ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ ПСОРИАЗА У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
КРЫМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ им. С.И. ГЕОРГИЕВСКОГО

На правах рукописи

КАУД ДИЯ

УДК 616.517 : 615.15 + 616 008.9

ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ ПСОРИАЗА У БОЛЬНЫХ
С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.20 кожные и венерические болезни

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор ПРИТУЛО О.А.

Симферополь 2009

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.. 5
ВВЕДЕНИЕ. 8
РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 14
1.1. Псориаз и метаболический синдром как «факторы взаимного
отягщения» дисбаланса эндокринной, иммунной систем
цитокинового гомеостаза. 14
1.2. Перспективные направления болезнь-модифицирующей
терапии псориаза. 30
РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.. 35
2.1. Диагностика метаболического синдрома у больных
псориазом.. 35
2.2. Характеристика методов исследования. 38
2.2.1. Определение IL-1β, IL-4 и TNF-a.. 39
2.2.2. Определение субпопуляций лимфоцитов. 40
2.2.3. Определение сывороточных антиэндотоксиновых антител 43
2.2.4. Определение сывороточных анти-Re-антител. 44
2.2.5. Определение циркулирующих комплексов липополисахарид-
фибронектин (ЛПС-ФН). 45
2.2.6. Метод культивирования мононуклеарных лейкоцитов и
определения влияния на функциональную активность
клеток гормонов репродуктивной сферы.. 45
2.2.7. Метод культивирования эндотелиальных клеток сосудов и
определения влияния на функциональную активность
эндотелиальных клеток взвеси мононуклеарных
лейкоцитов. 46
2.2.8. Метод определения активности фактора Виллебранда в
плазме крови. 48
2.2.9. Определение содержания эндотелина-1 (Et-1) в плазме
крови. 48
2.2.10. Определение уровня гормонов репродуктивной сферы 49
РАЗДЕЛ 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
ПСОРИАЗОМ.. 51
3.1. Клиническая характеристика больных в зависимости от
исследуемых групп. 51
РАЗДЕЛ 4. УРОВЕНЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ,
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ КЛЕТОЧНОГО
ИММУНИТЕТА И МОНОНУКЛЕАРНЫХ ЛЕЙКОЦИТОВ,
СИСТЕМА ЭЛИМИНАЦИИ ЭНДОТОКСИНА У БОЛЬНЫХ
ПСОРИАЗОМ НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО
СИНДРОМА.. 63
4.1. Уровень провоспалительных цитокинов, функциональная
активность клеточного иммунитета и система элиминации
эндотоксина у больных псориазом на фоне метаболического
синдрома. 63
4.2. Особенности функциональной активности мононуклеарных
лейкоцитов у больных псориазом на фоне метаболического
синдрома и динамика показателей под влиянием
липофлавона. 82
РАЗДЕЛ 5. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И ДИСБАЛАНС
СОДЕРЖАНИЯ ГОНАДОТРОПНЫХ И ПОЛОВЫХ
СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ
НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА.. 92
5.1. Прогрессирование дисфункции эндотелия у больных
псориазом на фоне метаболического синдрома, особенности
эндотоксин- и липофлавон-зависимой лимфоидной регуляции
функциональной активности эндотелиальных клеток
сосудов. 92
5.2. Дисбаланс содержания гонадотропных и половых стероидных
гормонов и тестостерон-зависимая функциональная
активность клеточного иммунитета у больных псориазом
на фоне метаболического синдрома. 110
РАЗДЕЛ 6. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ЛИПОФЛАВОНА И КОРРЕКЦИИ ЦИТОКИНОВОГО
ДИСБАЛАНСА У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ НА ФОНЕ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА.. 124
АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.. 134
ВЫВОДЫ.. 145
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.. 148
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ.. 149

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия
АД артериальное давление
ВР время рекальцификации
ДАД диастолическое артериальное давление
ИИНТхелп. индекс индуцированной неспецифической Т-хелперной
функциональной активности
ИИНТсупр. индекс индуцированной неспецифической Т-супрессорной
функциональной активности
ИФА иммуно-ферментный анализ
ЛГ лютеинизирующий гормон
САД систолическое артериальное давление
ТТГ тиреотропный гормон
ФА фибринолитическая активность
ФАТ фактор активации тромбоцитов
ФВ фактор Виллебранда
ФН фибронектин
ФСГ фолликулостимулирующий гормон
ХС-ЛПВП холестерин-липопротеидов высокой плотности
ХС-ЛПНП холестерин-липопротеидов низкой плотности
ЭТ эндотоксин
ЭТ (ЛПС) эндотоксин (липополисахариды)
CD cluster of differentiation (кластер дифференцировки)
CGRP calcitonin gene-related peptide
EGF эпидермальный фактор роста
Et эндотелин
BMI индекс массы тела
Fc константный фрагмент иммуноглобулинов
IGF-1 insulin-like growth factor 1
IL interleukin;
IκB inhibitor of NFκB;
IKK Ikappa B kinase complex
LPS lipopolysacharide
MAB monoclonal antibody
MAPK mitogen-activated protein kinase;
MCP-1 monocyte chemoattractant protein-1
MIP-1α macrophage inflammatory protein-1-α
NF-κB nuclear factor-kappa B (фактор транскрипции, активирующийся при
воспалении (транскрипция — образование молекулы РНК на основе
информации, закодированной в ДНК) (Фактор транскрипции
белок, который связывается с регуляторными участками генов и
влияет на скорость их транскрипции))
RANTES regulated on activation normally T-cell expressed and secreted
RECOVER Research into Etanercept: Cytokine Antagonism in Ventricular
function.
RENAISSANCE Randomized Etanercept North American Strategy to Study
Antagonism of Cytokine.
ROS reactive oxygen species
sICAM soluble intercellular adhesion molecule;
TGF-β фактор ростаβ
TNF-α tumor necrosis factor-α
VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста
Клетки Th1 субпопуляция лимфоцитов CD4+, продуцирующих
интерлейкин-2 и интерферон-g и способствующие тем самым
осуществлению клеточных иммунных реакций.
Клетки Th2 субпопуляция лимфоцитов CD4+, продуцирующих
интерлейкин-4 и способствующие тем самым осуществлению
гуморальных иммунных реакций. Позже в эту группу были
включены клетки, которые продуцируют и другие цитокины,
участвующие в гуморальном иммунитете, в частности
интерлейкин-5, интерлейкин-9, интерлейкин-11,
интерлейкин-13.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы
Псориаз остается одной из основных проблем в ряду хронических дерматозов в связи с широкой распространенностью, отсутствием исчерпывающих представлений о механизмах развития болезни, увеличением числа больных с тяжелыми формами заболевания, быстро приводящими к инвалидизации больного [14, 24, 50, 60, 68, 116, 158, 164].
Современное учение о псориатической болезни предполагает, что псориаз генетически детерминированный хронический дерматоз многофакторной природы, характеризующийся гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалением в дерме, патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата и внутренних органов [29, 60, 114, 125, 141, 301]. Эти процессы опосредуются главным образом активированными Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками, которые выделяют различные хемокины и цитокины, включающие IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, INF-α, TNF-α, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [21, 56, 91, 168, 169, 204]. Расшифровка многих звеньев патогенеза псориаза позволила внести коррективы в протоколы лечения заболевания, включая применение современных препаратов, в том числе биологических модификаторов иммунного ответа антивоспалительных цитокинов, моноклональных антител, антагонистов рецепторов, растворимых рецепторов [9, 13, 60, 64, 68, 70, 102, 106, 112, 133, 151, 172, 175, 178, 200, 218, 267, 284]. Существенно усложняет лечение псориаза высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии, инсулинорезистентности, ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, что формирует условия для активации генерализованного неспецифического воспаления. Хотя причина ассоциаций указанных заболеваний остается предметом научной дискуссии, формирование особой патофизиологически обоснованной стратегии лечения дерматологических заболеваний, ассоциированных с сердечно-сосудистой патологией, ожирением и инсулинорезистентностью признается важной задачей клинической дерматологии [19, 92, 124, 149, 151, 162, 292, 374]. При этом практически все научные разработки, касающиеся сочетанного течения псориаза и метаболического синдрома представляют собой эпизодические исследования, не затрагивающие патогенетических связей этих патологических состояний [20, 54, 65, 83, 206].
Расшифровка патогенетической роли провоспалительных цитокинов при псориазе позволила связать особые надежды на решение проблемы псориаза с разработкой новых перспективных направлений базисной терапии, включающей использование лекарственных средств с антицитокиновой активностью [7, 58, 70, 217]. С другой стороны, в последние годы сформулирована научная концепция, согласно которой при метаболическом синдроме формируются цитокин-зависимые патогенетические механизмы риска развития и прогрессирования как гипертонии, метаболической кардиомиопатии (кардиомиодистрофии), коронарной болезни сердца, так и псориаза, артритов и болезни Крона [59, 80, 326].
Указанные научные факты свидетельствуют, что продолжение научного поиска по расшифровке особенностей функционирования основных систем обеспечения гомеостаза (включая цитокиновый гомеостаз) при псориазе у лиц с метаболическим синдромом является актуальной научной задачей, открывающей новые перспективы дифференцированной патогенетической терапии заболевания.
Связь работы с научными программами, планами, темами
Диссертационное исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы кафедры кожных и венерических болезней Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского «Разработка и внедрение нових методов діагностики, лечения и профілактики некоторых кожних и венерических болезней» (№ гос. регистрации 0100U003141). Диссертантом изучены клинико-лабораторные особенности течения псориаза на фоне метаболического синдрома, определены нарушения иммунного, в том числе цитокинового гомеостаза, биохимические отклонения показателей системы гемокоагуляции/фибринолиза, дана оценка выраженности дисфункции эндотелия сосудов, дисбаланса эндокринной системы, а также проведена клиническая апробация внедренного метода патогенетической комплексной дифференцированной терапии больных, в которой автор выполнял отдельные фрагменты.
Цель исследования: повышение эффективности терапии больных псориазом на фоне метаболического синдрома путем коррекции иммунологического, цитокинового дисбаланса и эндотелиальной дисфункции.
Задачи исследования:
1. Провести клинико-лабораторное обследование больных псориазом и определить особенности течения заболевания на фоне метаболического синдрома.
2. Изучить особенности цитокинового гомеостаза, а также синтез провоспалительных цитокинов мононуклеарными лейкоцитами и клетками сосудистого эндотелия на экспериментальных моделях «in vitro» у больных псориазом с метаболическим синдромом.
3. Вскрыть особенности функционального состояния иммунной системы и системы гемостаза у больных псориазом, протекающим в сочетании с метаболическим синдромом.
4. Дать сравнительную оценку цитокинпродуцирующей, фибринолитической и прокоагулянтной активности сосудистого эндотелия в зависимости от наличия метаболического синдрома.
5. Изучить особенности влияния липофлавона на функциональную активность иммунокомпетентных клеток и сосудистого эндотелия, а также некоторые показатели цитокинового гомеостаза у больных псориазом с метаболическим синдромом.
6. Провести исследование уровня эндогенного тестостерона и изучить его роль в механизме развития псориаза у больных с метаболическим синдромом
7. Провести оценку клинической эффективности применения липофлавона в качестве препарата, корректирующего проявления метаболических нарушений (серлечно-сосулистая патология, инсулинорезистентность и др.) у больных псориазом
Объект исследования патогенез и лечение псориаза у больных с метаболическим синдромом.
Предмет исследования особенности иммунного, в том числе цитокинового гомеостаза, состояние гемостаза и сосудистого эндотелия; содержание гонадотропных и половых стероидных гормонов у больных псориазом с метаболическим синдромом; патогенетическое обоснование применения липофлавона для коррекции выявленных нарушений.
Методы исследования: общеклинические, иммунологические, биохимические, культуральные методы исследования функциональной активности иммунокомпетентных клеток, статистические методы исследования.
Научная новизна полученных результатов
Впервые установлено, что наличие метаболического синдрома у больных псориазом способствует достоверному увеличению системного уровня цитокинов IL-1β, TNF-α и IL-4, повышению цитокин-синтезирующей активности лейкоцитов и лейкоцит-опосредованному синтезу цитокинов клетками сосудистого эндотелия.
Доказано, что течение псориаза при развитии у больных метаболического синдрома характеризуется прогрессированием эндотелиальной дисфункции, более глубокими нарушениями фибринолитической и прокоагулятной активности мононуклеарных лейкоцитов и клеток эндотелия сосудов.
Впервые у больных псориазом установлена зависимость морфогенетической активности лейкоцитов (лимфоцитов) от наличия метаболических нарушений (артериальной гипертензии, кардиомиопатии, стенокардии, инсулинорезестентности, абдоминального ожирения).
Научно обосновано в экспериментах «in vitro» использование липофлавона в качестве модулятора активности клеточного иммунитета и клеток сосудистого эндотелия в формировании цитокинового гомеостаза в комплексной терапии метаболических нарушений у больных псориазом.
Практическое значение полученных результатов
Результаты исследования расширяют понимание патогенетических особенностей псориаза на фоне метаболического синдрома путем определения особенностей дисбаланса цитокинового гомеостаза и функциональной (цитокинсинтезирующей, прокоагулянтной, фибринолитической) активности мононуклеарных лейкоцитов. Последнее, в свою очередь, свидетельствует о том, что учет наличия метаболического синдрома существенен при выборе рациональной комплексной терапии у больных псориазом с метаболическим синдромом.
Разработан и внедрен в клиническую практику патогенетически обоснованный, комплексный метод лечения больных псориазом с метаболическими нарушениями путем использования внутривенных инъекций липофлавона, существенно повышающий клиническую эффективность и приводящий к нормализации уровня цитокинов IL-1β, TNF-α и IL-4, возобновляет функциональную активность сосудистого эндотелия и улучшает реологические показатели крови.
Результаты работы внедрены в практику дерматовенерологических диспансеров г.г. Симферополя, Ялты, Севастополя, используются в учебном процессе на кафедре кожных и венерических болезней Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского МОЗ Украины.
Личный вклад соискателя
Автором выполнен патентный поиск, результаты которого освещены в разделе "Обзор литературы", свидетельствующий об отсутствии аналогов научных разработок. Основные публикации по теме диссертации носят приоритетный характер. Автором самостоятельно проводился отбор больных, их комплексное обследование, лечение больных псориазом с метаболическими нарушениями и контроль над эффективностью терапии. Произведен также научный анализ полученных результатов, их математическая обработка, сформулированы основные положения, выводы и практические рекомендации.
Апробация результатов диссертации
Материалы диссертационного исследования докладывались на: научно-практической конференции «Сучасний менеджмент в дерматовенерології: Діагностичні, л

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации изложено теоретическое обоснование и новое решение научной проблемы, которое заключается в повышении эффективности лечения больных псориазом с проявлениями метаболического синдрома (преимущественно сердечно-сосудистой патологии и инсулино-резистентности) с учетом иммунологических и патофизиологических изменений на основании применения липофлавона, благодаря предотвращению повышения содержания противовоспалительных цитокинов, возобновлению активности сосудистого эндотелия и улучшению реологических показателей крови, наряду с торможением процессов перекисного окисления липидов и поддержкой активности антиоксидантных систем.
1. В связи с высокой распространенносью дерматоза, противоречивостью и отсутствием системности в трактовке метаболических нарушений у больных псориазом, дисбаланса цитокинового гомеостаза и системы гемостаза, а также иммунозависимой дисфункции сосудистого эндотелия, недостаточным изучением молекулярных факторов в патогенезе заболевания и неэффективностью общепринятой терапии, углубленное исследование патогенетических механизмов, оптимизация диагностики и разработка дифференцированых алгоритмов лечения является на современном этапе одной из актуальнейших проблем дерматологии.
2. Клинико-лабораторное обследование 74 больных псориазом позволило выявить клинические особенности течения псориаза на фоне метаболического синдрома: наиболее частое присутствие экссудативного компонента в области высыпаний, образование плотных чешуйко-корок, излюбленность локализации в области крупных складок, более редкое поражение ногтевых пластинок, а также позднее начало заболевания, слабая связь с генеалогическим анамнезом, торпидность к проводимой терапии, выраженность сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, гепатобилиарной, эндокринной системы, а также инсулинорезистентности, что необходимо включать в обязательный план диагностических мероприятий и для целенаправленной дальнейшей тактики лечения различных проявлений метаболического синдрома у больных псориазом.
3. Особенностью патогенеза заболевания у больных псориазом на фоне метаболического синдрома является достоверно более высокий (в сравнении с больными без метаболического синдрома) цитокиновый потенциал (IL-1β, IL-4, TNF-α), в частности, повышены уровни IL-1β (убольных 1-й группы на 16 %, а у больных 2-й группы на 38 %), IL-4 (у больных 1-й группы на 15%, у больных 2-й группы на 32 %) и TNF-α (у больных 1-й группы на 71 %, у больных 2-й группы на 100 %), повышенный синтез провоспалительных цитокинов мононуклеарными лейкоцитами, зависимый от наличия инсулинорезистентности, дефицит основного фактора нейтрализации ЛПС анти-ЛПС-IgM, сочетающийся с дисбалансом в системе анти-Re-антител, а также развитием глубокого дисбаланса в фибронектин-опосредованной системы элиминации ЛПС истощение системы циркулирующих комплексов ЛПС-фибронектин.
4. Установлено, что у больных псориазом на фоне сердечно-сосудистой патологии и инсулинорезистентности имеет место наличие повышенного уровня антител CD14, что формирует условия для индукции синтеза и реализации биологических эффектов провоспалительных цитокинов. Установлена возможность липофлавон-зависимой регуляции уровня провоспалительных антител CD14.
5. Выявлено, что наличие метаболического синдрома у больных псориазом сопровождается дисбалансом в системе гемокоагуляция/фибринолиз в сторону преобладания гиперкоагуляционных сдвигов на уровне очага воспаления за счет нарушений фибринолитической и прокоагулянтной активности мононуклеарных лейкоцитов. Доказано модулирующее влияние липофлавона на функциональную активность мононуклеаров (синтез активаторов и ингибиторов фибринолиза).
6. Течение псориаза характеризуется нарушением лимфоидной регуляции функциональной активности эндотелиальных клеток сосудов (включая синтез цитокинов, прокоагулянтный и фибринолитический потенциал), что наиболее выражено у больных с метаболическим синдромом. Показана возможность липофлавон-зависимой ингибиции синтеза провоспалительных цитокинов (или активации синтеза антицитокиновых субстанций) эндотелиальными клетками сосудов, что регламентируется начальным (до постановки эксперимента «in vitro») уровнем цитокинов.
7. Комплексная оценка содержания гормонов репродуктивной сферы у больных псориазом, который протекает на фоне метаболического синдрома, свидетельствует о формировании у них особенной формы эндокринного дисбаланса эугонадотропного гипогонадизма (в плазме крови определяется достоверное снижение уровня эндогенного тестостерона до 4,13± 0,24 нг/мл, р<0,001 по сравнению с контрольной группой), установлено иммуноактивное влияние системы тестостерон-зависимой регуляции на функциональную активность клеточного иммунитета.
8. Разработан патогенетически обоснованный, комплексный метод лечения больных псориазом с метаболическими нарушениями, включающий, наряду с традиционной терапией, липофлавон (по 2 флакона в 20 мл физиологического раствора 1 раз в сутки внутривенно курсом № 3-7 в зависимости от степени тяжести заболевания.), позволивший повысить эффективность терапии в 2,4 раза, сократить количество рецидивов в 1,7 раза и достичь стойкой клинико-терапевтической ремиссии, благодаря нормализации уровня цитокинов IL-1β, TNF-α и IL-4, восстановлению функциональной активности сосудистого эндотелия и улучшению реологических показателей крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Особенностью течения псориаза на фоне метаболического синдрома является: позднее начало заболевания, в основном после 40 лет, слабая связь с генеалогическим анамнезом, отсутствие сезонности, торпидность к проводимой терапии, выраженность сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, гепатобилиарной, эндокринной системы, а также со стороны нарушений минерального обмена (подагрическая болезнь), что необходимо включать в обязательный план диагностических мероприятий при дифференциальной диагностике с псориатической артропатией и для целенаправленной дальнейшей тактики лечения метаблического синдрома у больных псориазом.
2. Показатели уровня цитокинов IL-1β, IL-4 и TNF-α указывают не только на тяжесть клинических проявлений псориаза, но и непосредственно отображают выраженность иммунопатологических изменений, поэтому могут быть рекомендованы для более широкого использования в дерматологической практике при оценке эффективности лечения больных псориазом на фоне метаболического синдрома.
3. У больных псориазом формирование лечебной тактики необходимо проводить с учетом наличия метаболического синдрома. Коррекция последнего в комплексной терапии псориаза позволит повысить эффективность традиционной терапии заболевания.
4. У больных псориазом с метаболическим синдромом рекомендуется использование курса внутривенных инъекций липофлавона по 2 флакона в 20 мл физиологического раствора (предварительно нагретого до 37-39˚ С) 1 раз в сутки № 3-7 в зависимости от степени тяжести заболевания, что позитивно влияет на основные звенья патогенеза метаболического синдрома и псориаза, а также повышает клиническую эффективность разработанного метода.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Абрамов В.В. Возможные принципы интеграции иммунной и нейроэндокринной систем / В.В. Абрамов // Иммунология. 1996. № 1. С. 6061.
2. Александров А.В. Анализ механизма модуляции межклеточных молекул адгезии ICAM / А.В. Александров, А.М. Джексон, А.Г. Румянцев // Иммунология. 1997. № 1. С. 413.
3. Ашмарин И.П. Торможение системы фибринолиза интерлейкином-1 : (экспериментальное исследование) / И.П. Ашмарин, Л.В. Лютова, М.А. Карабасова // Противотромботическая терапия в клинической практике: вопросы фибринолиза и тромболилиза. М., 1995. С. 2728.
4. Бабаева А.Г. Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушений ./ А.Г. Бабаева, Е.А. Зотиков. М.: Наука, 1987. 207 с.
5. Бадокин В.В. Избранные лекции по клинической ревматологии / В.В. Бадокин ; под ред. : В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., 2001. С. 8290.
6. Бадокин В.В. К вопросу о классификации псориатичекого артрита / В.В. Бадокин // Клин. ревматол. 1995. № 1. С. 5356.
7. Бадокин В.В. Медикаментозная терапия псориатического артрита / В.В. Бадокин // Рус. мед. журн. 2004. Т. 12,№ 6. С. 3539.
8. Бадокин В.В. Псориатический артрит : клиника, диагностика, лечение : автореф. дис. на соискание ученой степени доктора мед. наук : спец. 14.01.20 «Дерматология» / В.В. Бадокин. М., 2003. 32 с.
9. Бадокин В.В. Современная терапия псориатического артрита / В.В. Бадокин // Consilium medicum. 2005. Т. 7, № 3. С. 6568.
10.Базыка Д.А. Ионизирующие излучения и нейроиммунология / Д.А. Базыка // Укр. мед. часопис. 1998. № 2. С. 2229.
11.Балтабаев: М.К. Состояние клеточного иммунитета у больных псориазом и хроническим гепатитом / М.К.Балтабаев, Ш.А.Хамидов // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. № 1. С.4145.
12.Баранов А.А. Антиген фактора Виллебранда у больных ревматоидным васкулитом: метод определения и клиническое значение / А.А. Баранов, Е.Л. Насонов, Н.П. Шилкин // Тер. архив. 1993. № 4. С. 6972.
13.Беляев Г.М. Псориаз. Псориатическая артропатия (этиология, патогенез, диагностика, лечение, профилактика) / Г.М. Беляев, П.П. Рыжко. СПб: Ореол, 1996. 291с.
14.Беляев Г.М. Стресс, адаптация, псориаз, планирование научных иследований / Г.М. Беляев // Дерматол. та венерол. 2002. № 2. С.1114.
15.Беляков И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология. 1997. № 4. С. 713.
16.Благосклонная Я.В. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / Я.В. Благосклонная, Е.И. Красильникова, Е.В. Шляхто // Рус. мед. журн. 2003. № 4. С. 5862.
17.Бомк А. Iмуно-гормональні кореляції при нефропатіях / А. Бомк, О. Возниця // Акт. пробл. клін. імунол. та алергол. 1996. № 1, вип. 1. С. 97101.
18.Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Межд. мед. журн. 2001. № 3. С. 202208.
19.Бутов Ю.С. Уровень липидов и показателей клеточного иммунитета у больных псориазом / Ю.С. Бутов, Е.А. Хрусталев, Е.Г. Федорова // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. 1999. № 2. С.1114.
20.Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Рус. мед. журн. 2001. № 2. С. 7883.
21.Вавилов В.А Иммуноморфологические исследования Т-лимфоцитов в коже больных псориазом / В.А. Вавилов, В.А.Самсонов, Л.Е. Димант // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. №4. С.45.
22.Владимиров В.В. Современные представления о псориазе и методы его лечения / В.В. Владимиров, Л.В. Меньшикова // Рус. мед. журн. 1998. Т. 6, № 20. С. 6366.
23.Воспаление : рук-во [для врачей] / под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. М. : Медицина, 1995. 640 с.
24.Глухенький Б.Т. Вопросы этиологии и патогенеза псориаза / Б.Т. Глухенький // Иммунитет и болезни: от теории к терапии. М., 2005. С.10 12.
25.Глыбочко Г.Х. Некоторые клинико-биохимические и иммунологические аспекты эндогенного токсикоза при псориазе / Г.Х. Глыбочко, А.А.Свистунов // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Кемерово, 2000. С. 6567.
26.Готто А.М. Развитие концепций дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний / А.М. Готто // Рус. мед. журн. 2006. № 17. С. 12591264.
27.Грицюк А.И. Практическая гемостазиология / А.И. Грицюк, Е.Н. Амосова, И.А. Грицюк. К.: Здоров’я, 1994. 256 с.
28.Дильман В.М. Эндокринологическая онкология / В.М. Дильман. М.-СПб. : ЗАО Изд-во БИНОМ, Невский диалект, 1995. 947 с.
29.Довжанский С.И. Генетические и иммунные факторы в патогенезе псориаза / С.И. Довжанский, И.Я. Пинсон // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. 2006. № 1 С.1419.
30.Донцов В.И. Иммунобиология постнатального развития / В.И. Донцов. М. : РАН, МОИП : Наука, 1990. 368 с.
31.Донцов В.И. Системный подход к анализу процесса старения / В.И. Донцов // Физиол. человека. 1998. Т. 24, № 1. С. 8287.
32.Донцов В.И. Старение : механизмы и пути преодоления / В.И. Донцов, В.Н. Крутько, А.А. Подколзин. М. : Ин-т систем. анализа РАН, 1997. 360 с.
33.Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. Одесса : Астроприн, 1999. 604 с.
34.Дудниченко А.С. Липосомальные лекарственные препараты в эксперименте и клинике / А.С. Дудниченко, Ю.М. Краснопольский, В.И. Швец Харьков : Изд. группа РА-Каравелла, 2001. 144 с.
35.Ерюхин И.А. Воспаление как общебиологическая реакция / И.А. Ерюхин, В.Я. Белый, В.К. Вагнер. Л. : Наука, 1990. 262 с.
36.Жарова Э.А., Эндотелин. Физиологическая активность. Роль в сердечно-сосудистой патологии / Э.А. Жарова, О.Н. Горбачева, Э.Л. Насонов // Тер. архив. 1990. № 8. С. 140 145.
37.Жилина А.Н. Комплексный анализ эффективности применения аторвастатина в коррекции метаболического синдрома / А.Н. Жилина, Л.А. Лисенкова, А.Л. Хохлов // Рус. мед. журн. 2007. № 6. С. 501507.
38.Захарова И.Я. Эндотоксины О-антигены кишечной палочки / И.Я. Захарова. К. : Наук. думка, 1980. 207 с.
39.Земсков В.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции / В.М. Земсков, А.М. Земсков // Иммунология. 1996. № 3. С. 410.
40.Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома Х (синдрома инсулинорезистентности) : необходимость строгого применения критерия диагностики синдрома / Ю.В. Зимин // Кардиология. 1999. № 8. С. 3738.
41.Иммунобиология гормонов тимуса / под ред. Ю.А. Гриневича, В.Ф. Чеботарева. К. : Здоровья, 1989. 152 с.
42.Инсулинорезистентность и методы ее диагностики / К.Н. Яськова, В.Б. Мычка, И.Е. Чазова, М.Г. Творогова // Лаборатор. медицина. 2003. № 6. С. 122126.
43.Йена С.К. Репродуктивная эндокринология : в 2 т. / С.К. Йена, Р.Б. Джаффе; [пер. с англ.]. − М. : Медицина, 1998. − Т. 1. 702 с.
44.Кауд Д. Влияние гормонов репродуктивной сферы на функциональную актив- ность мононуклеарных лейкоцитов у больных псориазом / Д. Кауд // Таврический медико-биологический вестн. 2009. Т.12, №1. С.36 39.
45.Кауд Д. Особенности эндотоксин- и липофлавон-зависимой лимфоидной регуляции синтеза цитокинов IL -1b, IL-4 и TNFα эндотелиальными клетками сосудов у больных псориазом, протекающим в сочетании с метаболическим синдромом / Д. Кауд // Дерматологiя та венерологiя. 2008. № 1 . С. 3439.
46.Кауд Д. Системный цитокиновый потенциал и экспрессия антигена CD14 на CD19+ - лимфоцитах у больных псориазом, протекающим в сочетании с метаболическим синдромом / Д. Кауд // Таврический медико-биологический вестн. 2007. Т.10, № 4. С. 31 33.
47.Кауд Д. Уровень сывороточных антиэндотоксиновых антител у больных псориазом, протекающим на фоне инсулиорезистентености / Д. Кауд // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения : Тр. КГМУ. Симферополь, 2007. Т.143, Ч.VI. С.4547.
48.Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб. : Гиппократ, 1992. 256 с.
49.Кешилева З.Б. Транскапиллярный обмен холестерина при псориазе / З.Б. Кешилева, А.Б. Косухин, А.Д. Пак // Вестн. дерматол. и венерол. 1993. № 3. С. 4549.
50.Кислицын А.М. Все о псориазе : питание, лечение, профилактика / А.М. Кислицин. Ростов н/Д : Феникс, 2003. 256 с.
51.Кишов М.Г. Функциональная характеристика лейкоцитов при старении человека / М.Г. Кишов, В.С. Грабовский // Иммунология. 1996. № 4. С. 49.
52.Клинико-иммунологическая эффективность применения гормона эпифиза мелатонина у больных с вегетативной патологией / О.А. Малышева, В.С. Ширинский, Г.Дж.М. Мастрони, A. Конти // International J. Immunorehabil. 1998. № 10. С. 200204.
53.Ковальчук Л.В. Система цитокинов / Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. М. : Медицина, 1999. 343 с.
54.Козин В.М. Иммунологические и метаболические нарушения при псориазе и их коррекция / В.М. Козин. Витебск, ВГМУ, 2001. 38 с.
55.Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, В.С. Камышников. Минск : Беларусь, 1982. 336 с.
56.Коляденко В.Г. Характеристика клеточного иммунитета у больных псориазом / В.Г. Коляденко, П.В. Чернышов // Сучасні інфекції. 2000. № 2. С. 5560.
57.Коляденко Е.В. Недостатки современных методов лечения псориаза / Е.В. Коляденко // Укр. журн. дерматол., венерол., косметол. 2003. № 4. C. 2526.
58.Корнева Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек. Л. : Наука, 1988. 251 с.
59.Короткий Н.Г. Комплексная иммуномодулирующая терапия больных псориазом / Н.Г. Короткий, В.Ю. Уджуху, А.Э. Абдулаева // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. 2001. № 1. С. 1416.
60.Короткий Н.Г. Современная терапия тяжелых форм псориаза / Н.Г. Короткий, А.А. Полякова // Consilium medicum. 2005. Т. 7, № 1. С. 6467.
61.Корпачев В.В. Oпыт применения метформина у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением / В.В. Корпачев, И.А. Мосендз, А.В. Ковальчук // Укр. мед. часопис. 2000. № 1 (15). С. 6165.
62.Корсунская И.М. Новое в патогенетической терапии псориаза / И.М. Корсунская, М.М. Резникова, Л.В. Тогоева // Доктор. 2005. № 3. С. 14.
63.Косинец В.Н. Сочетанная иммунокорригирующая терапия аутологичными иммуноцитокинами и сывороткой крови в комплексном лечении больных распространенным псориазом : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук: спец.: 14.01.20 Кожные и венеричекие болезни” / В.Н. Косинец. СПб., 1997. 18 с.
64.Косухин А.Б. Связь клинических проявлений и течение псориаза с метаболическими нарушениями, их распространенность, распознование и коррекция : автореф. дис. на соискание науч. степени. доктора мед. наук : спец.14 01 20 Кожные и венерические болезни” / А.Б. Косухин. М., 1999. 25 с.
65.Крутько В.Н. Проблемы старения с позиций системного подхода / В.Н. Крутько, В.И. Донцов // Системные исследования РАН. М. : Ин-т систем. анализа РАН, 1996. С. 329348.
66.Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология / А.Я. Кульберг. М. : Высшая шк., 1993. 358 с.
67.Кунгуров Н.В. Псориатическая болезнь / Н.В. Кунгуров, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина. Екатеринбург, 2002. 150 с.
68.Кунгуров Н.В. Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных псориазом при наличии клинических признаков иммунодефицитного состояния / Н.В. Кунгуров, С.Л. Матусевич // Вестн. дерматол. и венерол. 2002. № 2. С. 3336.
69.Курдина М.И. Антицитокиновая терапия новое направление в лечении псориаза / М.И. Курдина // Вестн. дерматол. и венерол. 2005. № 1. С. 35.
70.Кутасевич Я.Ф. Современный взгляд на проблему псориаза / Я.Ф. Кутасевич // Дерматол. та венерол. 2002. № 2. С. 311.
71.Лабораторные методы исследования системы гомеостаза / [В.П. Балуда, З.С.Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др.]. Томск, 1980. С. 112 116.
72.Латий О.В. Особенности аутоиммунных реакцией при псориатической болезни : автореф. дис на соискание науч. степени. канд. мед. наук : спец. 14.00.11 Кожные и венерические боезни” / О.В. Латий. СПб., 1998. 19с.
73.Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М. : Наука, 1990. 224 с.
74.Левашов И.Н. Опыт применения циклоферона в лечении псориаза / И.Н. Левашов, Ф.И. Ершов, А.Л. Тищенко // Вестн.. дерматол. и венерол. 1999. № 2. С. 2324.
75.Левин М.М. Характеристика аутоиммунных процессов при псориазе / М.М. Левин, И.С. Чернишев, В.М. Шубик // Вестн. дерматол. и венерол. 1995. № 3. С. 2932.
76.Левин М.Я. Характеристика общих воспалительных процессов у больных распространенным псориазом и псориатическим артритом / М.Я. Левин, О.В. Латий // Журн. дерматовенерол. и косметол. 1998. № 1. С. 2930.
77.Липосомы в биологических системах / под ред. : Г. Григориадиса, А. Аллисона. М. : Медицина, 1991. 511 с.
78.Липсетт М.Б. Стероидные гормоны / М.Б. Липсетт // Репродуктивная эндокринология : в 2 т. / под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе; [пер. с англ.]. М. : Медицина, 1998. Т. 1. С. 193−211.
79.Лиходед В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии / В.Г. Лиходед, Н.Д. Ющук, М.Ю. Яковлев // Архив патол. 1996. Т. 58, № 2. С. 813.
80.Лукина Г.В. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита : автореф. дис. на соискание науч. степени доктора мед. наук : спец. 14.01.20 «Дерматология» / Г.В. Лукина. М., 2004. 48 с.
81.Лурия Е.А. Органные культуры кроветворной и лимфоидной ткани. автореф. дис. на соискание науч. степени доктора биол. наук : спец. 03.099 «Гистология и эмбриология» / Е.А. Лурия. М., 1972. 37 с.
82.Лыкова С.Г. Некоторые аспекты взаимосвязи псориаза и метаболического синдрома / С.Г. Лыкова, О.Б. Немчанинов, О.С.Петренко // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. 2003. № 4. С. 3437.
83.Максютина Н.П. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях : метод. рекомендації / Н.П. Максютина, О.О. Мойбенко, О.М. Пархоменко. К., 2000. 13 с.
84.Максютина Н.П. Корвитин для инъекций кардиопротектор нового поколения : материалы конф. [«Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармации»], (Санкт-Петербург, 22-24 мая, 1999 г.) / Н.П. Максютина, А.А. Мойбенко, Л.Б. Пилипчук СПб., 1999. С. 130133.
85.Малышева О.А. Физиологические свойства, патогенетическое значение и клиническое применение гормона эпифиза мелатонина / О.А. Малышева, В.С. Ширинский // International J. Immunorehabil. 1998. № 9. С. 8092.
86.Мамедов М.Н. Метаболический синдром больше, чем сочетание факторов риска : принципы диагностики и лечения / М.Н. Мамедов. М., 2006. 48 с.
87.Маньковский Б.Н. Современные принципы терапии лиц с метаболическим синдромом / Б.Н. Маньковский // Medicus Amicus. 2005. № 5. С. 1824.
88.Марголис Л.Б. Липосомы / Л.Б. Марголис, Л.Д. Бергельсон. М. : Изд. дом Рус. врач, 2001. 396 с.
89.Маринина Г.Н. Лечение псориаза / Г.Н. Маринина, В.С. Маринина. [4 изд. перераб.]. Харьков: Спектор, 2000. 104 с.
90.Маркушева Л.И. Концентрация фактора некроза опухолей в сыворотке крови больных псориазом / Л.И. Маркушева, Е.Е. Фомина, Т.Е. Сафонова // Рос. съезд дерматологов и венерологов. Казань, 1996. T. 1. C. 98.
91.Маркушева Л.И. Нарушения обмена веществ в лимфоцитах при псориазе / Л.И. Маркушева, М.И. Савина, Ю.В. Тихонов // Вестн. дерматол. и венерол. 2000. № 5. С.710.
92.Матусевич С.В. Влияние вторичного иммунодефицитного состояния на течение и клинические проявления распространённого псориаза / С.В. Матусевич, С.В. Гольцев, Н.В. Кунгуров // Рос. журн. кожных венерич. болезней. 2000. № 5. С. 1416.
93.Маянский А.Н. Проблема управления фагоцитарными механизмами иммунитета / А.Н. Маянский, А.Л. Невмятуллин, Н.А. Маянский // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1995. № 3. С. 2126.
94.Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М. : Медицина, 1991. 271 с.
95.Метаболический сердечно-сосудистый синдром / [Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И.]. СПб. : Изд-во СПб. ГМУ, 1999. 208 с.
96.Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома / Н.В. Перова, В.А. Метельская, М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов // Проф. заболеваний и укрепление здоровья. 2001. № 4 (1). С. 1834.
97.Мойбенко О.О. Нові технології кардіопротекції / О.О. Мойбенко // Фізіол. журн. 2002. Т. 48, № 4. С. 8587.
98.Молекулярные механизмы реализации начальных этапов глюкокортикоид-индуцированного апоптоза тимоцитов / П.В. Сергеев, А.С. Духанин, Д.В. Патрашев, В.Б. Никитин // Иммунология. 1998. № 1. С. 1821.
99.Морозов В.Г. Влияние основных полипептидов на иммуногенез и гемостаз / В.Г. Морозов // Стрептокиназа в регуляции свертывающей и противосвертывающей систем крови. Минск, 1991. С. 146150.
100. Мохорт Т.В. Апоптоз: роль в развитии сахарного диабета типа 1 / Т.В. Мохорт, С.Б. Мельнов, В.А. Горанов // Проблемы эндокринологии. 2000. Т. 46, № 2. С.813.
101. Мошкалов А.В. Генетика псориаза : Обзор литературы /А.В. Мошкалов, Е.Н. Имянитов // Журн. дерматовенерол. и косметол. 1995. № 1. С. 1719.
102. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-α в ревматологии : 2003 г. / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11, № 7. С. 78.
103. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-α новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Клин. фармакол. терапия. 2001. № 1. С. 6470.
104. Некипелова А.В. Комплексный метод лечения больных псориазом, страдающих нарушениями липидного обмена : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.00.11 Кожные и венерические болезни” / А.В. Некипелова. Хабаровск, 1999. 17 с.
105. Немчанинова О.Б. Патофизиологические и патоморфологические аспекты псориаза / О.Б. Немчанинова // Консилиум. 1999. № 3. С. 1315.
106. Немчанинова О.Б. Системные нарушения гомеостаза при псориатической болезни : принципы патогенетической терапии : автореф. дис. на соискание науч. степени. канд. мед. наук : спец. 14.01.20 Кожные и венерические болезни” / О.Б. Немчанинова. Новосибирск, 2004. 19 с.
107. Никишова М.С. Применение Афобазола в комплексном лечении метаболического синдрома / М.С. Никишова // Рус. мед. журн. 2007. № 11. С. 953957.
108. Ніколаєва З.А. Удосконалена комлексна, індивідуалізована терапія псоріазу з урахуванням системних порушень в організмі хворих /З.А Ніколаєва, В.І. Стєпаненко, Т.С. Брюзгіна // Укр. журн. дерматол. венерол., косметол. 2006. № 3. С. 4155.
109. Нікольський I. Фiзiологiчно пов'язани системи / I. Нікольський // Акт. пробл. клін. імунол. та алергол. 1996. № 1, вип. 1. С. 140.
110. Нікольський I. Чорнобиль-асоційований нейроендокринно-імунний синдром та його імунна нейроендокринна корекція / I. Нікольський // Акт. пробл. клін.імунол. та алергол. 1996. № 1, вип. 1. С. 141.
111. Новиков А.И. Иммунохимические исследования при псориазе / А.И. Новиков, А.В. Кононов, В.А. Охлопков // Вестн. дерматол. и венерол. 2003. № 3. С. 2628.
112. Новиков А.И. Состояние популяции мононуклеарных фагоцитов (CD68) в псориатической папуле под влиянием тимодепрессина / А.И. Новиков, В.А. Охлопков, Р.В. Городилов // Клин. дерматол. и венерол. 2006. № 3. С. 3032.
113. Обоснование использования хорионического гонадотропина человека для регенерационной терапии хронических гепатитов / И.М. Солопаева, А.А. Волкова, Т.Ф. Жданова [и др.] // Успехи гепатологии. Рига : РМИ, 1989. Вып. Х. С. 448461.
114. Олейник И.А. Псориатический артрит : алгоритм обследования и методы лечения / И.А. Олейник // Doctor. (Журнал для практикующих врачей). 2005. № 1 (27). С. 2024.
115. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом / О.Ю. Олисова // Рус. мед. журн. 2004. № 12 (4). С. 182185.
116. Орловская И.А. Коррекция индуцированных тестостероном изменений в популяциях гемопоэтических предшественников с помощью костномозгового ингибитора пролиферативной активности стволовой кроветворной клетки / И.А. Орловская, С.К. Халдояниди, Е.В. Шкловская // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. № 10. С. 394397.
117. Павлова О. В. Новые аспекты патогенетической терапии псориаза / О.В. Павлова // Вестн. дерматол. и венерол. 2005 № 6. С. 3639.
118. Пархоменко А.Н. Новые подходы к метаболической терапии у больных ишемической болезнью сердца / А.Н. Пархоменко // Новые подходы к диагностике и лечению атеросклероза, и