КЛІНІКО − ПАТОГЕНЕТИЧНА ОЦІНКА, ПРОГНОЗ І КОРЕКЦІЯ РЕАКЦІЙ СИСТЕМ АДАПТАЦІЇ НА ЕНДОГЕННУ ІНТОКСИКАЦІЮ У ХВОРИХ НА МЕНІНГОЕНЦЕФАЛІТ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Запорізька медична академія післядипломної освіти

На правах рукопису

шУЛЯК ВОЛОДИМИР ІВАНОВИЧ

УДК 616.831.9 - 002.1: 612.015.3 - 085

КЛІНІКО − ПАТОГЕНЕТИЧНА ОЦІНКА, ПРОГНОЗ І КОРЕКЦІЯ
РЕАКЦІЙ СИСТЕМ АДАПТАЦІЇ НА ЕНДОГЕННУ ІНТОКСИКАЦІЮ
У ХВОРИХ НА МЕНІНГОЕНЦЕФАЛІТ

14.01.13 − інфекційні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант
Гебеш Василь Васильович
доктор медичних наук, професор

Запоріжжя − 2008

ЗМІСТ

Перелік умовних позначень, символів, одиниць, скорочень
і термінів......4
Вступ......................................7
Розділ 1 Огляд літератури.......16
1.1. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез та клініку менінгіта і
менінгоенцефаліта.................................................................16
1.2. Клініко-патогенетична роль ендогенної інтоксикації при менінгіті і
менінгоенцефаліті...............................................................................................17
1.3. Значення антиоксидантної системи в патогенезі менінгіту і
менінгоенцефаліту......24
1.4. Фактори неспецифічної резистентності та імунітету і їх роль у проти-
інфекційному захисті у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт................30
1.5. Пластичні функції і енергозабезпечення у хворих на менінгіт і
менінгоенцефаліт36
1.6. Нейроендокринна регуляція і її значення при менінгіті і
менінгоенцефаліті...............................................................................................38
1.7. Засоби оцінки тяжкості стану хворих та прогнозування результату
захворювання ............47
1.8. Принципи лікування хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт..51
Розділ 2 Загальна характеристика хворих і основні
методи досліджень.....................................................58
2.1. Загальна характеристика обстежених хворих..............................58
2.2. Методи дослідження...........................77
Розділ 3 Фактори ендогенної інтоксикації у хворих на
менінгіт і менінгоенцефаліт ............84
3.1. Вміст факторів ендотоксикозу в крові у хворих на менінгіт і
менінгоенцефаліт.......84
3.2. Вміст факторів ендотоксикозу в спинномозковій рідині у хворих на
менінгіт і менінгоенцефаліт......93
Розділ 4 Показники антиоксидантної системи у хворих
на менінгіт і менінгоенцефаліт........103
Розділ 5 Показники антиінфекційного захисту у хворих
на менінгіт і менінгоенцефаліт....120
5.1. Показники неспецифічної ефекторної системи захисту у хворих на
менінгіт і менінгоенцефаліт ...120
5.2. Показники імунної системи у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.......127
Розділ 6 Компоненти пластичних функцій та енергоза-безпечення у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.....151
Розділ 7 Параметри нейроендокринної регуляції у хворих
на менінгіт і менінгоенцефаліт....163
Розділ 8 Оцінка тяжкості стану і прогноз перебігу захво-рювання у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт..................183
Розділ 9 Порівняння ефективності різних схем антиокси-дантної терапії в комплексі лікувальних заходів у
хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.......193
розділ 10 Аналіз і узагальнення результатів досліджень...207
Висновки.....222
Практичні рекомендації.........226
Список використаних джерел.......227

Перелік умовних позначень, символів, одиниць, скорочень і термінів

АВ − аденовірус
а-ДНК − антитіла до дезоксирибонуклеїнової кислоти
АЛ − альдостерон
АН − адаптаційна недостатність
АОС − антиоксидантна система
АФК − активні форми кисню
ББА − бактерійні асоціації
ВБА − вірусно-бактерійні асоціації
Віт.А,Е,Спл,ер − вітаміни А,Е,С плазми, еритроцитів
ВР − вільні радикали
ВРО − вільно-радикальне окислювання
ГВ − герпесвірус
ГЕБ − гематоенцефалічний бар'єр
ГЛ пл, смр − глюкоза плазми, СМР
ГМ − гнійний менінгіт
ГМЕ − гнійний менінгоенцефаліт
ГНН − гостра ниркова недостатність
ДКпл., смр − дієнові кон'югати плазми, СМР
ЗБ пл, смр − загальний білок плазми, СМР
ЗЛ пл, смр − загальні ліпіди плазми, СМР
ІЗБП − інши збудники бактеріальної природи
ІЗВП − інши збудники вірусної природи
ІЗФ − індекс завершеності фагоцитозу
ІН − інсулін
ІТШ − інфекційно-токсичний шок
К 1,2 − контрольна група 1, 2
КЗ − кортизол
КМП − комплемент
КТ пл, смр − каталаза плазми, СМР
МДАпл,ер,смр − малоновий діальдегід плазми, еритроцитів, СМР
МЛТпл, смр − мелатонін плазми, СМР
МК − менінгокок
МСМпл, смр − молекули середньої маси плазми, СМР
НЕСЗ − неспецифічна ефекторна система захисту
НЗ − невстановлені збудники
ННГМ − набряк-набухання головного мозку
НСТ-т − нитросинього тетразолія тест
ОС − окислювальний стрес
ПА − природні антитіла
ПК − пневмокок
ПОер − пероксидаза еритроцитів
ПОЛ − перекисне окислювання ліпідів
ПРЕ − перекисна резистентність еритроцитів
РДС − респіраторний дистрес-синдром
РМЛ − реакція міграції лейкоцитів
САТ − систолічний артеріальний тиск
СТ пл., смр − серотонін плазми, СМР
СМ − серозний менінгіт
СМР − спинномозкова рідина
СМЕ − серозний менінгоенцефаліт
СНАМХ − ступінь недостатності адаптації хворих на менінгіт
СПОН − синдром поліорганної недостатності
ТГ пл, кр − тіолові групи плазми, цільної крові
ТГС − тромбгеморагічний синдром
ТКпл, смр − триєнові кон'югати плазми, СМР
ТТГ − тиреотропний гормон гіпофізу
ТТ3 − трийодтиронін
ТТ4 − тироксин
ФІ − фагоцитарний індекс
ФЧ − фагоцитарне число
ЦНС − центральна нервова система
ЦП − церулоплазмін
ЧН − черепні нерви
ЧСС − частота серцевих скорочень
ШЛпл, смр − шифови луги
CD3-25+ − лімфоцити із кластерами ідентифікації
Ig A, M, G − імуноглобуліни класів А, М, G
LQ − нижній квартиль
М − медіана
N − число спостережень
P − рівень значимості при перевірці порівняння
r − коефіцієнт кореляції Spearman
S − статистичні показники
UQ − верхній квартиль
% − відносна кількість

Вступ

Менінгіт і менінгоенцефаліт − тяжка патологія центральної нервової системи (ЦНС), проблема лікування якої залишається актуальною у зв'язку зі значною летальністю, великим відсотком ускладнень і залишкових явищ [6, 57, 88, 148, 232, 451, 566].
Актуальність теми. Вивченню окремих параметрів ендотоксикозу, імунної, антиоксидантної і гормональної систем при менінгіті і менінгоенцефаліті присвячені нечисленні роботи [82, 129, 174, 194, 220, 232, 262, 326, 484]. Питанням комплексного вивчення взаємодії ендогенних факторів ушкодження, систем захисту та енергозабезпечення, нейрогуморальної регуляції, з урахуванням змін місцевих компонентів у спинномозковій рідині (СМР), а також з’ясуванню взаємозалежності реакцій систем адаптації і виду збудника, клінічної картини, форми процесу, тяжкості перебігу, наслідків захворювання в умовах менінгіту і менінгоенцефаліту, досі належної уваги не приділялося.
Тяжкість і швидкість розвитку запального процесу в ЦНС вимагають негайної об'єктивної оцінки стану хворого, прогнозування розвитку ускладнень і можливого несприятливого результату захворювання [497, 503, 539, 721]. Для оцінки тяжкості стану хворих були запропоновані різноманітні інтегральні системи [606, 654, 685, 713, 722]. Використання цих систем обмежено, тому що в них відсутній облік взаємодії ушкоджуючих факторів і адаптаційних систем організму, що істотно впливає на результат захворювання; всі ці системи не включають окремі важливі критерії, специфічні для запальних процесів ЦНС інфекційної природи.
Лікування хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт завжди є терміновим і комплексним [160, 178, 190, 729]. Показано, що ефективність лікування визначається адаптаційними можливостями систем і підсистем хворого, які функціонують в умовах стресу [66]. Препаратом, котрий забезпечує обмеження впливу стресу, компенсує та інтегрує дію захисних і регулюючих систем, є мелатонін, застосування якого при менінгіті і менінгоенцефаліті вивчене недостатньо [631].
Наведені дані підтверджують актуальність комплексного дослідження взаємодії факторів ендотоксикозу і систем, від яких залежить рівень адаптації, що є основою для створення концепції статусметрії, яка забезпечує об'єктивну оцінку стану хворого, прогноз захворювання і статускорекції, що включає застосування мелатоніну в комплексі лікувальних заходів у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Запорізької медичної академії післядипломної освіти (2003 2007 рр. № держреєстрації 0102U006239) і є часткою науково-дослідної роботи Вивчення показників перекисного окислювання ліпідів при менінгітах і менінгоенцефалітах” кафедри інфекційних хвороб Запорізької медичної академії післядипломної освіти (1995 1999 рр. № держреєстрації 0195U020265) з участю автора як відповідального виконавця.
Мета дослідження. Підвищити ефективність діагностики, прогнозування і лікування менінгіта і менінгоенцефаліта шляхом розробки інтегральної прогностичної системи на основі комплексного вивчення реакцій систем адаптації на ендогенну інтоксикацію і корекції порушень адаптаційних механізмів за допомогою мелатоніну.
Завдання дослідження:
1. У хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт вивчити вміст факторів ендотоксикозу у плазмі, еритроцитах і СМР: молекул середньої маси (МСМ) 1-го і 2-го типів, продуктів перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) (дієнових (ДК) і триєнових кон’югатів (ТК), малонового діальдегіду (МДА) і шифових лугів (ШЛ)); визначити зв’язок між рівнем факторів ендогенної інтоксикації і клінічною картиною захворювання, формами процесу в ЦНС, видом збудника, тяжкістю перебігу і кінцем захворювання, кількістю та характером ускладнень.
2. При менінгіті та менінгоенцефаліті встановити концентрацію у плазмі крові, еритроцитах і СМР компонентів антиоксидантної системи (АОС): каталази, пероксидази, церулоплазміну, перекисної резистентності еритроцитів (ПРЕ), вітамінів А, Е, С, тіолових груп (ТГ); визначити зв’язок порушень АОС із клінічною картиною, формою захворювання, видом збудника, тяжкістю перебігу і наслідками запального процесу, кількістю та характером ускладнень, з’ясувати характер зв’язків рівня показників АОС та концентрації факторів ендотоксикозу у плазмі, еритроцитах і СМР.
3. У пацієнтів з менінгітом і менінгоенцефалітом вивчити показники неспецифічної ефекторної системи захисту (НЕСЗ): фагоцитарний індекс (ФІ), фагоцитарне число (ФЧ), індекс завершеності фагоцитозу (ІЗФ), тест нітросинього тетразолію (НСТ-т), активність системи комплементу та реакції міграції лейкоцитів (РМЛ); параметри імунної системи: абсолютний і відносний вміст лейкоцитів, лімфоцитів з кластерами диференціації CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD25+, імуноглобулінів (Ig) класів А, М, G, природних антитіл (ПА), антитіл до дезоксирибонуклеїнової кислоти (а-ДНК); визначити взаємозалежність порушень цих систем і клінічної картини, форми захворювання, виду збудника, тяжкості перебігу і наслідків хвороби, кількості та виду ускладнень, визначити зв’язки між показниками НЕСЗ, імунної системи та рівнем факторів ендотоксикозу, параметрами стану АОС.
4. Встановити у плазмі крові та СМР рівень компонентів енергозабезпечення і пластичних функцій: загального білка, глюкози, загальних ліпідів залежно від клінічної картини, форми захворювання, виду збудника, тяжкості перебігу і наслідків хвороби; з’ясувати взаємовідносини рівня компонентів енергозабезпечення і факторів ендогенної інтоксикації, показників стану НЕСЗ, імунної та антиоксидантної систем при менінгіті та менінгоенцефаліті.
5. У хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт вивчити вміст показників систем нейроендокринної регуляції у плазмі крові та СМР: серотоніну, мелатоніну, інсуліну, тиреотропного гормону гіпофізу, загального тироксину, загального трийодтироніну, кортизолу, альдостерону; визначити взаємозалежність порушень цих систем із клінічною картиною, формою захворювання, видом збудника, тяжкістю перебігу і кількістю та видом ускладнень; з’ясувати характер зв’язків показників нейроендокринної регуляції та факторів ендотоксикозу, стану НЕСЗ, імунної, антиоксидантної систем і рівня субстратів енергозабезпечення.
6. Розробити об'єктивну інтегральну спеціалізовану систему оцінки тяжкості стану хворих і прогнозування наслідків захворювання на етапах надання медичної допомоги на підставі концепції, заснованої на комплексній клініко-патогенетичній оцінці адаптаційних механізмів при менінгіті та менінгоенцефаліті.
7. Обґрунтувати доцільність застосування препарату мелатоніну і провести порівняльну клінічну та лабораторну оцінку результатів комплексного лікування у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт різними засобами корекції.
Об’єкт дослідження: менінгіт і менінгоенцефаліт.
Предмет дослідження: клінічна симптоматика, біохімічні, імунологічні показники стану ендогенної інтоксикації організму, антиоксидантної, антиінфекційної систем захисту, компонентів енергозабезпечення і пластичних функцій організму, стану гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової, епіталамо-гіпофізарної, гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної, ренін-ангіотензин-альдостеро-нової і гіпоталамо-панкреатичної систем нейроендокринної регуляції; статусметрія; лікувальна ефективність мелатоніну у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.
Методи дослідження: використано комплекс клінічних, біохімічних, імунологічних і радіоімунних методів, спрямованих на дослідження в крові та СМР рівня МСМ 1-го та 2-го типів, первинних (ДК, ТК), вторинних (МДА) і кінцевих (ШЛ) продуктів ПОЛ; концентрації компонентів АОС (пероксидаза, каталаза, церулоплазмін, тіолові групи, перекисна резистентность еритроцитів, вітаміни А, Е, С); параметрів гуморальної (Ig А, М, G, титру ПА і а-ДНК) та клітинної ланки імунітету (абсолютне і відносне число лейкоцитів, лімфоцитів, СD3+, СD4+, СD8+, СD16+, СD19+, СD25+), неспецифічної резистентності організму − вмісту комплементу, показників фагоцитозу (ФІ, ФЧ, ІЗФ, НСТ-т), РМЛ; вмісту субстратів енергозабезпечення (загальний білок, загальні ліпіди, глюкоза); рівня факторів нейрогормональної регуляції − кортизолу, альдостерону, інсуліну, тиреотропного гормону, загального трийодтироніну, загального тироксину, мелатоніну, серотоніну.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблена комплексна програма діагностики, прогнозування і корекції реакцій систем адаптації на ендогенну інтоксикацію у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.
Вперше проведене комплексне дослідження рівня факторів ендотоксикозу, захисних систем, компонентів пластичних функцій та енергозабезпечення, параметрів нейроендокринної регуляції в крові і спиномозковій рідині у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.
Встановлено взаємозв'язок між рівнями факторів ендотоксикозу, показниками захисних систем, компонентами енергозабезпечення і пластичних функцій, параметрами нейроендокринної регуляції в крові та СМР і клінічними симптомами менінгіту і менінгоенцефаліту, формою запального процессу, видом збудника, тяжкістю перебігу хвороби, кількістю і характером ускладнень.
Вперше встановлено, що менінгіт та менінгоенцефаліт, спричинені бактерійними асоціаціями, відповідальними за тяжкий перебіг хвороби, характеризуються високим вмістом у крові і СМР продуктів ендогенної інтоксикації (МСМ, МДАер і ШЛпл), ферментних антиоксидантів (каталази і церулоплазміну); низькою фагоцитарною активністю лейкоцитів (ФІ, ФЧ, НСТ-т, ІЗФ), зниженням показників клітинної та гуморальної ланок імунної системи (відносного і абсолютного вмісту лімфоцитів, CD3+, Ig M, G); низькою концентрацією неферментних антиоксидантів (тіолових груп); пригниченням активності гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (кортизолу), зниженням вмісту компонентів енергозабезпечення (загального білка і ліпідів).
Доведено, що у пацієнтів з менінгітом і менінгоенцефалітом, які перебувають у критичному стані, відзначається максимальний вміст продуктів ендогенної інтоксикації, комбінована депресія неспецифічної ефекторної системи захисту, клітинної та гуморальної ланок імунітету, дисбаланс ферментних, неферментних підсистем АОС та субстратів енергозабезпечення з розвитком гіперглікемії, гіпопротеїнемії та гіполіпідемії, розлад нейроендокринної регуляції з активацією стрес-реалізуючих і гальмуванням стрес-лімітуючих систем, найбільшою мірою виражені міжсистемне роз’єднання і дезінтеграція в дії компонентів систем, що беруть участь в адаптації.
Розроблено нову інтегральну об’єктивну трьохрівневу систему оцінки ступіні недостатності адаптації у хворих на менінгіт (СНАМХ), що суттєво переважає існуючи шкали за чутливістю і відсотком вірних прогнозів, можливістю застосування на етапах надання медичної допомоги.
Вперше обґрунтовано і запропоновано використання мелатоніну для оптимізації реакцій систем адаптації у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт, проведено порівняльну оцінку ефективності застосування цього препарату в комплексі лікувальних заходів із терапією α-токоферолом і базисним методом.
Показано, що при лікуванні мелатоніном знижується рівень МСМ і МДАпл, CD25+, збільшується концентрація пероксидази, Ig M і показник НСТ-т.
Практичне значення одержаних результатів. Доведена доцільність і необхідність визначення показників ендогенної інтоксикації й стану систем адаптації в комплексному обстеженні хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт, що зумовлено важливим впливом цих факторів на клінічну картину і прогноз конкретного захворювання.
На основі отриманих даних розроблено об'єктивні критерії та трьохрівневу спеціалізовану шкалу для оцінки тяжкості стану, прогнозу перебігу захворювання на етапах медичної допомоги у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт: на догоспітальному етапі виникнення критичного стану відповідає − (17 ± 4) баллам; на госпітальному − (37 ± 10) баллам; спеціалізованому − (56 ± 10) баллам.
Включення в комплекс динамічного обстеження пацієнтів з менінгітом і менінгоенцефалітом визначення рівня мелатоніну в крові (деклараційний патент 9852 / Шуляк В. І. − 11.04.2005) може служити об’єктивним критерієм ступеня тяжкості їх стану.
Розроблено ефективний спосіб корекції адаптаційних можливостей у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт із застосуванням мелатоніну (деклараційний патент 9858 / Шуляк В.І. − 11.04.2005).
Використання мелатоніну в комплексі терапевтичних заходів при менінгіті і менінгоенцефаліті суттєво підвищує їх ефективність в порівнянні з лікуванням α-токоферолом і базовим методом, сприяючи скороченню строків гарячкового періоду на 56,6 %, нормалізації лейкоформули крові − на 2,4 і 10,9 %, санації спинномозкової рідини − на 37,9 і 52,6 %, зникнення менінгеальних симптомів − на 15,2 і 31,6 %, зменшенню відсотка ускладнень − на 6,3 та 19,0 %, летальності − на 2,3 і 5,5 %. Застосування мелатоніну супроводжується зниженням рівня факторів ендотоксикозу в плазмі та еритроцитах (малонового діальдегіду), збільшенням активності компонентів антиоксидантної системи (каталази, пероксидази), поліпшенням показників антиінфекційного захисту − зниженням відносної кількості CD19+, відносної і абсолютної кількості CD25+, збільшенням показника НСТ-т, що сприяє видужанню пацієнтів.
Особистий внесок здобувача. Ідея роботи належить авторові. Автором самостійно виконані патентно-інформаційний пошук, визначені мета і завдання роботи, особисто проведене клінічне та інструментальне обстеження, набір і обробку матеріалу у хворих для лабораторного дослідження, призначення лікувальних заходів хворим. Автором запропонована і розроблена шкала оцінки стану недостатності адаптації та схема лікування хворих мелатоніном. Визначення ДК, ТК, МДА в сироватці крові проводилося разом з д.мед.н. Мірошниченко В.П., к.мед.н. Живицею Л.В., к.мед.н. Пономаренко Г.Ф., к.мед.н. Вараксіной Г.Ф. Дослідження продуктів ПОЛ, компонентів антиоксидантної системи, параметрів нейроендокринної системи виконано на кафедрі лабораторної діагностики і загальної патології Запорізької медичної академії післядипломної освіти (зав. кафедри доктор біол. н., професор Ф.В. Шикаєва). Дослідження показників неспецифічної резистентності та імунної системи виконано в імунологічній лабораторії дитячої лікарні № 1 м. Запоріжжя. Аналіз, систематизацію, математичну обробку результатів і побудову відповідних висновків автор провів самостійно. У дисертації не використалися теоретичні ідеї та практичні розробки співавторів опублікованих робіт.
Впровадження результатів дослідження у практику. Результати досліджень узагальнені в методичних рекомендаціях для лікарів Этиология, патогенез, клиника и лечение менингитов и менингоэнцефалитов” (Центральна методична рада ЗМАПО, 1999), Критичні стани в клініці інфекційних хвороб” (МОЗ України, 2003), Сепсис. Определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия” (Центральна методична рада ЗМАПО, 2005) і впроваджені у практику у Волинській обласній інфекційній лікарні, інфекційному відділенні міської клінічної лікарні № 4 м. Києва, інфекційній міській клінічній лікарні № 21 м. Дніпропетровська, Запорізькій обласній інфекційній клінічній лікарні, Івано-Франківській обласній інфекційній лікарні, Кримській республіканській дитячій інфекційній лікарні, Львівській обласній інфекційній клінічній лікарні, міській інфекційній лікарні м. Одеса, Полтавській обласній клінічній інфекційній лікарні, Сумській обласній інфекційній лікарні, Харківській обласній клінічній інфекційній лікарні, Херсонській обласній інфекційній лікарні.
Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрах інфекційних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії, Запорізького державного медичного університету, Запорізької медичної академії післядипломної освіти, Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, медичного факультету Сумського державного університету, Одеського державного медичного університету, Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені в доповідях на підсумкових науково-практичних конференціях ЗМАПО в 1993 − 2007 рр., на II Національному конгресі анестезіологів України з міжнародною участю (Харків, 1996 р.), на V з'їзді інфекціоністів України Актуальні питання клінічної інфектології” (Тернопіль, 1998 р.), VII з'їзді інфекціоністів України Інфекційні хвороби − загальномедична проблема” (Миргород, 2006 р.), Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів і викладачів Актуальні питання експериментальної і клінічної медицини” (Суми, 2006 р.), Всеукраїнській науково- практичній конференції Інтенсивна терапія в клініці інфекційних хвороб” (Запоріжжя, 2005 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції TORCH-інфекції: діагностика, лікування і профілактика” (Тернопіль, 2007 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю і пленумі Асоціації інфекціоністів України Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб” (Тернопіль, 2005 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю Сепсис: проблеми діагностики, терапії і профілактики” (Харків, 2006 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю Хвороби печінки в прак

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі комплексного вивчення реакцій систем адаптації хворого організму на ендогенну інтоксикацію представлені теоретичне узагальнення і нове рішення наукової проблеми об'єктивної оцінки тяжкості перебігу і прогнозу наслідків менінгітів і менінгоенцефалітів різної етіології, а також корекції адаптаційних можливостей. Показано, що несприятливий перебіг менінгітів і менінгоенцефалітів обумовлений розвитком ендогенної інтоксикації; супресією клітинної та гуморальної ланок імунітету і неспецифічної ефекторної системи захисту; наявністю дисбалансу антиоксидантної системи; перебудовою енергозабезпечення; дисбалансом нейроендокринної регуляції. Науково обґрунтовано застосування інтегральної спеціалізованої кількісної оцінки тяжкості стану хворих на менінгоенцефаліт, що дає можливість поліпшити діагностику і прогнозування результату захворювання. Обґрунтовано оптимізацію комплексної терапії менінгоенцефаліту шляхом застосування мелатоніну.
1. У хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт у порівнянні із здоровими особами вміст молекул середньої маси, малонового діальдегіду, шифових лугів у крові і спинномозковій рідині на 14,29 − 85,71 % був більшим, особливо у випадках тяжкого та критичного стану при гнійном менінгоенцефаліті, спричиненом бактерійними і вірусно-бактерійними асоціаціями.
2. Дисбаланс антиоксидантній системи в крові і спинномозковій рідині пов’язаний з клінічними проявами захворювання, формою запального процесу в ЦНС, видом збудника, виразністю ендотоксикозу. У пацієнтів з тяжким і критичним станом при гнійном менінгоенцефаліті з асоційованною бактерійною і вірусно-бактерійною етіологією, порівняно зі здоровими, був збільшений рівень каталази і церулоплазміна (на 26,78 − 41,16 % відповідно) і знижена концентрація вітамінів А, Е і тіолових груп (на 19,69 − 68,35 %).
3. Активація неспецифічної ефекторної системи захисту і пригнічення клітинної і гуморальної ланок імунної системи обумовлює клінічні прояви менінгіту і менінгоенцефаліту залежно від форми запального процесу в ЦНС, етіологічного фактору, ступеня ендотоксикозу, функціонального стану антиоксидантної системи. У хворих, особливо при гнійном менінгоенцефаліті з бактерійними асоціаціями і вірусно-бактерійною етіологією з тяжким перебігом захворювання, виявлене підвищення фагоцитарного індекса, фагоцитарного числа, індекса завершеності фагоцитозу, теста нітросинього тетразолія, реакції міграції лейкоцитів та зниження відносного і абсолютного вмісту лімфоцитів, CD3+, CD4+, СD8+, CD25+, CD19+, CD16+, IgG і IgM (на 6,25 − 80,00 %) порівняно з нормою.
4. Встановлена перебудова співвідношення компонентів пластичних функцій і енергозабезпечення організма у пацієнтів на менінгіт і менінгоенцефаліт залежно від клінічної картини захворювання, форми запального процесу в ЦНС, виду етіологічного фактора, ступеня ендотоксикозу, функціонального стану антиоксидантної та антиінфекційної систем захисту. У осіб, особливо з гнійним і серозним менінгоенцефалітом пневмококової і герпетичної етіології з тяжким і критичним станом, зареєстроване збільшення вмісту глюкози і зниження загального білка і ліпідів у крові на 16,67 − 92,63 %, підвищення концентрації білка, глюкози і ліпідів у спиномозковій рідині на 16,67 − 92,63 % у порівнянні зі здоровими.
5. Встановлено активацію стрес-реалізуючих систем (гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової і ренін-ангіотензин-альдостеронової) і пригнічення стрес-лімітуючих систем (епіталамо-гіпофізарної, гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної і гіпоталамо-панкреатичної) нейроендокринної регуляції у відповідь на зростання ендогенної інтоксикації, їх взаємозалежність із клінічною картиною захворювання, формою запального процесу в ЦНС, видом збудника захворювання, функціональним станом антиоксидантної, антиінфекційної систем, рівнем компонентів енергозабезпечення і пластичних функцій організма. У пацієнтів на гнійний менінгоенцефаліт, особливо з тяжким і критичним станом, рівень серотоніну, мелатоніну, інсуліну, тироксину, трийодтироніну був менше на 34,88 − 81,98 % , а вміст кортизолу і альдостерону був більше на 34,07 − 78,18 % у порівнянні зі здоровими.
6. Відзначено ослаблення і зникнення кореляційних зв’язків між показниками антиоксидантного, антиінфекційного захисту, енергозабезпечення і пластичних функцій, нейроендокринного регулювання, роз'єднання і дезінтеграція в дії складових компонентів систем, що беруть участь в адаптації, особливо у хворих з тяжким і критичним станом при менінгіті і менінгоенцефаліті.
7. Встановлено механізм функціонування систем адаптації за принципом дисоціації” при менінгіті та менінгоенцефаліті. У пацієнтів на менінгіт і менінгоенцефаліт простежується зниження кількості первинних і зростання вторинних й кінцевих продуктів перекисного окислення ліпідів, пригнічення неферментних і активація ферментних антиоксидантів, активація неспецифічної ефекторної системи захисту і пригнічення імунної системи, активація гуморальної або клітинної ланки імунітету у випадках бактерійних або вірусних інфекцій, зростання вмісту швидкоенергетичних” субстратів (глюкози) та зниження компонентів, що забезпечують переважно пластичні функції (білок), активацію стрес-реалізуючих і пригнічення стрес-лімітуючих систем нейроендокринної регуляції в організмі.
8. Інтегральна система оцінки адаптаційної недостатності при менінгіті та менінгоенцефаліті на основі комплексного вивчення взаємодії факторів ендотоксикозу і реакцій систем адаптації організму дозволяє проводити об'єктивну індивідуальну оцінку тяжкості стану пацієнта і прогнозувати результат хвороби; специфічність, чутливість і відсоток вірного прогнозу шкали СНАМХ вище на 8,82 − 61,76 % цих показників у аналогових шкалах.
9. Включення мелатоніну в комплекс лікувальних заходів при менінгіті та менінгоенцефаліті підвищує ефективність терапії порівняно з результатами застосування α-токоферола ацетату і базисним лікуванням, сприяючи скороченню строків гарячкового періоду на 56,6 %, нормалізації лейкоформули крові − на 2,4 і 10,9 %, санації спинномозковій рідини − на 37,9 і 52,6 %, зникнення менінгеальних симптомів − на 15,2 і 31,6 %, зменшенню кількості ускладнень на 6,3 та 19,0 % і летальності на 2,3 і 5,5 % відповідно.
10. Використання мелатоніну в комплексній терапії менінгіта і менінгоенцефаліта супроводжується зниженням рівня факторів ендотоксикозу в плазмі на 30,59 % та еритроцитах на 13,77 % (малонового діальдегіду), збільшенням вмісту компонентів антиоксидантної системи каталази на 67,67 %, пероксидази на 35,15 %, поліпшенням показників антиінфекційного захисту - зниженням відносної кількості CD19+ на 5,08 %, відносної і абсолютної кількості CD25+ на 9,09 % і 25,00 % відповідно, збільшенням показника НСТ-т на 18,06 % порівняно із застосуванням α-токоферола ацетату і базисною терапією.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для визначення тяжкості перебігу і прогнозу менінгіта і менінгоенцефаліта поряд з загальноклінічним обстеженням хворих рекомендується визначати показники імунного статусу (відносний вміст лімфоцитів крові, абсолютний і відносний вміст нейтрофілів у СМР), показники перекисного окислювання ліпідів (ДКпл., МДАпл., МСМпл. 1-го і 2-го типу, ШЛсмр), показники АОС (каталаза, пероксидаза, віт. С), вміст субстратів енергозабезпечення (глюкоза крові), показники нейроендокриної регуляції (мелатонін, інсулін, альдостерон).
2. Для об'єктивної оцінки стану хворих, прогнозу менінгіта і менінгоенцефаліта на етапах медичної допомоги рекомендується використати інтегральні шкали 3-х рівнів: догоспітального [стан середньої тяжкості − (9 ± 4) балів, тяжкий стан − (14 ± 5) балів, критичний стан − (17 ± 4 балів)]; госпітального [сума балів по показниках 1-ої та 2-ої таблиць при середній тяжкості − (12 ± 5) балів, тяжкому стані − (29 ± 9) балів, критичному стані − (37 ± 10) балів]; спеціалізованого [сума балів по показниках таблиць: 1-ої, 2-ої та 3-ої при середній тяжкості − (18 ± 7) балів, тяжкому стані − (42 ± 11) бала, критичному стані − (56 ± 10) балів].
3. Для підвищення ефективності терапії у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт рекомендується застосувати мелатонін, що призначається в дозі 5 − 10 мг усередину щодня протягом 20 днів.
4. З метою контролю ефективності терапії мелатоніном рекомендується визначення в динаміці вмісту в крові вторинних продуктів ПОЛ (МДА), показників стану антиінфекційного захисту (CD8+, CD19+, CD25+, НСТ-т), активності ферментних антиоксидантів (каталази і пероксидази).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамова Л. П. Изменение активности каталазы и пероксидазы крови крыс
при комбинированном ожогово-лучевом поражении / Л. П. Абрамова, Л. И.
Симонова // Экспериментальная и клиническая радиология. − К. : Здоров’я,
1982. − Вып. 16. − С. 32−34.
2. Ажипа Я. И. О взаимоотношении кортикостероидных гормонов с перифе-
рическими органами и тканями в зависимости от состояния трофической
функции нервной системы / Я. И. Ажипа, Ю. А.Акимов, А. А.Родионов //
Физиология человека. − 1985. − № 6. − С. 889−902.
3. Активация ПОЛ при эмоционально-болевом стрессе / [Ф. З. Меерсон, В. Е.
Каган, Л. Л. Прилипко и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и
медицины. − 1979. − № 10. С. 404−406.
4. Активность щитовидной железы и состояние тиоловых соединений при
ранних самопроизвольных выкидышах / В. Ю. Качала, В. В. Андрашко, Ю.
Ю. Бобик, Л. А. Качала // Вопросы охраны материнства и детства. − 1979. −
Т. 24, № 7. − С. 52−54.
5. Альес В. Ф. Патофизиологическое обоснование пременения пентаглобина
при синдроме системного воспалительного ответа и сепсисе / В. Ф. Альес,
А. И. Салтанов // Вестник интенсивной терапии. − 2000. − №1. − С. 29−33.
6. Андрейчин М. Біотероризм: Медична протидія / М. Андрейчин, В. Копча. −
Тернопіль : Укрмедкнига, 2005. − 300 с.
7. Анохин П. К. Узловые вопросы теории функциональных систем / П. К. Ано-
хин. − М. : Наука, 1980. − 196с.
8. Антиоксидантна система захисту організму / [І. Ф. Бєленічев, Є. Л. Левиць-
кий, Ю. І. Гунський та ін.] // Современные проблемы токсикологии. − 2002. −
№ 3. − С. 24−31.
9. Арбекова В. П. Характеристика Т- и В-звеньев системы иммунитета у детей
при генерализованных формах менингококковой инфекции / В. П. Арбеко-
ва, С. С. Лебензон, П. П. Калинин // Детские инфекции. − К. : Здоров’я,
1983. − Вып. 13. − С. 52−55.
10. Арушанян Э. Б. Участие эпифиза в антистрессовой защите мозга // Успехи
физиологических наук. − 1997. − Т. 27, № 3. − С. 31−50.
11. Афонина Г. Б. Роль свободнорадикального окисления липидов мембран
лимфоцитов в развитии иммунологической недостаточности и ее коррекции
α-токоферолом / Г. Б. Афонина, В. Г. Бордонос // Иммунология. − 1990. −
№ 5. − С. 33−35.
12. Базальная концентрация кортизола в плазме крови как элемент текущего
эндокринного контроля артериальной гипертензии / [О. Н. Ковалева, А. А.
Янкевич, И. В. Никитина и др.] // Проблеми ендокринної патології. − 2004.−
№ 1. − С. 36−43.
13. Базальный уровень соматотропного гормона, кортизола и инсулина у боль-
ных с хроническими формами ишемической болезни сердца / С. Б. Фитилев,
Д. Б. Сапрыгин, Л. А. Мигалина, Е. П. Бесшапов // Клиническая медицина. −
1985. − № 10. − С. 106−110.
14. Бади Эль-Дахун. Содержание кортизола и АКТГ в крови при гломеруло-
нефрите у детей / Бади Эль-Дахун // Педиатрия. − 1985. − №10. − С. 24−26.
15. Баевский Р. М. Оценка и классификация уровней здоровья с точки зрения
теории адаптации / Р. М. Баевский //Вестник АМН СССР. − 1989. − № 9. −
С. 73−79.
16. Баликин В.Ф. Уровень кортизола и динамика иммунодепрессии при вирус-
ном гепатите В у детей и подходы к лечению глюкокортикоидами / В. Ф.
Баликин, Л. А. Панова, В. М. Сухарев // Педиатрия. − 1989. − №7. −
С. 27−32.
17. Барабой В. А. Ретиноиды и рак / В. А. Барабой // Научно-технический про-
гресс в медицине и биологии. − К. : Здоров’я, 1985. − С. 280−296.
18. Барабой В. А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В. А.
Барабой // Успехи современной биологии. − 1991. − Т. 111, Вып. 6. −
С. 923−931.
19. Барабой В. А. Біоантиоксидант мелатонін: фізіологічні функції та застосу-
вання / В. А. Барабой // Фармацевтичний журнал. − 2000. − №1. − С. 69−71.
20. Барабой В. А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патоло-
гии / В. А. Барабой, Д. А. Сутковой. − К. : Чернобыльинтеринформ, 1997. −
Ч. 2. − 220 с.
21. Баранова И. Н. Иммунодиагностика и принципы иммунокоррекции у боль-
ных с гнойно-септическими заболеваниями органов брюшной полости /
И. Н. Баранова, Н. М. Федоровский, П. Л. Федотов // Вестник интенсивной
терапии. − 2000. − № 3. − С. 29−32.
22. Белобородов В. Б. Применение гемосорбции в комплексной терапии ослож-
ненных форм менингококковой инфекции : автореф. дис. на соискание
науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.00.10 Инфекционные болезни”
/ В. Б. Белобородов. − М., 1987. 28 с.
23. Белобородов В.Б. Сепсис современная проблема клинической медицины
/ В. Б. Белобородов // Русский медицинский журнал. 1997. Том. 5, № 24.
С. 15911596.
24. Белова Л. А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль
нейтрофилов /Л. А. Белова // Биохимия. 1997. Т. 62, Вып. 6. С. 659668.
25. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов /
М. В. Биленко. М. : Медицина, 1989. 368 с.
26. Блажеевич Н. В. Витамин Е / Н. В. Блажеевич // Теоретические и клиничес-
кие аспекты науки о питании : сб. науч. трудов Ин-та питания АМН СССР.
М. : Медицина, 1987. Т. 8. С. 5159.
27. Боев С. С. Изменение содержания некоторых витаминов в крови больных
ишемической болезнью сердца / С.С. Боев // Лікарська справа. 2003.
№ 56. С. 2627.
28. Бондарев Л. С. Содержание свободных сульфгидрильных групп в сыворот-
ке крови при инфекционном гепатите / Л.С. Бондарев // Врачебное дело.
1967. № 8. С. 9799.
29. Бондарев Л. С. Динамика содержания церулоплазмина в сыворотке крови
больных менингококковой инфекцией / Л. С. Бондарев, Л. И. Моисеева //
Лабораторное дело. 1977. № 1. С. 52.
30. Бондаренко Л. А. Современные представления о функции и физиологии
эпифиза / Л. А. Бондаренко // Нейрофизиология. 1997. Т. 29, № 3. С.
212232.
31. Бондаренко Л. О. Мелатонін і гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдна система:
хронобіологічні аспекти / Л. О. Бондаренко, В. О. Дунаєв // Фізіологічний
журнал. 2002. Т. 48, № 2. С. 104.
32. Борисов Д. Б. Оценка тяжести и интенсивная терапия распространенного
перитонита / Д. Б. Борисов, Э. В. Недашковский // Вестник интенсивной
терапии. 2005. № 1. С. 5 9.
33. Борисова А. М. Патогенетические аспекты иммунодефицитных состояний с
преимущественным нарушением гуморального звена иммунитета / А. М.
Борисова, Е. В. Малашенкова // Терапевтический архив. 1997. Т. 69,
№ 10. С. 24 27.
34. Бочоришвили В. Г. Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клини-
ческое значение / В. Г. Бочоришвили, Т. В. Бочоришвили // Int. J. Immunorehab.
1997. № 6. P. 2026.
35. Бутенко Г. М. Стресс и иммунитет / Г. М. Бутенко, О. П. Терезина // Меж-
дународный медицинский журнал. 2001. Т. 7, № 3. С. 9194.
36. Быстровский В. Ф. Влияние глюкокортикоидных гормонов на состояние
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и эндокринную
функцию поджелудочной железы у больных геморрагической лихорадкой с
почечным синдромом / В. Ф. Быстровский // Клиническая медицина.
1990. № 7. С. 8689.
37. Вальков А. Ю. Медиаторы воспаления в патогенезе инфекционно-токси-
ческого шока менингококковой этиологии / А. Ю. Вальков, Л. С. Ходасевич
// Архив патологии. 2000. № 2. С. 52 57.
38. Васадзе Г. М. Метод системно-аналитических психофизиологических ис-
следований в медицине / Г. М. Васадзе, И. Михель, Г. Г. Думбадзе. Тбили-
си : Сабчота сакартвело, 1986. 287с.
39. Ващенко М. А. Клиника поражений нервной системы при сочетании вирусных
антигенов и менингококка в цереброспиналной жидкости / М. А. Ващенко //
Врачебное дело. 1976. № 3. С. 913.
40. Ващенко М. А. Менингит и менингоэнцефалит менингококковой этиологии
/ М. А. Ващенко, В. Г. Максимец. - К.: Здоров’я, 1980. 120 с.
41. Венгеров Ю. Я. Активность сульфгидрильных групп в сыворотке крови
больных менингококковой инфекцией / Ю. Я. Венгеров, А. С. Архипов
// Клиническая медицина. 1973. Т. 51, № 5. С. 5860.
42. Верещагин И. А. Витамин Е в комплексном лечении менингококкового ме-
нингита у детей / И. А. Верещагин, С. Ф. Спалек // Детские инфекции. К. :
Здоров’я, 1976. Вып. 6. С. 7274.
43. Вершинина Г. А. Рациональный методологический поход к диагностическим и
прогностическим критериям синдрома системного воспалительного ответа при со-
матической, инфекционной и акушерской патологии / Г. А. Вершинина, Н. Н. Куз-
нецов // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. № 10. С. 3.
44. Ветрогон Ф. Г. Сульфгидрильные группы крови при эпилепсии и экспери-
ментальных судорожных состояниях / Ф. Г. Ветрогон, Л. А. Шония // Эпи-
лепсия. (Клиника, патогенез, лечение) : Труды Московского НИИ психиат-
рии МЗ РСФСР. М., 1972. Т. 64. С. 343345.
45. Взаимосвязь между количеством природных антиоксидантов и окисляемо-
стью липидов печени мышей в норме и при введении α-токоферола / Е. Б.
Бурлакова, Е. Н. Кухтина, Н. Г. Храпова, С. А. Аристархова // Биохимия.
1982. Т. 47, Вып. 5. С. 822827.
46. Виленский Б. С. Неотложные состояния в невропатологи / Б. С. Виленский.
Л. : Медицина, 1986. 304 с.
47. Виноградов В. В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма /
В. В. Виноградов. Минск : Наука и техника, 1989. 223 с.
48. Витамин С / Т. И. Ларина, И. Е. Митин, Н. В. Блажеевич, Н. Г Богданов //
Теоретические и клинические аспекты науки о питании: сб. науч. трудов
Ин-та питания АМН СССР. М. : Медицина, 1987. Т. 8. С. 7887.
49. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мем-
бранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков. М. : Наука, 1972. 252 с.
50. Влияние α-токоферола на реакцию надпочечников при холодовом стрессе /
Ю. П. Шорин, В. Г. Сематицкая, Н. Г. Колосова, В. Ю. Куликов // Бюллетень
экспериментальной биологии и медицины. 1985. Т. 99, № 6. С. 669671.
51. Влияние вазопрессина, альдостерона и ангиотензина на проницаемость хо-
риоидального сплетения для воды / Т. В. Перевальская, Л. И. Курдубан,
Т. Е. Горюнова, Я. Д. Финкинштейн //Физиологический журнал СССР
им. И. М. Сеченова. 1987. Т. 73, № 3. С. 424429.
52. Влияние гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, ренин-ан-
гиотензиновой и тиреоидной гормональной систем на формирование дис-
циркуляторной энцефалопатии / [В. И. Скворцова, И. А. Платонова, Т. В.
Творогова и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.
2003. Т. 103, № 12. С. 2633.
53. Влияние серотонина и мелатонина на нейросекрецию гипоталамуса / П. Н. Веро-
потвелян, Г. В. Зубков, Н. Г. Сергиенко, Л. П. Крючкова // Журнал эксперимен-
тальной и клинической медицины. 1980. Т. 20, № 6. С. 600 604.
54. Влияние стрептококковой и стафилококковой инфекции на морфогенез и
прооксидантно-антиоксидантный баланс морских свинок разного возраста /
Н. В. Трегубова, Т. П. Якимова, Ю. В. Никитченко, Л. В. Останкова // Віс-
ник проблем біології і медицини. 2003. № 6. С. 2832.
55. Влияние токоферола на функциональные резервы фагоцитов / Н. Г. Коло-
сова, М. И. Душки, А. В. Долгов, Л. Е. Панин // Бюллетень экперименталь-
ной биологии и медицины. 1991. Т. 111, № 6. С. 591592.
56. Влияние физиологической дозы мелатонина на стрессовую реакцию сер-
дечно-сосудистой системы у людей пожилого и старческого возраста / О. В.
Коркушко, В. Б. Шатило, А. В. Писарук, М. С. Папуга //Журнал Академії
медичних наук України. 2002. Т. 8, № 3 . С. 599607.
57. Возианова Ж. И. Инфекционные и паразитарные болезни : в 3 т. / Ж. И. Во-
зианова. К.: Здоров’я, 2000. Т. 1. 904 с.
58. Воскресенская О. Н. Особенности функционирования системы антиокси-
дантной защиты в остром периоде сотрясения головного мозга / О. Н. Вос-
кресенская, С. В. Терещенко // Журнал невропатологии и психиатрии
им. С. С. Корсакова. 2003. Т. 103, № 3. С. 5557.
59. Воскресенский О. Н. Ангиопротекторы / О. Н. Воскресенский, В. А. Туману.
К. : Здоров’я, 1982. 95 с.
60. Вплив α-токоферолу на перекисне окислення ліпопротеїдів у спинномозко-
вій рідині / [С. А. Щекатолина, М. С. Бичкова, А. С. Контуш та ін.] // Одесь-
кий медичний журнал. 2003. № 3. С. 1921.
61. Габриэлян Н. И. Опыт использования показателя средних молекул в крови
для диагностики нефрологических заболеваний у детей / Н. И. Габриэлян,
В. И. Липатова // Лабораторное дело. 1984. № 3. С. 138140.
62. Гаврилов В. Б. Спектрофотометрическое определение содержание гидро-
перекисей липидов в плазме крови / В. Б. Гаврилов, Я. И. Мишкорудная //
Лабораторное дело. 1983. № З С. 3338.
63. Газдаров А.К. Свободнорадикальное окисление липидов и некоторые пути
его регуляции аскорбиновой кислотой / А. К. Газдаров, И. Н. Лошкомоева //
Биофизика. 1978. Т. 23, № 2. С. 391392.
64. Галактионов С. Г. Бластолизин как протектор клеточных мембран от моди-
фикации, вызываемых пептидами группы средних молекул / С. Г. Галактио-
нов, Л