КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ПСОРИАЗА

Краткое описание

Министерство ЗДРАВООХРАНЕНИЯ украины
крымский государственный медицинский университет ИМ. С.И. Георгиевского

На правах рукописи

жумыкина оксана ивановна

УДК616.517:611.778:616-07+61608+615

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ПСОРИАЗА

14.01.20 кожные и венерические болезни

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
Притуло О. А.
Доктор медицинских наук,
профессор

Симферополь 2008

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Содержание

2

Список условных сокращений .....

5

ВВЕДЕНИЕ

6

РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

12

1.1. Современные патогенетические механизмы и методы
лечения псориаза

12

1.2. Современные представления о морфологической структуре
различных форм и стадий псориаза и их диагностическое значение ...

27

РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

38

2.1. Клинические методы исследования ......

38

2.2. Морфологические методы исследования биоптатов кожи .

41

2.2.1. Метод световой микроскопии

41

2.2.2. Метод трансмиссионной (растровой) электронной
микроскопии ...

41

2.2.3. Иммуногистохимический метод исследования

43

2.2.4. Лектиногистохимический метод исследования

45

2.3. Морфометрические и математико-статистические
методы исследования

47

РАЗДЕЛ 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ....

48

РАЗДЕЛ 4. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ИЗМЕНЕНИЙ КОЖИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНЬЮ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ..

62

4.1. Особенности гистологической структуры кожи до
и на 21 24 сутки стандартного лечения и лечения метотрексатом

62

4.2. Особенности ультраструктурной организации кожи в норме, до и на 21 24 сутки стандартного лечения и лечения метотрексатом ...

70

4.3. Иммуногистохимические особенности кожи в норме,
до и в процессе лечения

79

4.3.1. Особенности пролиферации клеток кожи в норме, до и
на 21 24 сутки стандартного лечения и лечения метотрексатом ...

79

4.3.2. Особенности процесса апоптоза эпидермиса в норме, до и
на 21 24 сутки стандартного лечения и лечения метотрексатом ...

84

4.3.3. Иммуноморфологическая оценка нарушений
дифференцировки клеток эпидермиса в норме, до и на 21 24 сутки
стандартного лечения и лечения метотрексатом

90

РАЗДЕЛ 5. ГИСТОТОПОГРАФИЯ ЛЕКТИНОВ КОЖИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ...

94

5.1. Закономерности связывания лектина зародышей пшеницы
(WGA) структурами кожи в норме, до и на 21 24 сутки
стандартного лечения и лечения метотрексатом

94

5.2. Закономерности связывания лектина бузины черной (SNA) структурами кожи в норме, до и на 21 24 сутки стандартного
лечения и лечения метотрексатом

99

5.3. Закономерности связывания лектина сои (SBA) структурами
кожи в норме, до и на 21 24 сутки стандартного лечения
и лечения метотрексатом ..

102

5.4. Закономерности связывания лектина арахиса (PNA) структурами
кожи в норме, до и на 21 24 сутки стандартного лечения
и лечения метотрексатом ..

106

5.5. Закономерности связывания лектина чечевицы (LCA) структурами
кожи в норме, до и на 21 24 сутки стандартного лечения
и лечения метотрексатом ..

110

5.6. Закономерности связывания лектина золотого дождя (LABA) структурами кожи в норме, до и на 21 24 сутки стандартного лечения и лечения метотрексатом ..

112

РАЗДЕЛ 6. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

114

РАЗДЕЛ 7. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ИССЛЕДОВАНИЙ

128

ВЫВОДЫ ...

153

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ...

156

ПРИЛОЖЕНИЯ .

157

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .

164

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АК апоптотическая клетка
АТ апоптотическое тельце
АМТ антиметаболическая терапия
В вакуоли
ГКС глюкокортикостероиды
ИГХ иммуногистохимия
Кф кератиновые филаменты
Лк лейкоцит
Лф лимфоцит
М митохондрия
МКА моноклональные антитела
МТ метотрексат
НПВП нестероидные противовоспалительные препараты
ПА псориатический артрит
ПК плазматическая клетка
ТЭМ трансмиссионная электронная микроскопия
Ц цитоплазма
Я ядро
Яд ядрышко

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы
Неуклонный рост заболеваемости псориазом, особенно тяжелыми инвалидизурующими формами, значительная их распространенность, отсутствие единой концепции этиопатогенеза и неадекватность лечения требуют оптимизации индивидуализированной патогенетически направленной терапии и придают проблеме этого дерматоза все большей актуальности [9, 22, 49, 66, 68, 92, 169].
Являясь системным патологическим процессом, псориаз характеризуется не только поражением кожи и опорно-двигательного аппарата, но и нарушениями со стороны других органов и систем функционального и морфологического характера. В связи с этим о псориазе говорят не как об изолированном кожном заболевании, а как о системной (псориатической) болезни с доминирующими проявлениями на коже [66, 92, 129, 154].
В последнее время выделяют два типа псориаза. Первый тип рассматривают как генотипический дерматоз, возникающий в раннем или молодом возрасте, реализация которого наступает под воздействием различных стрессовых факторов [1, 8, 27, 87, 109, 161, 200]. Второй тип со слабой генетической компонентой, начинающийся в более позднем возрасте, как правило, после 40 лет, протекающий на фоне метаболического синдрома [61, 78, 127, 163].
Основным патогенетическим звеном при развитии кожных форм псориаза считают нарушение динамического равновесия структурных процессов в эпидермисе [22, 93]. К ним относят пролиферацию, дифференцировку и программируемую клеточную гибель апоптоз кератиноцитов [115, 132, 206, 208].
В последние десятилетия для подтверждения или выявления различных форм псориаза, а также определения предикторов лечебного патоморфоза во всем мире широко используют морфологические методы диагностики, которые помогают определить глубину патологических изменений, их необратимость, определяющиеся внутриклеточными процессами, изучение которых возможно с помощью электронной микроскопии, иммуногистохимии и лектиногистохимии [3, 48, 53, 76, 77, 156, 183]. Важным аспектом дифференцировки стадийности и динамики заболевания является определение фенотипической характеристики с использованием иммуногистохимических маркеров [97, 103, 132, 139, 151, 162, 183].
Несмотря на многочисленность предложенных методов лечения больных псориазом, они часто не учитывают мультифакториальность заболевания, наличие фоновых заболеваний, имеют недостаточную эффективность, вызывают нежелательные побочные реакции и осложнения [42, 56, 58, 60, 64, 69, 81, 95, 98, 102, 143, 164, 191, 220].
При лечении тяжелых форм псориаза широко используется метотрексат, имеющий болезнь-модифицирующие свойства. Метотрексат характеризует наиболее выгодное соотношение эффективности и переносимости по сравнению с другими цитотоксичными лекарственными средствами. Но в некоторых работах обсуждаются результаты исследований, которые свидетельствуют о дозозависимом эффекте метотрексата и резистентности к нему [4, 182, 186].
Известно, что успех в лечении в значительной степени зависит от качественно проведенных диагностических методов и оценки псориатического процесса, что является достаточно сложной задачей для дерматолога.
Таким образом, разработка клинико-морфологических диагностических критериев лечебного патоморфоза даст возможность не только прогнозировать течение заболевания, что является научно-практической ценностью данного исследования, но и определить тактику и адекватность терапии.

Связь работы с научными программами, планами, темами
Работа выполнена в рамках научной тематики кафедры кожных и венерических болезней Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. Диссертация является фрагментом темы «Разработка и внедрение методов диагностики, лечения и профилактики некоторых кожных и венерических заболеваний» (номер государственной регистрации 0100U003141). Диссертантом изучены клинические проявления тяжелых форм псориаза и морфологические изменения в биоптатах кожи с учетом наличия метаболических нарушений в процессе лечения, анализированы гистологические, электронномикроскопические и иммуногистохимические исследования, предложен алгоритм лечения больных псориазом, резистентных к терапии.
Цель исследования: определить патогенетические механизмы и усовершенствовать методы прогнозирования течения и оценки эффективности лечения больных псориазом при помощи клинико-морфологических критериев.
Задачи исследования
1. Провести клиническое обследование исследуемых больных псориазом с учетом индекса PASI, степени тяжести, особенностей течения заболевания и наличия фоновой патологии.
2. Методами световой и трансмиссионной электронной микроскопии определить основные морфологические характеристики, развивающиеся при различных стадиях псориаза в процессе лечебного патоморфоза.
3. С помощью иммуногистохимических реакций и морфометрического анализа определить уровень пролиферативной активности кератиноцитов, разработать диагностические критерии при различных стадиях псориаза, базируясь на результатах лечения традиционным методом и с применением метотрексата.
4. Установить роль Fas-зависимого апоптоза (CD95), индуцированного апоптоза (P53) кератиноцитов и антиапоптотического белка Вcl2 на разных стадиях развития псориаза в зависимости от влияния проводимой терапии.
5. Определить степень выраженности нарушений кератинизации и дифференцирования кератиноцитов у больных при разных стадиях патологического процесса при помощи моноклональных антител (МКА) цитокератинов 34βЕ12.
6. Изучить перераспределение рецепторов лектинов в зависимости от стадии псориаза и процесса лечения.
7. На основании клинических и морфологических исследований установить взаимосвязь, определить предикторы ответа на лечение метотрексатом, разработать алгоритм лечебно-диагностических мер для назначения адекватной этиопатогенетической терапии.
Объект исследования псориаз.
Предмет исследования Клинические особенности и лечебный патоморфоз псориаза, биопсия кожи.
Методы исследования: клинический метод: определение индекса PASI, степень интенсивности основных проявлений псориаза и стадии заболевания; морфологические методы: световая микроскопия, трансмиссионная электронная микроскопия; иммуногистохимические, лектиногистохимические методы; морфометрические методы с применением программы DP SOFT и математико-статистические методы.
Научная новизна. Результаты исследования позволили определить новые подходы к диагностике и терапии больных псориазом.
Комплексное морфологическое, в том числе ультраструктурное, исследование биоптатов кожи больных псориазом позволило установить характер изменений при различных стадиях псориаза до и в процессе лечения.
Установлена взаимосвязь между резистентностью к метотрексату и морфологическими изменениями кожи.
Иммуногистохимически выявлен характер взаимосвязи между уровнем дифференцировки, пролиферации и апоптоза кератиноцитов.
На основании изучения гистотопографии лектинов впервые установлено их перераспределение в зависимости от стадии псориаза и адекватности проведенной терапии.
Наличие метаболических нарушений больных тяжелыми формами псориаза является прогностическим критерием к назначению антиметаболических препаратов.
В соответствии с установленными клинико-морфологическими критериями научно обоснованы показания и методика комплексной дифференцированной терапии больных с тяжелым течением заболевания и выявлены параметры оценки эффективности проведенной терапии.
Практическое значение полученных результатов. Разработан алгоритм лечебно-диагностических мероприятий для определения стадийности псориаза, прогнозирования соответствующих методов терапии и оценки их эффективности. Назначение своевременной адекватной этиопатогенетической терапии позволит снизить количество осложнений, частоту рецидивов тяжелых форм псориаза и продлить ремиссию этого заболевания.
Результаты работы внедрены в практику кожно-венерологических диспансеров гг.Симферополя, Ялты, Севастополя и патоморфологического отделения городской клинической больницы №6 скорой медицинской помощи г.Симферополя, также результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре кожных и венерических болезней Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского.
Личный вклад соискателя. Диссертация является научной работой соискателя. Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработана исследовательская программа. Самостоятельно проведен литературный поиск и подбор информативных методов исследования. Проведено клиническое обследование и лечение больных, самостоятельно и с консультативной помощью сотрудников Центральной научно-исследовательской лаборатории Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского проведены морфологические исследования, их анализ и статистическая обработка. Проанализированы и научно обоснованы полученные результаты, которые нашли свое отражение в выводах и практических рекомендациях. Оформлена диссертационная работа, которая является рукописью автора.
Апробация результатов диссертации. Материалы исследования представлены на научно-практической конференции молодых ученых дерматовенерологов последипломного образования (Киев, 2007), 79-й межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты медицины» (Симферополь, 2007); V научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии кожи и урогенитальных инфекций» (Одесса, 2007); 80-й международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты медицины» (Симферополь, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, среди них 9 статей (1 в моноавторстве) в специализированных изданиях, рекомендованных ВАК Украины, 4 в материалах и тезисах конференций.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации представлено теоретическое и практическое обоснование и новое решение научной задачи, состоящей в определении диагностических критериев лечебного патоморфоза и в повышении эффективности лечения тяжелых больных псориазом с учетом метаболического синдрома.
1. В связи с неопределенностью основных клеточных механизмов с учетом метаболических нарушений при прогрессирующей стадии псориаза актуальным является углубленное изучение лечебного патоморфоза для прогнозирования течения тяжелых форм заболевания псориазом и подбора адекватной терапии.
2. Клинико-лабораторное обследование 90 больных псориазом показало высокую заболеваемость псориазом преимущественно среди лиц среднего возраста. Тяжесть течения обусловлена выраженностью и распространенностью кожного процесса, степенью тяжести артропатии, частотой рецидивов, хронизацией заболевания, а также наличием и характером сопутствующей патологии. Применение метотрексата оказалось более эффективным в основной группе больных, чем в группе сравнения (86,7% и 40,0% соответственно). У пациентов с метаболическими нарушениями отмечалась резистентность к метотрексату в дозе 7,5 мг/нед.
3. Анализ светового и электронномикроскопического исследования отражает динамику и стадийность патологического процесса в условиях лечебного патоморфоза псориаза независимо от метода лечения. У больных псориазом, резистентных к терапии, отмечали деструктивные изменения кератиноцитов базального, шиповатого и рогового слоёв; выраженные признаки пролиферации базальных клеток; наличие апоптотических телец; присутствие лимфоцитов с примесью плазматических и тучных клеток, что подтверждает участие иммунных клеток в патогенезе псориаза. Стационарная стадия характеризовалась как деструктивными, так и дистрофическими изменениями кератиноцитов и наличием умеренной пролиферации клеток базального слоя. Несмотря на низкую пролиферативную активность базальных клеток при очаговых изменениях дистрофического характера в стадии регресса, полного восстановления ультраструктурных элементов не происходит, что свидетельствует о готовности клетки к манифестации заболевания.
4. При иммуногистохимическом исследовании с маркером Ki-67 установлено, что динамическое снижение пролиферативной активности зависит от стадии лечебного патоморфоза и более выражено в основной группе, что свидетельствует об эффективном лечении метотрексатом и способствует восстановлению структуры и функции кожи больных псориазом. Отсутствие терапевтического эффекта на проведенное лечение прогнозируется при значениях не ниже 34,5±2,1% положительных клеток.
Установлены прогностические критерии апоптоза у больных псориазом, резистентных к метотрексату, которые должны быть не ниже таких показателей экспрессии маркеров: CD95 79,2±2,7%, p53 17,2±1,6% и экспрессии Вcl2 не выше 23,7±1,1%. В стадии регресса в обеих группах сохраняется низкая степень экспрессии маркеров CD95, p53, Вcl2, но количество положительных клеток в группе сравнения выше, что может являться пусковым механизмом для манифестации заболевания.
5. Наличие высокой экспрессии цитокератинов 34βЕ12 во всех слоях эпидермиса на мембранах, в цитоплазме и кариоплазме эпидермоцитов подтверждает нарушение кератинизации и дифференцировки кератиноцитов в процессе лечения, что является одним из критериев неадекватности проводимой терапии, в том числе и на метотрексат. Снижение экспрессии цитокератинов 34βЕ12 свидетельствует о нормализации дифференцировки ороговевающего эпителия и эффективности проводимой терапии.
6. При изучении перераспределения лектинов в группе больных, резистентных к метотрексату, в прогрессирующей стадии количество рецепторов лектина зародышей пшеницы, лектина сои, лектина чечевицы и лектина золотого дождя увеличивается, сиалированные гликополимеры (рецепторы лектина бузины черной) уменьшаются, бета-D-галактоконъюгаты (рецепторы лектина арахиса) перераспределяются, что может являться критерием оценки резистентности терапии. Сохранение слабо выраженной реакции перераспределения лектинов в стадии регресса подтверждает гипотезу о готовности кожи к активации псориатического процесса при воздействии триггерных факторов.
7. У пациентов, резистентных к метотрексату (13,3%), выявлены признаки метаболических нарушений, усугубляющих течение основного заболевания. Объем терапевтических мероприятий у больных данной категории должен быть дифференцированным и персонифицированным, учитывать диапазон висцеральных проявлений, метаболических нарушений, тяжесть и характер течения дерматоза. Интенсивная терапия увеличенными дозами метотрексата в сочетании с антиметаболической терапией позволяет достичь положительных результатов и стойкой ремиссии.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азарова В. Н. Генетика псориаза /В.Н. Азарова, И.В. Хамаганова, А.В. Поляков // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. №6. С.2933.
2. Айзятулов Р.Ф. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни / Р.Ф. Айзятулов,В.В. Юхименко //Вестник дерматологии и венерологии. 2001. №1. С.4143.
3. Антонюк В. О. Лектини та їх сировинні джерела / В.О. Антонюк. Львів: ПП «Кварт», 2005. 554с.
4. Бадокин В.В.Влияние инфликсимаба на основные синдромы псориатического артрита / В.В. Бадокин, В.А. Молочков // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. №2. С.2126.
5. Балтабаев: М.К. Состояние клеточного иммунитета у больных псориазом и хроническим гепатитом / М.К.Балтабаев, Ш.А.Хамидов // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. №1. С.4145.
6. Барінова М.Е. Терапевтична ефективність застусовання нестероідніх протизапальних препаратів у хворих з тяжкими формами псоріаза / М.Е.Барінова // Дерматологія та венерологія. 2003. №2. С.5155.
7. Бахмистерова А.А. Об иммунокорригирующей терапии псориаза /А.А. Бахмистерова, И.С. Бычко-Токовой // Вестник. дерматологии и венерологии. 2000. №4. С.4145.
8. Беляев Г.М. Стресс, адаптация, псориаз, планирование научных иследований / Г.М. Беляев // Дерматологія та Венерологія. 2002. №2. С.1114.
9. Беляев Г.М. Псориаз. Псориатическая артропатия (этиология, патогенез, диагностика, лечение, профилактика) / Г.М. Беляев, П.П. Рыжко. СПб: Ореол, 1996. 291с.
10.Бойчук С. В. Апоптоз: характеристика, методы изучения и его роль в патогенезе атопических заболеваний / С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин, Р.С. Фассахов // Казанский медицинский журнал. 2000. Т. LXXXI, №3. С.1722.
11.Бочаров В.А. Нові підходи до вивчення псоріазу та призначення лікування при розповсюджених хронічних дерматозах (екзема, нейродерміт, алергічний дерматит, псоріаз, акне, герпес-вірусна інфекція шкіри) / В.А. Бочаров, С.М. Тарнопольська, Л.В. Куц // Вісн. Сумського держ. ун-ту. Серія Медицина”. 2001. №1(22). С.5766.
12.Братухина Г.Д. Прогностическая роль клинико-морфологической оценки воспалительного инфильтрата при псориазе : автореф.дис.на соиск.науч. степени канд.мед.наук: спец. 14.01.20 Кожные и венеричекие болезни” / Г.Д. Братухина. Новосибирск, 2004. 19с.
13.Бутов Ю.С. Уровень липидов и показателей клеточного иммунитета у больных псориазом./Ю.С. Бутов, Е.А. Хрусталев, Е.Г. Федорова // Российский журнал кожных венерических болезней. 1999. №2. С.1114.
14.Вавилов В.А Иммуноморфологические исследования Т-лимфоцитов в коже больных псориазом / В.А. Вавилов, В.А.Самсонов, Л.Е. Димант // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. №4. С.45.
15.Владимиров В.В. Многоцентровое исследование клинической эффективности псоркутана в терапии больных псориазом / В.В. Владимиров, А.В. Самцев, Н.М. Герасимова // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. №1. С.5052.
16.Вагин Д. В. Выявление перераспределения гликоконъюгатов рецепторов к лектинам при аллергическом и гнойном воспалении по сравнению с нормой / Д.В. Вагин, Е.Ю. Шаповалова, А.Г. Балабанцев // ЖУНГБ. 2003. №2. С.40.
17.Вильшонков А.И. Лечение больных псориазом внутрисосудистым лазерным облучением крови / А.И. Вильшонков, Е.В. Орлов, Е.И. Селезнев // Вестник дерматологии и венерологии. 1997. №1. С.3637.
18.Волошин Н. А. Лектины животного и растительного происхождения: роль в процессах морфогенеза / Н.А. Волошин, Е.А. Григорьева // Журнал АМН Украины. 2005. Т 11, №2. С.223237.
19.Волошин Н. А. Применение лектиновой гистохимии для определения распределения PNA+ структур в тканях коленного сустава крыс / Н.А. Волошин, Е.А. Григорьева // Здобутки клінічної її експериментальної медицини. 2006. №2. С.136151.
20.Галич И.П. Изменение гликозилирования при онкогенезе и развитии других патологических процессов / И.П. Галич, Н.В.Евтушенко // Онкология. 2003. Т.5, №1. С.49.
21.Гетлинг З. Ультраструктура эпидермиса и его барьерная функция / З.Гетлинг // Эстетическая медицина. 2002. Т.1, №3. С.208214.
22.Глухенький Б. Т. Вопросы этиологии и патогенеза псориаза / Б.Т. Глухенький // Иммунитет и болезни: от теории к терапии. Москва, 2005. С.10 12.
23.Глыбочко Г.Х. Некоторые клинико-биохимические и иммунологические аспекты эндогенного токсикоза при псориазе / Г.Х. Глыбочко, А.А.Свистунов // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Кемерово, 2000. С.6567.
24.Данилов С. И. Топические глюкокортикостероиды нового поколения в наружной терапии дерматозов / С.И. Данилов, В.А. Пирятинский // Русский медицинский журнал. 2000. №6. С.257260.
25.Дмитренко С.В. Особливості перебігу псоріазу на Вінниччині / С.В. Дмитренко, Е.В. Дмитриева // Украінский журнал дермотології, венерології, косметології. 2007. №2. С.1518.
26.Дмитриенко С.В Деякі антропогенетичні аспекти псоріазу /С.В. Дмитриенко, В.Г. Коляденко // Украінский журнал дерматологіі венерологіі косметологіі. 2006. №3. С.911.
27.Довжанский С.И. Генетические и иммунные факторы в патогенезе псориаза / С.И.Довжанский, И.Я.Пинсон // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006. №1 С.1419.
28.Дмитриева Е. В. Роль системы Fas / Fas-L в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах/ Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, Е. А. Коган и др. // Арх. пат. 2003. №6. С.1317.
29.Жумыкина О.И. Иммуноморфологическая оценка нарушений дифференцировки клеток в коже больных псориазом при лечении метатрексатом / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, А.К. Загорулько, Т.Г. Филоненко // Патологія. 2008. Т.5, №1. С.7679.
30.Жумыкина О.И. Изменение индекса пролиферации кератиноцитов при различных стадиях течения псориаза / О.И. Жумыкина, Е.Ю. Шаповалова, О.А. Притуло // Проблемы достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды КГМУ, Симферополь: Издательский центр КГМУ, 2006. Т.142, Ч.1. С.2831.
31.Жумыкина О.И. Апоптоз при различных стадиях псориаза. / О.И. Жумыкина, О.А.Притуло, Е.Ю. Шаповалова // Таврический медико-биологический вестник. 2006 Т. 9, №4. С.5052.
32.Жумыкина О.И. Лектиногистохимические маркеры в диагностике псориаза / О.И. Жумыкина // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених дерматовенерологів післядипломної освіти. Київ, 2007. С.2324.
33.Жумыкина О.И. Особенности ультраструктурной организации кератиноцитов при различных стадиях псориаза / О.И. Жумыкина // Материалы 79-й межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых КГМУ им. С.И. Георгиевского. Теоретические и практические аспекты медицины”. Симферополь, 2007. С.2122.
34.Жумыкина О.И. Иммуноморфологическая оценка нарушений дифференцировки в коже больных псориазом при лечении метотрексатом / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, А.К. Загорулько, Т.Г. Филоненко // V Научно-практическая конференция. Актуальные вопросы патологии кожи и урогенитальных инфекций”. Одесса, 2007. С.2526.
35.Жумыкина О.И. Влияние стандартного лечения разных стадий псориаза на локализацию гликополомеров в коже / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, Е.Ю. Шаповалова // Проблемы, достижения перспективы развития медико-бологических наук и практического здравоохранения: Труды КГМУ. Симферополь: Издательский центр КГМУ, 2007. Т.143, Ч.VI С.2832.
36.Zhumykina O.I. Proliferation, apoptosis and its negative regulator BCL 2 at different stages of psoriasis / O I Zhumykina, O.A. Pritylo ,Ye.Yu. Shapovalova // Таврический медико-биологический вестник. 2007. Т.10, №3. С.103105.
37.Жумыкина О.И. Применение лектиновой гистохимии для определения локализации гликополимеров кожи в разных стадиях псориаза / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, Е.Ю. Шаповалова // Таврический медико-биологический вестник. 2007. Т.10, №4. С.1923.
38.Жумыкина О.И. Псориатическая болезнь: клинический полиморфизм и дозозависимый эффект болезнь-модифицирующего препарата // Таврический медико-биологический вестник. 2008. Т.11, №3. С.193197.
39.Жумыкина О.И. Морфологическая оценка кожных проявлений у больных с псориазом резистентных к лечению метотрексатом / О.И. Жумыкина // Материалы 80-й международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. Теоретические и практические аспекты медицины”. Симферополь, 2008. С.19.
40.Жумикіна О.І. Клініко-морфологічна характеристика шкіри хворих псоріазом, резистентних до лікування метoтрексатом / О.І. Жумикіна, О.А. Притуло, О.К. Загорулько, Т.Г. Філоненко // Світ медицини та біології. 2008. №2, Ч.2. С.5054.
41.Прохоренко В.И. Запрограммированная клеточная гибель кератиноцитов и ее роль в патогенезе некоторых заболеваний кожи / В.И. Прохоренко и др. // Вестник дерматологи и венерологи. 2005.№4. С.47.
42.Зуев А.В. Дифференцированный подход к выбору физиотерапевтических методов в комплексной терапии больных псориазом и псориатическим артритом (экспериментальное и клинико-лабораторное обоснование): автореф. дис. на соиск. науч. степени. канд. мед. наук: спец. 14.01.20 Кожные венерические болезни” / А.В. Зуев. М., 2003. 19с.
43.Корпачев В.В. Oпыт применения метформина у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением / В.В. Корпачев, И.А. Мосендз, А.В.Ковальчук // Украiнський медичний часопис. 2000. №1(15). С.6165.
44.Казанцева И. А. Апоптоз и его роль в патологии кожи / И.А. Казанцева // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000. №4. С.1722.
45.Капулер О.М. Активационно-индуцированный апоптоз у больных псориазом / О.М. Капулер, Д.А. Каут, С.В. Сибиряк // Иммунитет и болезни: от теории к терапии. Москва, 2005. 47с.
46.Кешилева З.Б. Транскапиллярный обмен холестерина при псориазе / З.Б. Кешилева, А.Б. Косухин, А.Д. Пак // Вестник дерматологии и венерологии. 1993. №3. С.4549.
47.Кислицын А.М. Все о псориазе: питание, лечение, профилактика / А.М. Кислицин. Ростов н/Д: «Феникс», 2003. 256с.
48.Киясов А.П. Методы иммуногистохимии /Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань: «Титул», 2004. С.1838.
49.Козин В.М. Иммунологические и метаболические нарушения при псориазе и их коррекция / В.М. Козин. Витебск, ВГМУ, 2001. 38с.
50.Коляденко В.Г. Шкірни та венеричні хвороби / В.Г. Коляденко, В.І. Степаненко, П.В. Федорич, С.І. Скляр. Вінниця: «Нова Книга», 2006. 424с.
51.Коляденко Е.В. Недостатки современных методов лечения псориаза / Е.В. Коляденко // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2003. №4. C.2526.
52.Коляденко В.Г. Характеристика клеточного иммунитета у больных псориазом / В.Г. Коляденко, П.В. Чернышов // Сучасні інфекції. 2000. №2. С.5560.
53.Комиссарчик Я.Ю. Электронная микроскопия клеток и тканей: замораживание-скалывание-травление / Я.Ю. Комиссарчик, А.А. Миронов Л.: «Наука», 1990. 143с.
54.Король В.Н. Применение ДНК-покрытых активированных углей в лечении псориаза / В.Н. Король // Укр. зъїзд дерматовенерологів: Тез.доп. К., 1999. С.44.
55.Короткий Н.Г. Современная терапия тяжелых форм псориаза / Н.Г. Король, А.А. Полякова // Consilium medicum. 2005. Т.7, №1. С.2526.
56.Короткий Н.Г. Комплексная иммуномодулирующая терапия больных псориазом / Н.Г. Короткий, В.Ю. Уджуху, А.Э. Абдулаева // Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2001. №1. С.1416.
57.Корсун В.Ф. О вирусной этиологии псориаза / В.Ф. Корсун, А.В. Станкевич, Н.З. Яговдик // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. № 4. С.911.
58.Корсунская И.М. Новое в патогенетической терапии псориаза / И.М. Корсунская, М.М. Резникова, Л.В. Тогоева // Доктор. 2005. №3. С.14.
59.Корсунская И.М. Опыт применения препарата Глутоксим в комплексной терапии болезни Девержи / И.М. Корсунская И.Б. Трофимова, М.М. Резникова // IX Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство». М., 2002. С.229.
60.Косинец В.Н. Сочетанная иммунокорригирующая терапия аутологичными иммуноцитокинами и сывороткой крови в комплексном лечении больных распространенным псориазом: автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук: спец.: 14.01.20 Кожные и венеричекие болезни” / В.Н. Косинец. Центр. кожно-венерологический ин-т. СПб., 1997. 18с.
61.Косухин А.Б. Связь клинических проявлений и течение псориаза с метаболическими нарушениями, их распространенность, распознование и коррекция: автореф. дис. на соискание науч. степени. доктора мед. наук: спец.14 01 20 Кожные и венерические болезни” / А.Б. Косухин. М., 1999. 25с.
62.Криницына Ю.М. Морфогенез и клинические особенности псориаза в современных экологических условиях и некоторые аспекты его коррекции: автореф. дис.на соискание науч.степени доктора мед. наук: спец. 14.01.20 Кожные и венерически болезни” / Ю.М. Криницына / Рос. АМН Сибирский НИИ региональной патологии и патоморфологии. Новосибирск, 1998. 35с.
63.Криницына Ю.М. Применение элокома в комплексной терапии аллергического дерматита и псориаза / Ю.М. Криницына, Г.Н. Кривошеев, М.Н. Ермаков // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. №4. С.5255.
64.Кубанова А.А. Эффективность применения неотигазона (ацитреина) в терапии больных с тяжелыми формами псориаза / А.А. Курбанова, М.Б. Жилова, А.В. Резайкина // Вестник дерматологии венерологии. 2000. №3. С.5457.
65.Кунгуров Н.В. Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных псориазом при наличии клинических признаков иммунодефицитного состояния / Н.В. Кунгуров, С.Л. Матусевич // Вестник дерматологии венерологии. 2002. №2. С.3336.
66.Кунгуров Н.В. Псориатическая болезнь / Н.В. Кунгуров, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина. Екатеринбург, 2002. 150с.
67.Курдина М.И. Антицитокиновая терапия новое направление в лечении псориаза / М.И. Курдина // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. №1. С.35.
68.Кутасевич Я.Ф. Современный взгляд на проблему псориаза / Я.Ф. Кутасевич // Дерматологія та венерологія. 2002. № 2. С.311.
69.Кутасевич Я.Ф. Сучасні можливості зовнішньоі терапіі хворих на псоріаз / Я.Ф. Кутасевич, І.О. Олійник, І.О. Маштакова, В.В. Савенкова // Український журнал дерматологіі венерологіі косметологіі. 2002. №4. С.2832.
70.Куцый М.П. Участие протеаз в апоптозе / М.П. Куцый, В.А. Кузнецова, А.И. Газиев // Биохимия. 1999. Т.64, №2. С.149163.
71.Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Под ред. В.В.Меньшикова. М.: «Медицина», 1987. 368с.
72.Латий О.В. Особенности аутоиммунных реакцией при псориатической болезни: автореф. дис на соискание учен. степени. канд.мед.наук: спец. 14.00.11 Кожные и венерические боезни” / О.В. Латий. СПб., 1998. 19с.
73.Левашов И.Н. Опыт применения циклоферона в лечении псориаза / И.Н. Левашов, Ф.И. Ершов, А.Л. Тищенко // Вестник. дерматологии и венерологии. 1999. №2. С.2324.
74.Левин М.М. Характеристика аутоиммунных процессов при псориазе / М.М. Левин, И.С. Чернишев, В.М. Шубик // Вестник дерматологии и венерологии. 1995. №3. С.2932.
75.Левин М.Я. Характеристика общих воспалительных процессов у больных распространенным псориазом и псориатическим артритом / М.Я. Левин, О.В. Латий // Журнал дерматовенерологии и косметологи. 1998. №1. С.2930.
76.Лившиц Е.Г. Патоморфологические особенности кожи при различных формах псориаза / Е.Г. Лившиц // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006. №5. С.3536.
77.Луцик А.Д. Лектины в гистохимии / А.Д. Луцик, Е.С. Детюк, М.Д.Луцик Львов: «Вища школа», 1989. 139с.
78.Лыкова С.Г. Некоторые аспекты взаимосвязи псориаза и метаболического синдрома / С.Г. Лыкова, О.Б. Немчанинов, О.С.Петренко // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. №4. С.3437.
79.Лысенко О.В. Мометазона фуроат при лечении псориаза / О.В. Лысенко, С.Н. Теплова, В.В. Прокофьева // Клиническая дерматология и венерология. 2005. № 4. С.4550.
80.Лысенко О.В. Нарушение цитокин и нитроксидергической регуляции и их коррекция элокомом при псориазе / О.В. Лысенко, С.Н. Теплова, В.В. Прокофьева // XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2005. С.519.
81.Маринина Г.Н. Лечение псориаза / Г.Н. Маринина, В.С. Маринина. изд. 4 перераб. Харьков: «Спектор», 2000. 104с.
82.Маркушева Л.И. Нарушения обмена веществ в лимфоцитах при псориазе / Л.И. Маркушева, М.И. Савина, Ю.В. Тихонов // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. №5. С.710.
83.Маркушева Л.И. Концентрация фактора некроза опухолей в сыворотке крови больных псориазом / Л.И. Маркушева, Е.Е. Фомина, Т.Е. Сафонова // Российский съезд дерматологов и венерологов. Казань, 1996. T.1. C.98.
84. Матусевич С.В. Влияние вторичного иммунодефицитного состояния на течение и клинические проявления распространённого псориаза / С.В. Матусевич, С.В. Гольцев, Н.В. Кунгуров // Рос. журнал кожных венерических болезней. 2000. № 5. С.1416.
85.Милевская С.Г. Характеристика иммунных комплексов у больных псориазом / С.Г. Милевская, Г.В. Потапова // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. № 5. С.3537.
86.Мохорт Т.В. Апоптоз: роль в развитии сахарного диабета типа 1 / Т.В. Мохорт, С.Б. Мельнов, В.А. Горанов // Проблемы эндокринологии. 2000. Т. 46, № 2. С.813.
87.Мошкалов А.В. Генетика псориаза. Обзор литературы /А.В. Мошкалов, Е.Н. Имянитов // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1995. №1. С.1719.
88.Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии / Е.Л. Насонов. М.: «Филоматис», 2005. 198 с.
89.Недобой П.Н. Содержание циклических нуклеотидов в коже больных псориазом в процессе лечения / П.Н. Недобой, Б.П. Недобой /. VII Укр. з’їзд дерматовенерологів: тез доп. К., 1999. С.31.
90.Некипелова А.В. Комплексный метод лечения больных псориазом, страдающих нарушениями липидного обмена: автореф. дис. на соискание науч.степени канд. мед. наук: спец.14.00.11 Кожные и венерические болезни” / А.В. Некипелова.Хабаровск, 1999. 17с.
91.Некипелова А.В. Опыт применения кальципотриола (псоркутана) в лечении псориаза / А.В. Некипелова, М.Н. Поляченко, В.И. Ислямова // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. №5. С.4647.
92.Немчанинова О.Б. Системные нарушения гомеостаза при псориатической болезни: принципы патогенетической терапии: автореф. дис. на соискание науч. степени. канд. мед. наук: спец. 14.01.20 Кожные и венерические болезни” / О.Б. Немчанинова. Новосибирск, 2004. 19с.
93.Немчанинова О.Б. Патофизиологические и патоморфологические аспекты псориаза / О.Б. Немчанинова // Консилиум. 1999. №3. С.1315.
94.Ніколаєва /Опанасенко / З.А. Дослідження мікроциркуляції в судинах шкіри хворих на псоріаз з використанням методу шкірноі динамічноі сцинтиграфії / З.А. Ніколаєва / Опанасенко // Український журнал дерматології венерологіі косметології. 2005. №3. С.3436.
95.Ніколаєва З.А. Удосконалена комлексна, індивідуалізована терапія псоріазу з урахуванням системних порушень в організмі хворих /З.А Ніколаєва, В.І. Стєпаненко, Т.С. Брюзгіна // Український журнал дерматологіі венерологіі косметології. 2006. №3. С.4155.
96.