Ульянова Яна Савельевна. Острая ВИЧ-инфекция в Новосибирской области: клинико-эпидемиологическая и молекулярно-генетическая характеристика, диагностика и лечение

Краткое описание

Ульянова Яна Савельевна. Острая ВИЧ-инфекция в Новосибирской области: клинико-эпидемиологическая и молекулярно-генетическая характеристика, диагностика и лечение;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2021

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
«НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
Ульянова Яна Савельевна
ОСТРАЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ В НОВОСИБИРСКОЙ ОБЛАСТИ:
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ И
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА,
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
3.1.22. Инфекционные болезни
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Краснова Елена Игоревна Научный консультант: кандидат биологических наук Г ашникова Наталья Матвеевна
Новосибирск - 2021
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
1.1 ВИЧ-инфекция - проблема современной медицины и общества 12
1.2 Эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции в Российской
Федерации 13
1.3 Этиология ВИЧ-инфекции, изменчивость возбудителя, формирование
рекомбинантных форм 15
1.4 Новые аспекты биологии и патогенеза ВИЧ-инфекции 20
1.5 Клиническая характеристика острой ВИЧ-инфекции 25
1.6 Проблемы лабораторной диагностики острой ВИЧ-инфекции 28
1.7 Лечение ВИЧ-инфекции 33
РЕЗЮМЕ 40
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42
2.1 Дизайн и протокол исследования 42
2.2 Общеклинические методы 47
2.3 Лабораторные методы исследования 48
2.3.1 Иммунологические, молекулярно-генетические и серологические методы исследования на ВИЧ и вторичные заболевания 49
2.4 Статистическая обработка результатов исследования 50
ГЛАВА 3 ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И НОВОСИБИРСКОЙ ОБЛАСТИ В 2017-2019 ГГ. ПОДХОДЫ К ВЫЯВЛЕНИЮ БОЛЬНЫХ В ОСТРОЙ
СТАДИИ БОЛЕЗНИ 51
ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРОЙ
ВИЧ-ИНФЕКЦИИ В НОВОСИБИРСКОЙ ОБЛАСТИ 63
ГЛАВА 5 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРОЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ 76
5.1 Молекулярно-генетическое разнообразие выделенных ВИЧ-изолятов. . . . 76
5.2 Сравнительная характеристика острой ВИЧ-инфекции, вызванной
разными субтипами ВИЧ-1 77
ГЛАВА 6 ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ С ВКЛЮЧЕНИЕМ В КОМПЛЕКС СРЕДСТВ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ
ЭЛСУЛЬФАВИРИНА 86
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 94
ВЫВОДЫ 110
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 112
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 113
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 114
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА 135
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность избранной темы
ВИЧ-инфекция (ВИЧ) остается актуальной медицинской и социально-экономической проблемой в мире и в России. В Российской Федерации (РФ) продолжается рост числа инфицированных ВИЧ, которое превысило к 01.01.2017 1 млн человек и к 01.01.2020 составило 1,4 млн. В Новосибирской области (НСО) значительный рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией отмечается с 2008 г., и в последнее время НСО находится в числе регионов с высокими ее показателями (в 2017-2019 гг. 145,2 - 135,6 - 125,0 на 100 тыс. населения соответственно). Заболеваемость в регионе превышает среднероссийский показатель, практически, в 2 раза и средний уровень заболеваемости по Сибирскому федеральному округу на 7 % [37, 38, 39].
В течение последнего десятилетия в НСО, как и в России в целом, отмечается рост доли лиц, заразившихся при половых контактах - с 15,2 % в 2007 г. до 64,7 % в 2019 г. и 72,5 % в 2020 г. Риск полового, а также вертикального путей передачи выше у больных острой стадией ВИЧ-инфекции, характеризующейся высокой вирусной нагрузкой [23]. Поэтому одним из путей снижения заболеваемости ВИЧ-инфекцией является своевременное выявление пациентов с острой ВИЧ-инфекцией, которая сложна для диагностики ввиду «многоликости» клинических проявлений [18, 26, 61, 114]. Ее верификация и выявление частых рекомбинаций и мутаций ВИЧ чрезвычайно важны с клинико-эпидемиологической точки зрения. Возникновение новых подтипов и рекомбинантных штаммов может способствовать утяжелению клинических форм ВИЧ-инфекции, быстрому прогрессированию заболевания, высокой трансмиссии, резистентности к антиретровирусной терапии, а также создает проблемы в лабораторной диагностике и проведении вирусологического мониторинга [8, 31, 46, 88].
У больных острой ВИЧ-инфекцией, как правило, наблюдается «низкая» приверженность к АРТ и диспансерному наблюдению. Вместе с тем, необходима тактика срочного начала АРТ, обеспечение преемственности и непрерывности лечения, использование схем лечения с высокой эффективностью и хорошей переносимостью для формирования комплаентности [22, 28, 40].
Степень разработанности темы диссертации
Случаев острой ВИЧ-инфекции в России описано мало [9, 41, 51, 60]. Традиционные тест - системы для выявления ВИЧ не всегда эффективны для диагностики острой стадии заболевания, в частности, иммуноблот может быть отрицательным в течение первых 5 недель от момента заражения ВИЧ [13]. Необходимо включение адекватных лабораторных методик (ПЦР, ИФА для выявления р24) в комплекс обследования на ВИЧ-инфекцию.
Не оценена генетическая вариабельность ВИЧ у больных острой ВИЧ-инфекцией на территории НСО. Представленная Гашниковой Н. М. и соавт. [8], Gashnikova N. et al. [66], Maksimenko L. et al. [116] молекулярно-генетическая характеристика современного эпидемического процесса ВИЧ-инфекции в Сибирском регионе РФ свидетельствует о замещении классического для РФ генетического варианта ВИЧ-1 субтипа А рекомбинантным ВИЧ-1 CRF63_02A с одновременной тенденцией к увеличению разнообразия в ряде регионов рекомбинантных форм вируса. Возможна более выраженная патогенность рекомбинантных форм ВИЧ-1, высокая репродуктивная способность со значительной вирусной нагрузкой, способность приводить к быстрому прогрессированию ВИЧ-инфекции, по сравнению с родительскими штаммами. Это указывает на важность дальнейшего изучения рекомбинантных форм, а также связанных с ними возможных эпидемиологических последствий [32, 58]. Так в регионах мира с тенденцией к снижению заболеваемости населения ВИЧ-инфекцией преобладают основные субтипы ВИЧ-1, тогда как на территориях с неблагополучной эпидемиологической ситуацией наблюдается увеличение распространенности рекомбинантных форм вируса [12, 44, 169]. Новосибирская область является регионом с преобладанием в последние годы нового рекомбинантного субтипа ВИЧ-1 CRF63_02A [81]. Клинические особенности течения острой ВИЧ-инфекции, вызванной новым вирусом, до настоящего времени не изучены, вопросы диагностики и лечения остаются нерешенными. Не отработана тактика ведения пациентов с острой ВИЧ-инфекцией.
Цель исследования
Установить эпидемиологические, клинико-лабораторные особенности и молекулярно-генетическое разнообразие острой ВИЧ-инфекции у взрослых в Новосибирской области для обоснования рациональных подходов к диагностике и лечению.
Задачи исследования
1. Определить эпидемиологические, клинические и лабораторные особенности острой ВИЧ-инфекции в Новосибирской области.
2. Оценить молекулярно-генетическое разнообразие вируса
иммунодефицита человека у пациентов с острой ВИЧ-инфекцией в Новосибирской области.
3. Установить клинико-лабораторные особенности острой
ВИЧ-инфекции, вызванной рекомбинантным штаммом вируса субтипа 63_02А.
4. Оценить динамику вирусологического ответа при раннем назначении антиретровирусной терапии с включением в схему элсульфавирина и ее переносимость у больных острой ВИЧ-инфекцией.
Научная новизна
Впервые изучены и обобщены эпидемиологические и клинико-лабораторные особенности острой ВИЧ-инфекции у пациентов в Новосибирской области. Проведенная оценка генетической вариабельности ВИЧ-1 показала доминирование в Новосибирской области при острой ВИЧ-инфекции нового рекомбинантного вируса CRF63_02А, по сравнению с классическим субтипом А. Установлено, что острая ВИЧ-инфекция, вызванная рекомбинантным штаммом вируса CRF63_02A1, характеризуется более выраженной клинической манифестацией, по сравнению с обусловленной другими субтипами. У пациентов с рекомбинантным штаммом вируса выше и длительнее лихорадка, чаще выявляется полилимфаденопатия, реже экзантема, при наличии вторичных заболеваний чаще поражаются легкие, вирусная нагрузка превышает 6 log, чаще регистрируется снижение CD4 ниже 350 кл/мл.
Установлено, что раннее начало антиретровирусной терапии больным острой ВИЧ-инфекцией с выбором хорошо переносимой схемы с включением элсульфавирина формирует приверженность к терапии, в короткие сроки (через 4 недели) приводит к снижению значительной вирусной нагрузки, а через 36 недель у 100 % продолжающих лечение пациентов - к вирусологической ремиссии, что важно не только для эффективного лечения, но и для профилактики распространения заболевания.
Теоретическая и практическая значимость работы
Проведенные комплексные клинико-лабораторные исследования позволили усовершенствовать диагностику острой ВИЧ-инфекции, что значительно повысило ее выявляемость у взрослых пациентов Новосибирской области с 2017 г. Неспецифические клинические проявления болезни, маскирующиеся под разные инфекционные заболевания (ОРВИ, псевдотуберкулез, инфекционный мононуклеоз и др.), чаще в виде длительной лихорадки, интоксикации, экзантемы, лимфаденопатии, делают невозможной постановку диагноза острой ВИЧ-инфекции без правильного алгоритма лабораторной диагностики. Разработанный методологический подход для диагностики и эффективного лечения больных с острой ВИЧ-инфекцией позволил осуществлять оказание медицинской помощи данной категории больных.
Внедренный в 2017 г. на территориальном уровне алгоритм обследования с включением ИФА для р24 и ПЦР для РНК ВИЧ обеспечил раннюю верификацию диагноза острой ВИЧ-инфекции и назначение АРТ с первой недели от начала болезни, что важно не только с клинической, но и эпидемиологической точки зрения. Предложенная эффективная схема АРТ с использованием элсульфавирина в лечении больных острой ВИЧ-инфекцией показала быстрый (через 4 недели) вирусологический ответ, а через 36 недель - вирусологическую ремиссию у всех продолживших лечение пациентов (в том числе у 6,8 % больных с заменой эльсульфавирина на долутегравир), хорошую переносимость, что сформировало приверженность к терапии.
Результаты исследовательской работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на сертификационных циклах переподготовки и повышения квалификации врачей-инфекционистов.
Методология и методы диссертационного исследования
Проведено когортное клиническое исследование с использованием клинико-эпидемиологических, биохимических, иммунологических,
молекулярно-генетических и статистических методов. Применены методы описательной, сравнительной и аналитической статистики.
Положения, выносимые на защиту
1. В Новосибирской области в 2017-2019 гг. при высоком уровне заболеваемости ВИЧ-инфекцией (145,2-135,6-125,0 на 100 тыс. населения), благодаря целенаправленному обследованию в инфекционном стационаре, объединенном с Центром по профилактике и борьбе со СПИД (Центр СПИД), среди госпитализированных взрослых пациентов острая стадия болезни 2Б и 2В выявлена у 300 человек, преимущественно, в возрасте до 40 лет (79,3 %), с преобладанием полового пути передачи (57,3 %), высокой доли женщин (46 %); протекала в среднетяжелой форме (98,4 %) с большой частотой лихорадки (98,7 %) длительностью (8,6 ± 2,9) суток, обильной пятнисто-папулезной экзантемы (62,7 %), генерализованной лимфаденопатии (61 %), диареи (41 %), лейкопении (50 %), тромбоцитопении (72,6 %), высокой «вирусной нагрузки» (100 %), снижения CD4 менее 350 клеток (47,7 %), вторичных заболеваний (20,3 %), преимущественно, в виде пневмонии, кандидоза ротоглотки и пищевода,
герпетической инфекции.
2. В регионе в 2017-2019 гг. при острой ВИЧ-инфекции установлены различия в представленности генетических вариантов ВИЧ-1: доминировал новый рекомбинантный вирус CRF63_02A - выявлен у 81,4 % заболевших; ранее характерный «классический» субтип А (А6) обнаружен только у 15 %; редко определялись вирусы субтипа В (1,8 %) и рекомбинантный вирус CRF02_AG (1,8 %). При острой ВИЧ-инфекции, вызванной CRF63_02A1, более выражена клиническая манифестация, по сравнению с обусловленной другими генетическими вариантами: выше и длительнее лихорадочный синдром, чаще выявлялась генерализованная лимфаденопатия и реже - экзантема, при наличии вторичных заболеваний чаще поражались легкие, вирусная нагрузка превышала 6 log, а у 2/3 пациентов составляла более 7 log, чаще регистрировалось снижение CD4 ниже 350 кл/мл.
3. При раннем начале антиретровирусной терапии больным острой ВИЧ-инфекцией и выборе схемы с включением эльсульфавирина установлена хорошая переносимость с формированием высокой приверженности к терапии, в короткие сроки (через 4 недели) получен вирусологический ответ. Вирусологическая супрессия через 36 недель терапии достигнута у 100 % больных, продолживших лечение (в том числе у 6,8 % больных с заменой эльсульфавирина на долутегравир), и сохранялась на 48, 72 и 96 неделях наблюдения, что важно не только для эффективного лечения, но и для профилактики распространения заболевания.
Степень достоверности
Степень достоверности результатов, полученных при выполнении диссертационного исследования, определяется анализом репрезентативной выборки больных острой ВИЧ-инфекцией (всего 300 человек). Лабораторные исследования биологических материалов от больных выполнены в Центре СПИД, базой которого является ГБУЗ НСО «Городская инфекционная клиническая больница № 1». Работа по генотипированию ВИЧ-1 выполнена ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, заведующий отделом ретровирусов канд. биолог. наук Г ашникова Наталья Матвеевна.
Апробация работы
Основные положения и результаты работы обсуждены и одобрены на: итоговой конференции научного общества молодых ученых и студентов ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (Новосибирск, 2017); обществах инфекционистов (Новосибирск, 2017, 2018, 2019); 5-м Евро-Азиатском конгрессе по
инфекционным болезням с Международным участием (Новосибирск, 2018); Национальной школе по инфекционным болезням (Новосибирск, 2018), 6-й Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2019).
Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Актуальные проблемы диагностики и терапии инфекционных заболеваний» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск, 2021).
Диссертация выполнена в соответствии с утвержденным направлением научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России по теме: «Клинико-морфологические и молекулярно-биологические основы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов и коморбидных состояний у детей и взрослых», номер государственной регистрации АААА-А15-115120910171-1.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней, факультете повышения квалификации и профессиональной подготовки врачей ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, а также в работе ГБУЗ НСО «Городская инфекционная клиническая больница № 1» (ГИКБ № 1);
ГБУЗ НСО «Детская городская клиническая больница № 3» (ДГКБ № 3), ГБУЗ «Кузбасский центр по профилактике и борьбе со СПИД» г. Кемерово, КГБУЗ «Алтайский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями г. Барнаула, КГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» г. Хабаровска.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, из них 1 статья в журнале, входящем в международную реферативную базу данных и систем цитирования (Scopus).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и списка иллюстрированного материала. Список литературы представлен 181 источником, из которых 117 в зарубежных изданиях. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 11 таблиц и 20 рисунков.
Личный вклад автора
Основные результаты настоящего исследования, включавшие отбор участников исследования, анализ эпидемиологических, клинических и лабораторных параметров, создание электронной базы данных, взятие материала от больных на исследования, а также анализ, обобщение и статистическая обработка собственных результатов проведены автором самостоятельно. Диссертант участвовал во всех этапах обсуждения полученных результатов и их опубликования.

Список литературы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным, обращающимся в различные медицинские учреждения по поводу лихорадки, особенно в сочетании с экзантемой или лимфаденопатией, необходимо проводить обследование для исключения острой ВИЧ-инфекции.
2. Для ранней постановки диагноза острой ВИЧ-инфекции в случае положительного иммуноферментного анализа, но отрицательного иммуноблота необходимо продолжить обследование для определения рибонуклеиновой кислоты вируса иммунодефицита человека методом полимеразной цепной реакции или выявления раннего белка p24, если он ранее не определялся.
3. Целесообразно мониторирование генетических вариантов вируса иммунодефицита человека как с эпидемиологической точки зрения, так и для прогнозирования развития манифестных форм острой ВИЧ-инфекции при появлении в регионе новых, ранее не встречавшихся вариантов.
Лечение больных острой ВИЧ-инфекцией должно начинаться как можно раньше, с момента постановки диагноза на этапе госпитализации, с включением в схемы эльсульфавирина, что позволяет повысить приверженность к антиретровирусной терапии и способствует достижению вирусологической ремиссии.