ГЕРПЕТИЧНА І ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНА ІНФЕКЦІЇ У ВАГІТНИХ: ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКИ, ЛІКУВАННЯ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

МАТЕЙКО ГАЛИНА БОГДАНІВНА

УДК: 616.9+618.2-07-616-071+616-08

Герпетична і цитомегаловірусна інфекції у вагітних:
особливості перебігу, діагностики, лікування

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
Дикий Богдан Миколайович,
заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор

Івано-Франківськ 2008

ЗМІСТ
Стор.
Перелік УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ . ................................... 5
Вступ ................... 7
Розділ 1 СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПРОБЛЕМУ герпетичної і цитомегаловірусної ІНФЕКЦІЙ У ВАГІТНИХ (Огляд літератури)
1.1. Сучасні уявлення про герпетичну і цитомегаловірусну інфекції, особливості їх перебігу у вагітних і методи діагностики ....... 16
1.2. Вплив герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій на перебіг й
наслідки вагітності, стан плода і плаценти ....................... 39
1.3. Лікувально-профілактичні заходи у вагітних із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями ... 53
Розділ 2 МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
2.1. Об’єм і методи лабораторних досліджень ............................................. 61
2.2. Клінічна характеристика обстежених вагітних ..................................... 71
2.3. Методи лікування вагітних із герпетичною і цитомегаловірусною
інфекціями ................................................................................................ 78
Розділ 3 ОСОБЛИВОСТІ перебігУ ТА ВЕРИФІКАЦІЯ герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій у вагітних ....................... 84
Розділ 4 стан ІМУНІТЕТУ у вагітних жінок із герпетичною І
цитомегаловірусною інфекціями
4.1. Клітинний імунітет і цитокіновий профіль .......................................... 116
4.2. Мікробіоценоз піхви і місцевий імунітет пологових шляхів ............. 133
Розділ 5 ВПЛИВ герпетичної і цитомегаловірусної ІНФЕКЦІЙ
НА ПЕРЕБІГ ВАГІТНОСТІ, пологІВ, СТАН ПЛОДА,
плаценти І НОВОНАРОДЖЕНОГО
5.1. Перебіг вагітності, пологів, функціональний стан плода і плаценти
на тлі герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій ............................. 143
5.2. Наслідки вагітності і стан новонароджених у жінок із герпетичною і
цитомегаловірусною інфекціями ........................................................ 161
Розділ 6 МОРФОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЛАЦЕНТИ ПРИ
ФІЗІОЛОГІЧНІЙ ВАГІТНОСТІ, ГЕРПЕТИЧНІЙ ТА
ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНІЙ ІНФЕКЦІЯХ
6.1. Мікро- та субмікроскопічна будова плаценти при фізіологічній
вагітності ................................................................................................ 174
6.2. Морфологічні зміни плаценти у вагітних із герпетичною і
цитомегаловірусною інфекціями ..........................................................185
Розділ 7 ПРОГНОЗУВАННЯ акушерських ускладнень,
інфікування плода У ВАГІТНИХ із герпетичною і цитомегаловірусною ІНФЕКЦІями, діагностика Внутрішньоутробної інфекції у новонароджених
7.1. Методика прогнозування акушерських ускладнень у вагітних
із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями .............................214
7.2. Методика прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода
у вагітних із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями ..........224
7.3. Методика діагностики внутрішньоутробної інфекції у новонароджених дітей .............................................. 234
Розділ 8 ЛІКУВАльно-профілактичні заходи у ВАГІТНИХ ІЗ ГЕРПЕТИЧНОЮ І ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНОЮ ІНФЕКЦІЯМИ
ТА оцінка їх еФЕктивності
8.1. Ефективність етіотропної терапії при герпетичній інфекції у
вагітних ................................................................................................... 248
8.2. Вплив комплексної терапії на клітинний і специфічний
гуморальний імунітет, цитокіновий статус ........................................ 251
8.3. Стан мікробіоценозу піхви і місцевого імунітету пологових шляхів
в залежності від методів лікування ...................................................... 260
8.4. Вплив запропонованого комплексного лікування на перебіг і
наслідки вагітності, стан плода і новонародженого ........................... 265
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ ........................... 281
ВИСНОВКИ ................................................................................................................... 327
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ................................................................................... 332
ДОДАТКИ ...................................................................................................................... 335
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ..................................................................... 350

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ антиген
АП артерія пуповини
АТ антитіло
БПП біофізичний профіль плода
ВПГ вірус простого герпесу
ВУІ внутрішньоутробна інфекція
ГВІ герпесвірусні інфекції
ГГ генітальний герпес
ГІ герпетична інфекція
ГМЦР гемомікроциркуляторне русло
ГКС головний комплекс гістосумісності
ЗВУР затримка внутрішньоутробного розвитку
ІА індекс авідності
IgG імуноглобуліни класу G
IgМ імуноглобуліни класу М
ІЛ інтерлейкін
ІП індекс постійності
ІФА імуноферментний аналіз
ІФН-γ інтерферон-гама
КТГ кардіотокограма
ЛГ лабіальний герпес
МА маткова артерія
МЗП морфологічні зміни плаценти
МПК матково-плацентарний кровоплин
НГ неонатальний герпес
НІФ непряма імунофлуоресценція
HLA-DR (ІПО-47) кластер диференціації активованих Т-лімфоцитів
ОАА обтяжений акушерський анамнез
ПІФ пряма імунофлуоресценція
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
ПН плацентарна недостатність
ППК плодово-плацентарний кровоплин
Рпр показник ймовірності
СD3+ кластер диференціації Т-лімфоцитів загальних
СD4+ кластер диференціації Т-хелперів
СD8+ кластер диференціації Т-кілерів/супресорів
СD24+ (ІПО-24) кластер диференціації В-лімфоцитів загальних
СD56+ (NК-клітини) кластер диференціації природних кілерів
СD150+ (ІПО-3) кластер диференціації активованих В-лімфоцитів
СD95+ (Fas/АРО-І) маркер апоптозу лімфоцитів периферичної крові
СМА середня мозкова артерія
Тh 1 Т-хелпери 1 типу
Тh 2 Т-хелпери 2 типу
ТНФ-α туморнекротичний фактор-альфа
УЗДГ ультразвукова доплерографія
УЗД ультразвукове дослідження
УПФ умовно-патогенна флора
ФПК фетоплацентарний комплекс
ХПН хронічна плацентарна недостатність
ЦК цервікальний канал
ЦМВ цитомегаловірус
ЦМВІ цитомегаловірусна інфекція
ЦМК цитомегалічні клітини

ВСТУП

Актуальність теми. Герпесвірусні інфекції (ГВІ), зокрема герпетична (ГІ) і цитомегаловірусна (ЦМВІ), мають значне поширення, а захворюваність ними щорічну тенденцію до росту в багатьох країнах світу [127, 144, 154, 290]. Біля 90% дорослого населення інфіковано і має антитіла до кількох типів герпесвірусів [44, 143, 151].
Політропізм герпесвірусів обумовлює різноманітність клінічних проявів, які попадають в поле зору різних спеціалістів: дерматовенерологів, гінекологів, урологів, невропатологів, офтальмологів, стоматологів [149, 162, 212]. Селективний підхід до ГВІ, коли кожний спеціаліст бачить тільки уражений орган, звужує погляд на ГВІ як системну інфекційну патологію. Ці захворювання повинні розглядатись, перш за все, як проблеми інфектології, а комплексна діагностика, верифікація діагнозу і лікування хворих повинні проводитись з участю інфекціоніста.
Герпесвірусні інфекції відносяться до групи TORCH-інфекцій і вважаються частою причиною ураження плода, звичних викиднів, передчасних пологів, природжених вад розвитку, патологічних станів новонародженого [70, 104, 186, 203]. В останні роки їх значимість у формуванні акушерської і перинатальної патології все більше зростає [154, 181, 187]. Тому важливо враховувати роль ГВІ в патологічних процесах, поєднаних з вагітністю.
Герпесвіруси є важливим фактором, який модифікує імунні взаємовідносини материнського організму з плодом, проте особливості перебігу та наслідки вагітності при ГІ і ЦМВІ вивчені недостатньо. Ці інфекції розглядались переважно з точки зору ембріотоксичного і тератогенного впливу герпесвірусів, тоді як ГІ обумовлює найбільший ризик інтранатального зараження плода з можливим розвитком тяжких, нерідко летальних форм захворювання [101, 220], а ЦМВІ розцінюється як одна з найбільш значимих внутрішньоутробних інфекцій (ВУІ) [79, 261, 264]. Частота герпетичної ВУІ становить 0,02-0,1% [126, 128, 137], а природжена ЦМВІ, за різними даними, зустрічається у 0,2-14% новонароджених
[100, 283, 290].
Особливу і маловивчену роль в активації латентних ГВІ, нерідко згубних для плода, відіграє фізіологічна імуносупресія вагітних, яка забезпечує подолання імунного конфлікту в системі мати плід. Проте цьому питанню присвячено дуже мало досліджень на морфологічному рівні [64, 82, 83, 208]. Патоморфологічні аспекти розвитку перинатальних і акушерських ускладнень на тлі ГВІ майже не досліджувались. Вивчення морфологічних змін плаценти, плодових оболонок у породіль з ГВІ дозволить прогнозувати ступінь ризику передачі інфекції від матері новонародженому, оптимізувати методи лікування з метою зниження перинатальної захворюваності і смертності.
Вивченню вагітності як унікального імунологічного феномену і різних факторів, в тому числі інфекційних, дія яких може призводити до її переривання, присвячено багато робіт [30, 84, 133, 146]. Разом з тим найменше досліджені ті імунологічні механізми, які зв’язують причинні фактори переривання вагітності з конкретними патофізіологічними шляхами їх реалізації. Розуміння цих механізмів важливе з точки зору практичної медицини, яка має потребу в ранніх критеріях прогнозу несприятливого перебігу вагітності, ефективних методах корекції патології гестаційного періоду на тлі ГВІ. Важливий вплив на перебіг і наслідки вагітності ГІ і ЦМВІ потребує удосконалення методологічних підходів до їх діагностики, розробки лікувальних програм, які дозволять контролювати персистенцію герпесвірусів в організмі і уникнути їх реплікації в гестаційному періоді.
До цього часу залишається недостатньо вивченим питання лікування вагітних із ГІ і ЦМВІ. Вибір противірусних препаратів під час вагітності обмежений через достатньо високу їхню токсичність, можливий тератогенний вплив [197, 372, 403]. Крім того, вони діють тільки на віруси, що реплікуються, тобто не мають профілактичного ефекту.
Формування стійких до противірусних препаратів штамів герпесвірусів диктує
необхідність тривалих курсів етіотропної терапії, особливо при рецидивній інфекції. Дія специфічних імуноглобулінів також обмежена часом реплікативної
фази, через це їх ефект короткочасний [226, 272, 417]. Тому в усіх випадках ГВІ, які
є індикаторами імунної недостатності, виникає необхідність проведення імунотропної терапії, ширше використовувати лікарські засоби, направлені на підсилення противірусної резистентності організму генно-інженерні інтерферони, індуктори ендогенного інтерферону [57, 141, 156]. Разом з тим деяка інертність цих препаратів, обумовлена особливостями їх опосередкованої дії через компоненти імунної системи, затруднює їх поєднання із противірусними засобами для досягнення синергідного ефекту в потрібну фазу вірусної інфекції. Актуальним є використання препаратів, які поєднують противірусну активність з імуномодулюючою і при цьому тривалий час циркулюють в організмі.
Таким чином, широка розповсюдженість ГІ і ЦМВІ, можливість пожиттєвої персистенції герпесвірусів в організмі людини, їх активації під час вагітності з несприятливими акушерськими і перинатальними наслідками, труднощі клінічної і лабораторної діагностики, відсутність ефективних лікувально-профілактичних засобів послужили причиною для подальшого комплексного вивчення проблеми цих інфекцій у вагітних жінок, актуальної для науки і практики. Удосконалення лікувально-діагностичних і реабілітаційних заходів у жінок із ГІ і ЦМВІ, особливо на етапі підготовки до вагітності, має важливе медико-соціальне значення.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом сумісної планової НДР кафедри інфекційних хвороб та епідеміології і кафедри акушерства і гінекології Івано-Франківського ДМУ на тему „Клінічне і медико-соціальне обгрунтування ефективних методів прогнозування патологічних станів, запобігання, діагностики і лікування захворювань вагітних та жінок в інші періоди їхнього життя (2004-2009 р.р.), номер державної реєстрації 0104U008431. Дисертант співвиконавець комплексної міжкафедральної НДР і відповідальний виконавець її фрагменту на кафедрі інфекційних хвороб та епідеміології.
Мета роботи: знизити частоту акушерських та перинатальних ускладнень у вагітних жінок із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями шляхом удосконалення діагностики цих захворювань, вивчення показників імунітету, стану плода, плаценти і новонародженого, розробки системи прогностичних і лікувально-профілактичних заходів для таких вагітних.
Основні завдання роботи:
1. Виявити частоту інфікування вагітних жінок Івано-Франківської області вірусами простого герпесу 1/2 типу і цитомегаловірусом.
2. Вивчити особливості клінічного перебігу ГІ і ЦМВІ у вагітних жінок з визначенням тривалості та активності інфекційного процесу і на підставі отриманих результатів розробити клініко-лабораторні критерії діагностики їх різних форм.
3. Дати патогенетичну оцінку реакції імунної системи вагітних жінок на ГІ і ЦМВІ в залежності від їх клінічної форми на основі аналізу показників загального (популяційний і субпопуляційний спектри лімфоцитів, рівні цитокінів) і місцевого (вміст секреторного IgА) імунітету.
4. Оцінити стан мікробіоценозу пологових шляхів у вагітних жінок із ГІ і ЦМВІ.
5. Дослідити вплив ГІ і ЦМВІ на перебіг вагітності, стан плода і новонародженого, виникнення та характер морфологічних змін плаценти, з’ясувати їх роль в патогенезі акушерських і перинатальних ускладнень.
6. Оцінити діагностичну значимість сучасних лабораторних методів дослідження для верифікації діагнозу ГІ і ЦМВІ у вагітних на різних стадіях інфекційного процесу і на цій основі розробити алгоритм контролю за їх перебігом, методику прогнозування ускладнень вагітності і пологів, внутрішньоутробного інфікування плода.
7. Розробити систему прегравідарної підготовки, основні принципи комплексної етіотропної і патогенетичної терапії для вагітних із ГІ і ЦМВІ та вивчити їх ефективність.
Об’єкт дослідження: хворі на герпетичну і цитомегаловірусну інфекції вагітні жінки, здорові вагітні жінки, які склали контрольну групу.
Предмет дослідження: клінічні прояви і лабораторна діагностика герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій; стан системного і місцевого імунітету, мікробіоценозу піхви, фетоплацентарного комплексу; перебіг і наслідки вагітності; морфологічний стан плаценти; прогноз акушерських ускладнень і внутрішньоутробного інфікування плода; удосконалення лікувально-профілактичних заходів у жінок із ГІ і ЦМВІ під час вагітності, на етапі прегравідарної підготовки, оцінка їх ефективності.
Методи дослідження: загальноприйняті клінічні, імунологічні, лабораторно-інструментальні, бактеріоскопічні, гістоморфологічні, цитоскопія, пряма і непряма імунофлуоресценція, імуноферментний аналіз, полімеразна ланцюгова реакція, математично-статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі комплексного підходу до вивчення герпесвірусних захворювань як інфекційного процесу у вагітних жінок з використанням широкого спектру сучасних високочутливих лабораторних методів діагностики вивчені клініко-патогенетичні особливості їх перебігу, впливу на стани фетоплацентарного комплексу і новонародженого.
Шляхом співставлення клінічних проявів із серологічними і вірусологічними маркерами інфекції, показниками імунного і цитокінового статусу, морфо-функціонального стану плацентарного комплексу і плода дана комплексна характеристика ГІ і ЦМВІ у вагітних жінок. Вивчені особливості перебігу цих інфекцій у вагітних, розроблено клініко-лабораторні критерії діагностики основних їх клінічних форм.
Визначена діагностична цінність сучасних лабораторних методів обстеження для верифікації діагнозу ГІ і ЦМВІ у вагітних і на цій основі розроблено стандартизовані підходи до діагностики даної патології у жінок під час вагітності, схеми їх обстеження.
Встановлено взаємозв’язок між перинатальними наслідками вагітності, морфо-функціональним станом плаценти, станом плода та імуно-цитокіновим дисбалансом у вагітних із ГІ і ЦМВІ, що дозволило розширити існуючі дані про патогенез порушень у системі мати-плацента-плід на тлі ГВІ.
Науково обгрунтована і розроблена методика прогнозування акушерських ускладнень, внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних із ГІ і ЦМВІ, дана оцінка індивідуального ризику їх розвитку на підставі визначення ймовірності прогнозованих ускладнень за формулою Байєса при допомозі комп’ютерної програми.
Розроблена програма комплексного лікування вагітних із ГІ і ЦМВІ, їх прегравідарної підготовки з метою зменшення частоти акушерських ускладнень, внутрішньоутробного інфікування плода, покращення перинатальних наслідків вагітності. Вивчена ефективність лікувальних заходів за умови диференційованого застосування імунотропних препаратів (віферону, імуноглобулінів людини проти ВПГ 1, ВПГ 2, антицитомегаловірусного) з урахуванням характеру імунної недостатності у кожної вагітної. Встановлені основні принципи і конкретні показання до імунотерапії у вагітних із ГІ і ЦМВІ.
Вперше використані вітчизняні препарати інтерлейкін-2 людини рекомбінантний (ронколейкін) в прегравідарній підготовці жінок із рецидивною ГІ і хронічною активною ЦМВІ та ербісол у таких жінок під час вагітності з метою профілактики активації цих інфекцій.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені та рекомендовані клініко-лабораторні критерії різних форм ГІ і ЦМВІ у вагітних, які враховують основні патогенетичні особливості хвороби, стандартизований підхід до діагностики цих інфекцій, що дає змогу вчасно призначити раціональну комплексну терапію.
Оптимізовано серологічне обстеження вагітних із ГІ і ЦМВІ шляхом впровадження методу визначення авідності специфічних IgG для вчасної діагностики гострої стадії інфекції, її диференціації з хронічною. Розроблено схему обстеження вагітних на ГІ і ЦМВІ, моніторинг за їх перебігом на основі контролю за серологічними і вірусологічними маркерами, станом фетоплацентарного комплексу в динаміці гестаційного періоду.
Впроваджена методика прогнозування ускладнень вагітності і пологів, внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних із ГІ і ЦМВІ (на основі виявлення значущих прогностичних ознак, визначення ймовірності прогнозованих ускладнень за формулою Байєса при допомозі розробленої комп’ютерної програми). За даними аналізу акушерського анамнезу, перебігу вагітності і пологів, оцінки стану фетоплацентарного комплексу, здоров’я матері запропоновані критерії виділення серед вагітних груп ризику акушерських ускладнень, внутрішньоутробного інфікування плода.
Встановлені перинатальні фактори ризику у поєднанні з результатами серологічного і ПЛР-обстеження пар мати-дитина, які доцільно використовувати для діагностики внутрішньоутробного інфікування плода.
На підставі оцінки тривалості і активності інфекційного процесу, прогнозованих акушерських ускладнень, внутрішньоутробного інфікування плода розроблена і впроваджена в практику система лікувально-профілактичних заходів для вагітних із ГІ і ЦМВІ, диференційований підхід до імунотропної терапії в залежності від характеру імунної відповіді у кожної вагітної з використанням вітчизняних препаратів (віферону, імуноглобулінів людини проти ВПГ 1, ВПГ 2, антицитомегаловірусного).
Оптимізовано лікування жінок з обтяженим акушерським анамнезом і хронічними рецидивними ГІ або ЦМВІ призначенням ронколейкіну на етапі планування вагітності та ербісолу під час вагітності з метою профілактики активації цих інфекцій, потенційних акушерських і перинатальних ускладнень.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналітичний огляд наукової літератури, обгрунтування вибраного напрямку досліджень, визначено мету і завдання дисертаційної роботи. Особисто виконано підбір вагітних жінок, їх клінічне, серологічне та імунологічне обстеження, розроблено серологічний моніторинг за перебігом ГВІ у вагітних, методику прогнозування акушерських ускладнень, внутрішньоутробного інфікування плода, комплекс лікувально-профілактичних заходів під час вагітності і на етапі її планування. Самостійно здійснено статистичну обробку, науковий аналіз, узагальнення отриманих результатів дослідження, оформлення дисертації, підготовку матеріалів до друку.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи і результати досліджень доповідались та обговорювались на науково-методичних засіданнях кафедри інфекційних хвороб та епідеміології Івано-Франківського державного медичного університету, засіданнях Івано-Франківських обласних наукових товариств інфекціоністів, акушерів-гінекологів (2004-2006 р.р.), попередньому захисті дисертаціїї в Івано-Франківському державному медичному університеті (2007 р.). Матеріали досліджень представлені, доповідались та обговорювались на VІ (Одеса, 2002) і VІІ (Полтава, 2006) з’їздах інфекціоністів України, науково-практичних конференціях Асоціації інфекціоністів України „Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз.” (Тернопіль, 2004), науково-практичних конференціях Українського товариства спеціалістів з імунології, алергології і імунореабілітації („Эпидемиология, иммунопатогенез, диагностика, лечение хламидиоза и инфекций ТОRCH-комплекса”, Київ, 2003; „Современные аспекты эпидемиологии, иммуно- патогенеза, иммунотерапии хламидиоза и инфекций ТОRCH-комплекса”, Київ, 2004; „Актуальные вопросы клинической, лабораторной иммунологии и аллергологии”, Київ, 2005), Асоціацїї акушерів-гінекологів України (Київ, 2004), міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2004), VІ Російському з’їзді лікарів-інфекціоністів (Санкт-Петербург, 2003), конгресі педіатрів України (Київ, 2003),

Список литературы

Висновки

У дисертаційній роботі запропоновано вирішення актуальної проблеми сучасної інфектології удосконалення діагностики герпетичної і цитомегало- вірусної інфекцій у вагітних жінок, підвищення ефективності їх етіопатогенетичного лікування, прегравідарної підготовки, прогнозування та профілактики ускладнень вагітності, інфікування плода, що сприяло зниженню гестаційних ускладнень, репродуктивних втрат, покращанню перинатальних наслідків вагітності.
1. Герпетична і цитомегаловірусна інфекції представляють небезпеку для вагітної і плода, сприяють розвитку небезпечних ускладнень вагітності, інфікуванню плода.
Частота інфікування вагітних жінок Івано-Франківської області вірусами простого герпесу 1/2 типу складає 84,2%, цитомегаловірусом 75,7%. Герпетичну інфекцію діагностовано у 14,6%, цитомегаловірусну у 8,5% обстежених вагітних.
2. Генітальна герпетична інфекція у вагітних спостерігається частіше в хронічній формі (91,3%), рідко в гострій (8,7%). Хронічна інфекція частіше діагностується у вигляді атипових (36,5%) і безсимптомних (32,2%), рідше типових (22,6%) форм. Гостра перебігає атипово у 4,4%, типово у 2,6% безсимптомно у 1,7% жінок. Безсимптомно перебігають не тільки хронічна латентна з вірусоносійством у цервікальному каналі (20,0%), але й хронічна активна з вірусемією (12,2%).
У 24,3 % вагітних генітальні форми герпетичної інфекції поєднуються з екстрагенітальними : лабіальним герпесом (17,4%), гінгівостоматитом (4,3%), кератокон’юнктивітом (2,6%).
3. Цитомегаловірусна інфекція у вагітних діагностується переважно в хронічній формі (89,4%), рідко в гострій (10,6%). Хронічна інфекція характеризується, як правило, латентним перебігом з вірусоносійством у цервікальному каналі, сечі, слині (79,8%). У 35,6% жінок в ІІ і ІІІ триместрах відбувається її активація у вигляді субклінічної форми. Хронічна активна інфекція, безсимптомна (5,8%) чи маніфестна (3,8%), спостерігається тільки у 9,6% випадків. Гостра частіше перебігає безсимптомно (7,7%), ніж маніфестно (2,9%).
4. Гостра герпетична і цитомегаловірусна інфекції у 100% випадків супроводжуються діагностичним ростом специфічних IgG з низькою авідністю, наявністю специфічних IgМ. При загостренні герпетичної інфекції специфічні IgМ визначаються у 13,4%, діагностичний ріст специфічних IgG з високою авідністю лише у 18,3% випадків, а при загостренні цитомегаловірусної відповідно у 20,0% і 20,0% випадків. У вагітних з герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями переважають низькі (відповідно 48,7% і 49,0%) і середні (42,6% і 37,5%) рівні специфічних IgG.
У вагітних з герпетичною інфекцією позитивні результати ПЛР найчастіше отримують при дослідженні матеріалу із цервікального каналу (86,1%), значно рідше із уретри, піхви, крові (відповідно у 17,4%, 13,0%, 13,9% жінок). У вагітних з цитомегаловірусною інфекцією найбільш інформативними є результати ПЛР із цервікального каналу (67,3%), рідше вірусну ДНК виявляють у сечі, слині, крові (відповідно у 29,9%, 16,3%, 8,7% жінок).
5. У вагітних з активною герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями без вірусемії спостерігається дефіцит CD4+ Т-лімфоцитів, зростання вмісту природних кілерів (CD56+) при гострій і зниження їх у випадку хронічної інфекції, а також цитокіновий дисбаланс із зниженням рівня ІФН-γ, активацією системної запальної відповіді (ріст співвідношення ТНФ-α/ІЛ4), гуморальної ланки імунітету (зниження співвідношення ІЛ2/ІЛ4), домінуючим впливом Т-хелперів 2 типу.
Імунний статус вагітних з активною герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями із вірусемією характеризується вираженою активацією системної запальної (ріст співвідношення ТНФ-α/ІЛ4) і клітинної імунної відповіді (зростання вмісту активних Т-лімфоцитів (HLA-DR), природних кілерів (CD56+), домінуючим впливом Т-хелперів 1 типу з ростом співвідношення ІЛ2/ІЛ4) на тлі значного зниження ІФН-γ. Виражений дефіцит показників Т-клітинної ланки імунітету (CD3+, CD4+, CD8+ популяцій) й посилення апоптозу (CD95+) є компенсуючим механізмом, що зменшує популяцію гіперактивованих імуноцитів.
При хронічних латентних формах інфекцій з вірусоносійством у цервікальному каналі змін в клітинній ланці загального імунітету і цитокінового дисбалансу не виявлено.
У всіх вагітних з герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями знижується місцевий імунітет пологових шляхів (вміст секреторного IgА), розвивається дисбіоз піхви, більше виражений при їх активних формах.
6. Герпетична і цитомегаловірусна інфекції сприяють розвитку ускладнень вагітності, перинатальної патології з найвищою їх частотою у жінок з активними формами хвороби : загрози переривання вагітності (відповідно 81,4% і 66,7%), гестозу (51,2% і 53,3%), гестаційної анемії (44,2% і 73,3%), прееклампсії (32,6% і 33,3%), загрози передчасних пологів (32,6% і 33,3%), передчасних пологів (18,6% і 20,0%), дистресу плода (51,5% і 54,5%), синдрому затримки його внутрішньоутробного розвитку (21,1% і 31,8%).
7. Активні форми герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій супроводжуються високою частотою ураження плаценти (плацентарна недостатність відповідно у 76,7% і 73,3%, передчасне дозрівання плаценти у 48,5% і 45,5%, багатоводдя у 24,2% і 22,7% випадків).
Морфологічні зміни в плаценті характеризуються наявністю компенсаторно-пристосувальних і деструктивно-запальних процесів (дисоційований розвиток ворсинчастого хоріона, запальні зміни у всіх її шарах, інволютивно-дистрофічні процеси, циркуляторні розлади). Ступінь їх вираженості визначається тривалістю і активністю інфекційного процесу, наявністю вірусемії.
8. Встановлено взаємозв’язок між наявністю герпетичної і цитомегало- вірусної інфекцій та частотою сумарних втрат плодів і новонароджених без вірогідної різниці при активних (відповідно 30,2% і 40,0%) і латентних формах з вірусоносійством (40,0% і 30,4%), внутрішньоутробного інфікування при ГІ (19,4% і 16,7%), за винятком ЦМВІ, активні форми якої в 2,7 разів частіше призводять до інфікування плода (33,3% і 12,5%). Латентні форми цих інфекцій з вірусоносійством частіше призводять до ранніх втрат (мимовільні викидні, завмерла вагітність), активні до ранніх і пізніх втрат (викидні, мертвонародження, смерть новонароджених).
9. Характер і частота патології у новонародженого залежить від активності інфекції у матері. При активних формах герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій частіше виникає гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС (45,2% і 52,4%), рідше жовтяниця (16,1% і 19,0%), гепатоспленомегалія (16,1% і 19,0%), синдром дихальних розладів (9,7% і 23,8%), геморагічний синдром (9,7% і 9,5%), пневмонія (3,2% і 14,3%). При латентних формах материнської герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій з вірусоносійством виявляється тільки гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС (відповідно 16,7% і 12,5%) у недоношених новонароджених із затримкою внутрішньоутробного розвитку.
11. Запропонована методика прогнозування акушерських ускладнень, інфікування плода у вагітних з герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями на основі визначення показника ймовірності (Рпр) їх розвитку за формулою Байєса при допомозі комп’ютерної програми дає змогу віднести жінок до відповідної групи ризику : сприятливого прогнозу з низькою ймовірністю ускладнень (Рпр<0,25), несприятливого прогнозу з високою їх ймовірністю (Рпр>0,75), з невизначеним прогнозом, що потребує дообстеження (Рпр від 0,25 до 0,75), своєчасно визначити лікарську тактику і застосувати відповідні лікувально-профілактичні заходи.
12. Комплексна терапія вагітних із гострими і хронічними активними формами герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій з використанням противірусних (ацикловіру у випадку герпетичної інфекції), імунокорегуючих засобів (специфічних імуноглобулінів, препарату α-2 інтерферону віферону), пробіотиків (лактобактерину, біоспорину) модулює імунну відповідь вагітної на ГВІ (забезпечує нормалізацію вмісту природних кілерів (CD56+), показників Т-клітинної ланки імунітету, цитокінового статусу), позитивно впливає на перебіг вагітності, стан фетоплацентарного комплексу (зменшує частоту загрози переривання вагітності в І триместрі відповідно на 27,3% і 20,5%, в ІІ триместрі на 38,3% і 28,2%, плацентарної недостатності на 35,6% і 31,2%, недоношеності на 14,1% і 12,9%, синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку плода на 13,1% і 15,6%, мимовільних викиднів на 17,6% і 15,0%, інфікування плода на 12,1% і 11,3%, завмерлої вагітності на 4,1% і 5,5%).
13. Прегравідарна підготовка жінок з рецидивною герпетичною і хронічною активною цитомегаловірусною інфекціями, яка передбачає поєднання етіотропної терапії з рекомбінантним ІЛ2 (ронколейкіном), сприяє : - стійкій ремісії інфекції під час вагітності;
- зниженню частоти акушерських ускладнень (загрози переривання вагітності в І триместрі відповідно на 16,3% і 11,6%, в ІІ триместрі на 28,3% і 13,6%, передчасних пологів на 22,3% і 13,4%, плацентарної недостатності на 46,8% і 36,2%, гестаційної анемії на 27,2% і 25,0%);
- перинатальної патології (гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС на 34,8% і 27,5%, недоношеності на 18,6% і 17,6%, синдрому затримки внутрішньо- утробного розвитку на 15,9% і 20,3% при відсутності інших її проявів), репродуктивних втрат, обумовлених мимовільними викиднями (на 12,9% і 11,5%);
- забезпечує профілактику інфікування плода, завмерлої вагітності, мертво- народження, неонатальної смертності.

Практичні рекомендації

1. Обстеженню на герпетичну і цитомегаловірусну інфекції підлягають жінки, які планують вагітність, обов’язково з обтяженим акушерським і соматичним анамнезами, а також всі вагітні при первинному зверненні в жіночу консультацію.
Вагітних з обтяженим акушерським і/або соматичним анамнезами, інфікованих вірусами простого герпесу 1/2 типу, цитомегаловірусом, слід відносити до групи ризику активації хронічної герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій з обов’язковим серологічним моніторингом за їх перебігом в кожному триместрі вагітності.
2. Серологічному моніторингу також підлягають серонегативні вагітні при наявності у них проявів цих інфекцій або УЗД-ознак порушення стану плода і плаценти (мало- чи багатоводдя, дистрес плода, синдром затримки його внутрішньоутробного розвитку, передчасне дозрівання плаценти, її незрілість, кальциноз).
3. Серологічний моніторинг за перебігом даних інфекцій повинен здійснюватись одночасно з оцінкою клінічного стану вагітної, функціонального стану фетоплацентарного комплексу за результатами ультразвукового дослідження, доплерометрії, антенатальної кардіотокографії.
4. Діагностика герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій повинна бути комплексною і обов’язково грунтуватись на одночасному визначенні їх основних сироваткових маркерів (антитіл класу IgМ і IgG в парних сироватках, авідності IgG-антитіл) методом ІФА та ДНК вірусів у крові і іншому біологічному матеріалі (з врахуванням тропності збудника, локалізації патологічного процесу) методом ПЛР для встановлення фази інфекційного процесу.
5. Для підвищення інформативності серологічного обстеження вагітних з герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями слід використовувати тест на авідність специфічних IgG, який дозволяє на підставі одноразового виявлення низькоавідних антитіл віддиференціювати гостру стадію інфекції від хронічної.
6. Цитоскопію слини, сечі, вагінальних змивів на наявність цитомегалічних клітин слід використовувати як експрес-метод діагностики реплікативних форм цитомегаловірусної інфекції у вагітних із сіалоаденітом, пієлонефритом, тривалою (більше 1 тижня) безсимптомною протеїнурією і/або лейкоцитурією, затяжним кольпітом, цервіцитом.
7. Діагностична інформативність імунофлуоресцентних методів (ПІФ, НІФ) дослідження матеріалу із місць генітальних уражень нижча від ПЛР на 31,3% при ГІ і 26,0% при ЦМВІ, що слід враховувати при виборі методу обстеження і надавати перевагу ПЛР.
8. У сироватці крові вагітних з герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями доцільно визначати вміст ТНФ-α, що відображає інтенсивність системної запальної відповіді організму вагітної на інфекцію і може бути додатковим критерієм її активності, ускладненого перебігу вагітності чи внутрішньоутробного ураження плода.
9. Факторами високого ризику передачі інфекції від матері до плода є обтяжені акушерський і соматичний анамнези, перенесені під час вагітності гостра або хронічна активна інфекція на тлі низького рівня материнських специфічних антитіл, що перейшли до плода трансплацентарно і місцевих антитіл (sІgА), які зв’язують вірус в пологових шляхах. Ризик інфікування плода зростає при наявності у нього дистресу, затримки розвитку, ускладненому перебігу вагітності і пологів.
10. Ймовірність розвитку ускладнень вагітності, інфікування плода у вагітних з герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями слід оцінювати за допомогою запропонованої методики прогнозування шляхом визначення показника ймовірності (Рпр) за формулою Байєса при допомозі комп’ютерної програми, що дає змогу віднести їх до відповідної групи ризику : із сприятливим прогнозом (Рпр<0,25), несприятливим прогнозом (Рпр>0,75), що потребує дообстеження (Рпр від 0,25 до 0,75).
11. Всім жінкам з рецидивною герпетичною і хронічною активною цитомегаловірусною інфекціями необхідно проводити прегравідарну підготовку з використанням в комплексній терапії препарату рекомбінантного ІЛ2 ронколейкіну (по 500 тис. МО на 2 мл води для ін’єкцій в плече підшкірно через 48 годин, на курс 3 ін’єкції), а також превентивну імунотерапію ербісолом під час вагітності (по 2 мл внутрішньом’язово впродовж 20 днів в ІІ і ІІІ триместрах).
Вагітним з рецидивним генітальним герпесом при відсутності його рецидиву в ІІІ триместрі вагітності доцільно призначати супресивну противірусну терапію за 4-6 тижнів до пологів (ацикловір по 400 мг 2 рази на день всередину), а при його рецидиві на 32-34 тижні вагітності проводити її до пологів (після прийому препарату з першого дня рецидиву по 400 мг 3 рази на день всередину впродовж 7-10 днів).
12. У вагітних з гострою чи хронічною активною герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями, які супроводжуються порушеннями в імунному статусі, дисбіозом піхви рекомендується використовувати в комплексній терапії імунокорегуючі засоби : специфічні імуноглобуліни для внутрішньом’язового введення (при гострій інфекції, хронічній з вірусемією, ознаками ураження плода, плаценти з розрахунку 0,15 мл на 1 кг маси тіла щоденно або через день, на курс 5 ін’єкцій; при хронічній без вірусемії, ознак ураження плода, плаценти - по 3 мл 1 раз в 3 дні, на курс 5 ін’єкцій), препарат α-2 інтеферону віферон у свічках (віферон-2 (500 тис МО) по 1 свічці через 12 годин - 20 свічок, потому по 1 свічці через 12 годин -10 свічок в пряму кишку через добу (основний противірусний курс) з переходом на віферон-1 (150 тис МО) по 1 свічці через 12 годин - 10 свічок через кожних 4-6 тижнів до пологів (профілактичні стабілізуючі курси) жінкам з рецидивною інфекцією) та активовані форми пробіотиків місцево і системно (по 1 дозі у вагінальних тампонах на ніч і всередину після їди 10-14 днів, при хронічній інфекції повторити курс за 2-3 тижні до пологів).
Застосування етіотропних та імунокоригуючих засобів у вагітних з герпесвірусними інфекціями до 16 тижнів вагітності протипоказане.
13. За наявності у вагітної сероконверсії чи лабораторних маркерів активної інфекції слід після пологів одночасно тестувати кров матері і дитини на антитіла

класу IgG і IgМ, а плацента підлягає обов’язковому гістологічному дослідженню.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путём : [руководство для врачей] / Адаскевич В.П. М. : Медицина, 1999. 268 с.
2. Автандилов Г.Г. Основы клинической патологической анатомии / Автандилов Г.Г. М. : Медицина, 2002. 240 с.
3. Агасієва Е.А. Цитомегаловірусна інфекція у жінок із звичним невиношуванням вагітності / Е.А. Агасієва // Інфекційні хвороби. 2003. № 3. С. 63-64.
4. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. 2004. № 2. С. 11-13.
5. Активовані форми пробіотиків у лікуванні дисбактеріозів у хворих із гострими кишковими інфекціями / Б.М. Дикий, І.Г. Грижак, Г.Б. Матейко [та ін.] // Инфекционные болезни в практике терапевта : междунар. науч. конф., 21-23 окт. 2001 г. : тезисы докл. Х., 2001. С. 71-72.
6. Акопян Т.Э. Бактериальный вагиноз и беременность / Т.Э. Акопян // Акушерство и гинекология 1996. № 6. С. 3-6.
7. Александровский А.В. Клинико-иммунологическая характеристика новорождённых с герпесвирусной инфекцией : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.01.13 «Инфекционные болезни» / А.В. Александровский. М., 1996. 21 с.
8. Анохин В.А. Современные принципы клинико-лабораторной диагностики герпетических инфекций / В.А. Анохин // Казанский медицинский журнал. 1999. № 2. С. 127-129.
9. Арестова И.М. Клиническое значение герпетической инфекции при беременности : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «Акушерство и гинекология» / И.М. Арестова. Минск, 1993. 22 с.
10. Асранкулова Д.Б. Ефективність вірусиду в комплексному лікуванні гострої цитомегаловірусної інфекції у вагітних / Д.Б. Асранкулова // Інфекційні хвороби.
2003. № 1. С. 37-40.
11. Асранкулова Д.Б. Иммунный статус и провоспалительные цитокины у беременных с острой цитомегаловирусной инфекцией / Д.Б. Асранкулова, А.П. Ризопулу, Д.Д. Курбанов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. № 4. С. 84-86.
12. Атаева Г.Б. Особенности течения беременности и родов у женщин с генитальным герпесом : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «Акушерство и гинекология» / Г.Б. Атаева. М., 1992. 21 с.
13. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции иммунодефицитные заболевания ХХІ века / И.Ф. Баринский // Аллергология и иммунология. 2004. Т. 5, № 1. С. 202-204.
14. Баринский И.Ф. Герпес: этиология, диагностика, лечение / Баринский И.Ф., Гребенюк В.Н., Каспаров А.А. М. : Медицина, 1986. 272 с.
15. Барковский Д.Е. Прогнозирование невынашивания беременности на основе
оценки иммунного статуса беременных / Д.Е. Барковский // Здоровье женщины. 2004. № 1. С. 32-36.
16. Баскаков П.М. Можливості використання біологічних препаратів у лікуванні TORCH-інфекцій у вагітних / П.М. Баскаков, І.С. Глазков, Т.І. Романенко // Акушерство и гинекология. 2003. № 4. С. 77-78.
17. Баскаков П.М. Особливості перебігу і наслідків вагітності та пологів у жінок при загостренні латентних форм асоційованих генітальної герпесвірусної і цитомегаловірусної інфекцій / П.М. Баскаков, І.С. Глазков, Т.І. Романенко // Одеський медичний журнал. 2003. № 5. С. 44-46.
18. Белобородова Н.В. О микрофлоре хазяина и её участии в ответе на инфекцию / Н.В. Белобородова // Антибиотики и химиотерапия. 1998. № 9. С. 44-48.
19. Белокриницкая Г.Е. Провоспалительные цитокины как маркеры внутриамниальной инфекции / Г.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский // Акушерство и гинекология. 1999. № 4. С. 32-35.
20. Белоусова Т.В. ДВЗ-синдром у новорождённых с внутриутробным и
неонатальным сепсисом : автореф. дис. на соискание ученой степени докт. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педиатрия» / Т.В. Белоусова. Новосибирск, 1998. 39 с.
21. Беляков И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология. 1997. № 4. С. 7-13.
22. Берестова Т.Г. Значение адекватного лечения генитальной герпетической инфекции в акушерской практике / Т.Г. Берестова, А.А. Руденко, Л.Е. Туманова // Здоровье женщины. 2003. № 2. С. 11-15.
23. Бляхер М.С. Влияние пробиотиков на продукцию интерферонов и лимфокинов / М.С. Бляхер, Т.К. Лопатина, В.М. Жукова // Пробиотические микроорганизмы современное состояние вопроса и перспективы использования : науч. конф., 16-18 сент. 20002 г. : тезисы докл. М., 2002. С. 29-36.
24. Богатирьова Р.В. Стан акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні та шляхи її поліпшення / Р.В. Богатирьова // Медико-соціальні проблеми сім’ї. 1997. Т. 2, № 1. С. 3-6.
25. Богданова Н.М. Развитие детей раннего возраста с внутриутробным заражением : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.01.10 «Педиатрия» / Н.М. Богданова. С-Пб., 1996. 21 с.
26. Брязжикова Т.С. Этиологические особенности и клинико-иммунологические проявления современной герпетической инфекции : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.01.13 «Инфекционные болезни» / Т.С. Брязжикова. С-Пб., 1995. 18 с.
27. Брязжикова Т.С. Герпетическая инфекция / Т.С. Брязжикова, Т.И. Юрлова // Клиническая медицина. 1996. № 7. С. 7-9.
28. Бубнова Н.И. Морфологические изменения в плаценте, вызванные смешанной инфекцией / Н.И. Бубнова, З.С. Зайдиева, В.Л. Тютюнник // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза : междунар. конф., 12-14 апр. 1998 г. : тезисы докл. М., 1998. С. 222-223.
29. Бузрукова Н.Д. Эпидемиология и диагностические критерии цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.01.13 «Инфекционные
болезни» / Н.Д. Бузрукова. М., 1992. 19 с.
30. Васильєва Н.А. Вплив ТОRCH-інфекції на перебіг вагітності / Н.А. Васильєва, М.І. Жиляєв, О.Л. Івахів // Інфекційні хвороби. 2004. № 2. С. 35-39.
31. Васильєва Н.А. Застосування специфічних імуноглобулінів у лікуванні TORCH-інфекцій у вагітних / Н.А. Васильєва, М.І. Жиляєв, І.Г. Курята // Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб : матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, 30 трав.-1 черв. 2005 р. Тернопіль : Укрмедкнига, 2005. С. 195-197.
32. Вдовиченко Ю.П. Клинико-иммунологические аспекты хламидийной и цитомегаловирусной инфекций в акушерской практике / Ю.П. Вдовиченко, Е.С. Щербинская // Здоровье женщины. 2001. № 1. С. 21-26.
33. Вдовиченко Ю.П. Особенности генеза гестационной анемии у женщин с цитомегаловирусной инфекцией и возможности использования препарата Сорбифер Дурулес / Ю.П. Вдовиченко, В.Л. Пириди // Здоровье женщины. 2001. № 4. С. 41-42.
34. Вдовиченко Ю.П. Особливості акушерської та перинатальної патології при герпетичній інфекції / Ю.П. Вдовиченко, Д.Р. Шадлун, І.С. Глазков // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. № 6. С. 120-124.
35. Вдовиченко Ю.П. Применение протефлазида для профилактики акушерских и перинатальных усложнений у женщин с герпетической инфекцией / Ю.П. Вдовиченко, П.Н. Баскаков, И.С. Глазков // Репродуктивное здоровье женщины. 2003. № 1. С. 38-40
36. Вдовиченко Ю.П. Роль порушень імунної системи у формуванні акушерських та перинатальних ускладнень / Ю.П. Вдовиченко, І.С. Глазков, Г.П. Кіяшко // Перинатологія та педіатрія. 2000. № 3. С. 14-18.
37. Веденеева Г.И. Дотгибридизация и полимеразная амплификация ДНК в пренатальной диагностике цитомегаловирусной инфекции / Г.И. Веденеева, С.А. Сельков, М.В. Асеев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. № 7. С. 77-79.
38. Визначення авідності антитіл класу G до цитомегаловірусу у фазі реплікації /
О.С. Прилуцький, Д.О. Лєсніченко, Е.А. Майлян [та ін.] // Лабораторна діагностика. 2004. № 3. С. 47-49.
39. Владимирова H.Ю. Роль генитальной вирусной инфекции в привычном невынашивании беременных / H.Ю. Владимирова, Е.П. Когут, E.Б. Наговицына // Акушерство и гинекология. 1997. № 6. С. 16-25.
40. Влияние бессимптомного генитального герпеса на течение и исход беременности / М.А. Власова, О.В. Островская, Н.Д. Львов [та ін.] // Вопросы вирусологии. 1991. Т. 36, № 6. С. 501-503.
41. Внутриутробное инфицирование плода вирусом цитомегалии и субклиническая форма инфекции у новорождённых / С.Г. Чешик, Н.А. Малышев, Л.Д. Досев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. Т. 40, № 2. С. 20-24.
42. Внутриутробные инфекции у новорожденных: использование генодиагностики, клинические особенности и подходы к лечению / Е.М. Малкова, А.П. Помогаева, Е.Б. Кравец [и др.] // Педиатрия. 2002. № 1. С. 36-40.
43. Возианов А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. К. : Наукова думка, 1998. 320 с.
44. Возіанова Ж.І. Інфекційні і паразитарні хвороби : [навч. посіб. для студ. вищ. мед. навч. закл. ІІІ - ІV рівн. акред. в 3 т.] / Ж.І. Возіанова. К. : Здоров’я. 2001.
Т. 3. 2003. 848 с.
45. Вплив умов культивування на інтенсивність росту та антагоністичні властивості деяких пробіотиків / Б.М. Дикий, Г.Б. Матейко, І.Г. Грижак [та