусное лечение хронического гепатита С : [мат. подготовлен компанией «Хоффманн-Ля Рош Лтд.»] // Сучасні інфекції. - 2007. - № 4.- С. - 51-55.
79. Проблеми епідеміології та профілактики гепатиту С в Україні / А. Л. Гураль, В. Ф. Марієвський, Т. А. Сергєєва [та ін.] // Інфекційні хвороби. - 2007. - № 3. - С. 23-30.
80. Прогностичне значення визначення онкологічних маркерів при хронічному гепатиті С / Ю. В. Лобзін, К. В. Жданов, В. Л. Пастушенков [та ін.] // Інфекційні хвороби. 2005. - № 4. С. 32-38.
81. Продолжительное наблюдение больных хроническим гепатитом С, у которых был достигнут устойчивый ответ на фоне различных схем интерферонотерапии / E. Formann, P. Steindl-Munda, H. Hofer [et al.] // Мистецтво лікування. - 2006. - № 6 (32). - С. 64-66.
82. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Н. Х. Сафиуллина [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2002. - № 1. - С. - 9-16.
83. Радченко В. Г. Основы клинической гепатологии / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева. ‑ С.-Пбг, 2005. 862 с.
84. Раци Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах / Г. Раци // Рос. ж. гасроэнтерологии, гепатол. - 2003. - № 5. - С. 58-65.
85. Регресс фиброза при хроническом гепатите С после лечения интерфероном и рибавирином / A. Arif, R. A. Levine, S. O. Sanderson [et al.] // Вирусные гепатиты. - 2003. - № 3 (18). - С. 19.
86. Результаты первого Российского сравнительного исследования чувствительности и специфичности эластометрии и фибротеста у больных хроническими вирусными гепатитами / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков, О. Н. Коновалова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. - № 1. С. 36.
87. Семененко Т. А. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы / Т. А. Семененко // Информ. Бюл. - 2002. - № 1.- С. 3-10.
88. Серова В. В. Хронический вирусный гепатит / В. В. Серова, З. Г.Апросина. - М. : Медицина, 2004. 326 с.
89. Соболева Г. М. Семейство матриксных металлопротеиназ: общая характеристика и физиологическая роль / Г. М. Соболева, Сухих Г. Т. // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 5-8.
90. Собчак Д. Показатели реактивности иммунной системы при противовирусной терапии острого гепатита С / Д. Собчак, О. Корочкина // Врач. - 2007. - № 7.- С. 68-70.
91. Соринсон С.Н. Латентная фаза хронічного гепатиту С: критерії діагностики і терапевтичної тактики / С.Н. Соринсон, О.В. Корочкина, Ю.Є. Жданов // Інфекційні хвороби. 2000. - №2. С.50-54.
92. Стельмах В. Рациональная терапия хронического гепатита С / В. Стельмах, В. Радченко, В. Козлов // Врач. 2006 - № 2. - С. 57-62.
93. Телегін Д. Е. Сучасні можливості моніторингу фіброгенезу в менеджменті хронічного гепатиту С / Д. Е. Телегін // Здоров’я України. - 2007. - № 20 (1). - С. 52-53.
94. Фадеенко Г. Д. Связь генетических факторов с прогрессированием фиброза печени при вирусных гепатитах В и С / Г. Д. Фадеенко, Н. А. Кравченко, С. В. Виноградов // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 6 (32). - С. 82-86.
95. Фадеенко Г. Д. Типы фиброзирования как исходные реакции хронических вирусных гепатитов / Г. Д. Фадеенко // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. - 2000.- № 1.- С. 55-61.
96. Фадеенко Г. Д. Факторы прогрессирования фиброза печени / Г. Д. Фадеенко, Н. А. Кравченко, Н. В. Ярмыш // Сучасна гастроентерологія 2007.- № 1 (33) - С. 74-80.
97. Факторы риска заражения больных гепатитом С в инфекционных больницах Новосибирска / И. В. Гаврилова, А. В. Шустов, Г. В. Кочнева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005. - № 6. - С. 28-33.
98. «ФиброМакс» - комплекс сывороточных неинвазивных тестов для диагностики хронических диффузных заболеваний печени / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков, Ш. А. Ондос [и др.] // Гепатологический форум. - 2008. - № 3. - С. 22-27.
99. Фролов В. М. Використання антигомотоксичних препаратів гепар композитум та ехінацея композитум С при лікуванні загострень хронічного вірусного гепатиту С / В. М. Фролов, М. О. Педесадін, Я. А. Соцька // Сучасні інфекції. 2007. - № 2. - С. 4-12.
100. Харченко Н. В. Вірусні гепатити / Н. В. Харченко, В. Г. Порохницький, В. С. Топольницький. К.: Фенікс, 2002. 296 с.
101. Харченко Н. В. Хронические вирусные гепатиты: проблемы и решения / Н. В. Харченко, А. И. Головченко, И. А. Зайцев // Здоров’я України. 2007. - № 7 (1). - С. 19-20.
102. Шипулин В. П. Биохимические исследования в оценке эффективности лечения больных хроническим гепатитом / В. П. Шипулин // Лабораторная диагностика. 2006. Т. 38, №4. С. 17-21.
103. Шипулин В. П. Проспективное исследование эффективности противовирусной терапии вирусных гепатитов С и В / В. П. Шипулин // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 4 (30). - С. 77-79.
104. Шульпекова Ю. О. Фиброгенез и хронические болезни печени / Ю. О. Шульпекова // Гепатологичя сегодня : девятая Рос. конф., 22-24 марта 2004г. Москва, 2004. ‑ С. 4-8.
105. Эволюция представлений о фиброзе и циррозе печени (сообщение первое) // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2005. -№1. С.2-7.
106. Эффективность и безопасность 48-недельной терапии пэгинтерфероном А-2а и рибавирином у первичных больных гепатитом С / В. Т. Ивашкин, Ю. В. Лобзин, Г. И. Сторожаков [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - № 16 (1). - С. 22-26.
107. Эффективность нового отечественного интерферона альфа -2в в терапии хронического гепатита С: результаты открытого рандомизированного сравнительного исследования / Е. В. Э