КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ФОРМУВАННЯ ТА ПЕРЕБІГУ РОЗАЦЕА У ЖІНОК ТА ЧОЛОВІКІВ, ЇХ ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА РОЗРОБКА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО АЛГОРИТМУ ЛІКУВАННЯ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ
ОСВІТИ ІМ. П.Л.ШУПИКА

На правах рукопису
УДК: 616.5-055.1/2-02-085.26

Возіанова Світлана Віталіївна

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ФОРМУВАННЯ ТА ПЕРЕБІГУ РОЗАЦЕА У ЖІНОК ТА ЧОЛОВІКІВ, ЇХ ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА РОЗРОБКА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО АЛГОРИТМУ ЛІКУВАННЯ

14.01.20 Шкірні та венеричні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
Калюжна Л. Д.
доктор медичних наук,
професор, Заслужений діяч
науки та техніки

Київ 2008

ЗМІСТ

ЗМІСТ 2

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 5

ВСТУП 6

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 15
1.1. Етіологія та патогенез розацеа 15
1.2. Порушення гемоциркуляції при розацеа 24
1.3. Роль гормональних змін в патогенезі розацеа 29
1.4. Роль імунної системи в патогенезі розацеа 36
1.5. Патоморфологічні зміни при розацеа 39
1.6. Процеси неоангіогенезу та роль молекулярних
факторів в патогенезі розацеа 42
1.7. Клінічні форми розацеа 48
1.8. Лікування розацеа 54

РОЗДІЛ 2. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 68

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ
НА РОЗАЦЕА 75

РОЗДІЛ 4. МОРФОЛОГІЧНІ ТА ІМУНОГІСТОХІМІЧНІ
ХАРАКТЕРИСТИКИ ШКІРИ ХВОРИХ НА ЗАПАЛЬНУ ТА ІНФІЛЬТРАТИВНО ПРОДУКТИВНУ ФОРМИ РОЗАЦЕА 107
4.1. Морфологічні особливості шкіри хворих на
запальну та інфільтративно-продуктивну форми розацеа 107
4.2. Дослідження експресії судинного ендотеліального
фактору росту в епідермісі та дермі хворих на розацеа 109
4.3. Дослідження експресії рецепторів фактору росту
фібробластів у шкірі хворих на розацеа 112
4.4. Дослідження експресії проліферативного
ядерного антигену клітинами епідермісу хворих
на розацеа 114
4.5. Морфометричні дослідження у хворих на розацеа 116
4.6. Ультраструктурні характеристики морфологічних
змін в шкірі хворих на розацеа (електронна мікроскопія) 118

РОЗДІЛ 5. ОСОБЛИВОСТІ ЕНДОКРИННОГО СТАТУСУ У
ХВОРИХ НА РОЗАЦЕА ЖІНОК І ЧОЛОВІКІВ
5.1. Дослідження вмісту гонадотропних, статевих
гормонів та пролактину в крові хворих на
розацеа жінок 127
5.2. Дослідження вмісту гонадотропних, статевих
гормонів та пролактину в крові хворих на
розацеа чоловіків 139

РОЗДІЛ 6. ДІАГНОСТИКА ПОРУШЕНЬ СИСТЕМИ
ГЕМОЦИРКУЛЯЦІЇ У ХВОРИХ НА РОЗАЦЕА
6.1 Допплерівське ультразвукове дослідження арте-
ріальних судин голови та шиї хворих на розацеа 157
6.2. Взаємозв’язки показників гемодинаміки в
екстракраніальних судинах каротидного басейну
та вмістом гормонів у хворих на розацеа 163
6.3. Допплерівське ультразвукове дослідження
кровотоку в лицевій вені 174
6.4. Біомікроскопія судин бульбарної кон’юктиви
хворих на розацеа 177

РОЗДІЛ 7. ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РОЗАЦЕА 189

РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 231

ВИСНОВКИ 268

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 272

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 276

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

БК бульбарна кон’юнктива
БМБК біомікроскопія судин бульбарної кон’юнктиви
ВСА внутрішня сонна артерія
Е2 - естрадіол
ЗГСА загальна сонна артерія
ЗСА зовнішня сонна артерія
ІГХ - імуногістохімія
ЛГ лютеїнізуючий гормон
ЛШК лінійна швидкість кровотоку
Мц - моноцит
ОА основна артерія
ОШК об’ємна швидкість кровотоку
НСТ-тест - нітросиній- тетразолієвий тест
Нф - нейтрофіл
П - прогестерон
ПРЛ пролактин
РБТЛ ФГА реакція бластотрансформації лімфоцитів з фітогемаглютиніном
СК судинний коефіцієнт
Т тестостерон вільний
ФСГ фолікулостимулюючий гормон
ХА хребтова артерія
CD3+ - Т-лімфоцити
CD4+ - Т-хелпери
CD8+ - Т-супресори
CD16+ - природні кілери
VEGF судинний ендотеліальний фактор росту
FGFR рецептор до фактору росту фібробластів
PCNA проліферативний ядерний антиген

ВСТУП

Актуальність теми для клінічної дерматології зумовлена високою розповсюдженістю дерматозу, суперечливістю та відсутністю системності в трактуванні патогенезу розацеа, недостатньою ефективністю загальноприйнятої терапії розацеа.
Розацеа хронічне захворювання шкіри обличчя, яке серед усіх дерматологічних діагнозів становить 5% [97]. Тяжкі клінічні прояви у вигляді еритеми, набряку, папульозних та пустульозних висипок, розростання сполучної тканини та гіперплазії сальних залоз нерідко спотворюють обличчя, що призводить у хворих до психо-соматичних розладів, які відображаються на трудовій діяльності та особистому житті пацієнтів [310].
До теперішнього часу немає чіткої концепції етіології та патогенезу розацеа. Кожна клініко-морфологічна форма розацеа має свої головні патогенетичні механізми розвитку, що визначають її основні клінічні прояви. Існує гіпотеза про можливість генетичної схильності до цього захворювання, коли обтяженість у родині складає 15% [453]. Виникнення дерматозу пов’язують із захворюваннями органів шлунково-кишкового тракту і печінки, психо-вегетативними порушеннями, розладами імунної системи організму, ендокринними дисфункціями, в першу чергу з боку статевих залоз [120, 138, 140, 468]. Деякі автори розглядають розацеа як захворювання аутоімунного типу [3].
До тригерних факторів, що впливають на перебіг розацеа відносять стрес, вживання алкоголю та гарячих напоїв, гіперінсоляцію, місцеве застосування косметичних засобів із подразнюючою дією, тощо [10, 417, 472]. Активно дискутується роль кліщів Demodex folliculorum та Demodex brevis у розвитку розацеа [71, 277].
Судинні форми розацеа складають 80 % захворювань, близько 20 %
папуло-пустульозні та інфільтративні. Одним із головних патогенетичних
механізмів розвитку дерматозу є розлади в системі гемомікроциркуляції [102, 303]. Сучасними методами встановлено, що хронічний перебіг захворювання обумовлений функціональною недостатністю периферичного кровообігу внаслідок порушення іннервації судин, рефлекторного спазму артерій та зниженням тонусу венозної ланки гемомікроциркуляторного русла, внаслідок дії периферичних вазоділятаторів.
Однак в доступній нам літературі практично відсутні праці, пов’язані з системним поглибленим вивченням змін гемомікроциркуляції у хворих на розацеа.
Залишається відкритим питання розвитку дерматозу у чоловіків. Відомо, у чоловіків найбільша схильність до розацеа звертає на себе увагу вже в період чоловічого клімакса, є однією з ознак старіння шкіри. Крім того, досить швидко хвороба у чоловіків прогресує, а така тяжка спотворююча форма, як рінофіма, розвивається виключно у чоловіків [149, 284]
Останні десятиріччя ХХ століття позначилися бурхливим розвитком молекулярної біології, який обумовив прогрес у різних галузях медицини [201, 249, 523, 527, 362]. Проте, практично не визначена роль молекулярних факторів у патогенезі розацеа.
У зв’язку зі значною захворюваністю, хронічним перебігом та рецидивуючим характером розацеа являє собою важливу медико-соціальну проблему. Терапія розацеа викликає певні труднощі в практиці лікарів-дерматологів. Головним чином вона носить „пошуковий” характер, не враховуючи статеві, вікові та морфологічні особливості захворювання.
Таким чином, актуальність данної проблеми визначає мету та завдання дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана згідно основних планів науково-дослідних робіт Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика. Тема є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри дерматовенерології НМАПО ім. П.Л. Шупика «Вікові аспекти діагностики, перебігу та лікування хронічних дерматозів» (№ державної реєстрації 0103U 001029). Дисертантом самостійно проведено вивчення патогенетичних механізмів розвитку розацеа в залежності від віку пацієнтів та форми захворювання, удосконалено діагностику та розроблені алгоритми лікування хворих в періоди загострення хвороби та в періоди ремісії.
Мета дослідження.
Оптимізація діагностики й розробка системи лікувальних та профілактичних заходів у хворих на розацеа жінок і чоловіків з урахуванням патофізіологічних, морфологічних, гормональних та імунологічних змін.
Завдання дослідження:
1. Вивчити морфологічні, ультраструктурні та імуногістохімічні особ-
ливості шкіри хворих на розацеа, дослідити роль молекулярних факторів (судинного ендотеліального фактору росту (VEGF), рецепторів до фактору росту фібробластів (FGFR) , проліферативного ядерного антигену (PCNA)) в патогенезі захворювання.
2. Визначити особливості гемоциркуляції у хворих на розацеа жінок і чоловіків із застосуванням сучасних інструментальних методів (ультразвукової допплерографії судин голови та шиї, біомікроскопії судин бульбарної кон’юнктиви (БМБК)).
3. Охарактеризувати зміни гормональної системи у хворих на розацеа жінок та чоловіків у різні вікові періоди та в залежності від форми дерматозу.
4. З’ясувати кореляційні взаємозв’язки між вмістом гонадотропних та статевих гормонів у крові хворих на розацеа та показниками кровотоку в судинах каротидного басейну.
5. Вивчити фактори, які впливають на перебіг розацеа у жінок і чоловіків.
6. Розробити комплексний метод лікування хворих на розацеа з метою корекції гемоциркуляторних порушень шляхом доповненням терапії препаратами вазорегулюючої дії.
7. Розробити і впровадити в практику диференційовані, патогенетично обгрунтовані алгоритми лікування жінок і чоловіків, хворих на розацеа в
залежності від стадії процесу та форми захворювання.
Об’єкт дослідження - розацеа.
Предмет дослідження - етіопатогенетичні особливості, клінічний перебіг, діагностика та результати лікування хворих на розацеа
Методи дослідження: клінічні; імуноферментні; морфологічні, імуногістохімічні, морфометричні, електронномікроскопічні; імунологічні; ультразвукова допплерографія судин голови та шиї; біомікроскопія судин бульбарної кон’юнктиви; статистичні.
Наукова новизна.
Вперше детально представлені ультраструктурні характеристики морфологічних змін судин гемомікроциркуляторного русла, встановлено переважний розвиток змін у венозному відділі мікроциркуляторного русла шкіри хворих на розацеа.
Методом морфометрії вперше виявлено збільшення кількості новоутворених капілярів у дермі, посилення процесів неоангіогенезу, більше вираженого у хворих на запальну форму розацеа. Активація процесів неоангіогенезу підтверджувалася і достовірним збільшенням експресії судинного ендотеліального фактору росту.
Імуногістохімічними методами вперше виявлено збільшення експресії проліферативного ядерного антигену та рецепторів до фактору росту фібробластів, посилення процесів проліферації в клітинах епідермісу та активації мезенхімальних клітин дерми хворих на інфільтративно-продуктивну форму розацеа.
Вперше при обстеженні гіпофіз-гонадної системи хворих на розацеа
чоловіків у різні вікові періоди виявлена абсолютна та відносна гіперестрогенія на фоні зниження рівня тестостерону, гіперпролактинемія у пацієнтів молодого віку (до 45 років) при судинних формах захворювання.
Здійснено оригінальний підхід до інструментальних досліджень крово-
току в судинах голови та шиї хворих на розацеа, виявлена системність змін гемоциркуляції. Установлені кореляційні зв’язки між показниками
кровотоку в судинах каротидного басейну та вмістом гормонів у крові хворих
на розацеа.
Науково обгрунтовано застосування препаратів із вазорегулюючою дією (флєбодіа та кратал) з метою корекції гемоциркуляторних змін при даному дерматозі.
Практичне значення одержаних результатів.
Робота відноситься до фундаментальних досліджень, оскільки на основі вивчення ультраструктурних та молекулярних основ розвитку дерматозу, системності змін у гемоциркуляторному руслі хворих на розацеа розроблені нові концептуальні підходи до діагностики, комплексного лікування та створення прогнозу захворювання.
Запропоновано використання показників методу дуплексного сканування судин голови та шиї (лінійну та об΄ємну швидкості, діаметр судини) для комплексної оцінки стану гемоциркуляції у хворих на розацеа. Розроблено новий спосіб діагностики порушень кровообігу в зовнішній сонній артерії у хворих на розацеа, патент України на корисну модель № 21701 від 15.03.2007.
Розроблений диференційний підхід до лікування та профілактики розацеа з включенням до комплексної терапії препаратів флєбодіа та кратал, що дозволило підвищити ефективність лікування та досягти стійких ремісій. Впроваджені в практику лікарів (дерматовенерологів, сімейних лікарів) методичні рекомендації по ефективним методам діагностики і лікування хворих на розацеа.
Проведені наукові дослідження дозволили визначити роль молекулярних факторів (судинного ендотеліального фактору росту, рецепторів до фактору росту фібробластів, проліферативного ядерного антигену) в патогенезі розацеа, рекомендувати використання їх характеристик для прогнозу перебігу інфільтративно-продуктивної форми захворювання.
Завдяки комплексному клініко-імунологічному дослідженню були вияв-
лені зміни імунологічного гомеостазу у хворих на запальну форму розацеа. Розроблено спосіб діагностики порушень імунного статусу хворих на запальну форму розацеа: патент України на корисну модель № 24015 від 11.06.2007 та спосіб корекції порушень імунного статусу хворих на запальну форму розацеа: патент України на корисну модель № 23579 від 25.05.2007.
Результати дисертаційної роботи відкривають перспективні напрямки досліджень у патофізіології та патоморфології для клінічної дерматології: поглиблюють і розширюють існуючі уявлення про патогенетичні механізми розвитку розацеа, дають можливість запропонувати нові методи діагностики та комплексного лікування захворювання.
Запропонований системний, патогенетично обґрунтований, підхід до лікування хворих на розацеа впроваджено в клінічну практику Київської клінічної міської шкірно-венерологічної лікарні та міжрайонного шкірно-венерологічного диспансеру № 4 м. Києва, клініці ДУ «Інститут дерматології та венерології АМН України» м.Харкова, обласних шкірно- венерологічних диспансерів Дніпропетровська, Львова, Донецька.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто вибрано тему, визначено мету, завдання та напрямки проведення досліджень, проведено патентний пошук, огляд, узагальнення сучасних літературних даних за темою дисертації.
Дисертантом самостійно здійснено клініко-статистичний аналіз 160 хворих: проведено клінічне обстеження та лікування 80 жінок та 80 чоловіків хворих на розацеа. Особисто проведено відбір хворих для проведення інструментальних, патоморфологічних, імуногістохімічних, імунологічних досліджень, імуноферментного аналізу. Клінічний матеріал зібрано автором на клінічних базах Київської міської шкірно - венерологічної лікарні та
міжрайонного шкірно-венерологічного диспансеру № 4 м. Києва.
Біохімічні дослідження виконано спільно з співробітниками ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України», патоморфологічні та імуногістохімічні дослідження виконано спільно з співробітниками ДУ «Інститут урології АМН України», інструментальні спільно з співробітниками ДУ «Науково-практичний центр променевої діагностики АМН України», вивчення взаємозв’язків гормонів та гемоциркуляції проведено спільно з співробітниками ДУ «Інститут геронтології АМН України», імунологічні дослідження виконано спільно з співробітниками Національного наукового центру «Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска АМН України» (лабораторія імунології). Всі дослідження проведені при безпосередній участі здобувача.
Автором написані всі розділи дисертації, сформульовано висновки, розроблені практичні рекомендації, проведена статистична обробка отриманих результатів. Матеріали дисертації вик

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертації дано теоретичне обґрунтування та нове вирішення наукової проблеми підвищення ефективності лікування хворих на розацеа жінок та чоловіків з урахуванням патофізіологічних, морфологічних, гормональних та імунологічних змін.
1. У зв’язку з високою розповсюдженістю дерматозу, суперечливістю та відсутністю системності в трактуванні гемоциркуляторних порушень у хворих на розацеа, дисфункцій гормональної системи, недостатнім вивченням молекулярних факторів у патогенезі захворювання та недостатньою ефективністю загальноприйнятої терапії, поглиблене дослідження патогенетичних механізмів, оптимізація діагностики та розробка диференційованих алгоритмів лікування є надзвичайно актуальними для сучасної дерматології.
1. Клінічний перебіг розацеа у жінок та чоловіків має певні особливості, які зумовлені гендерними відмінностями гормонального гомеостазу, системи гемоциркуляції, а також відмінностями впливу на розвиток дерматозу тригерних факторів, супутніх захворювань, типу шкіри. У обстежених нами 160 хворих (80 жінок та 80 чоловіків) виявлено: спадкова обтяженість у обстежених хворих визначалась у 32 (40%) жінок та 14 (17,5% ) чоловіків. У жінок серед запальних форм переважали менш тяжкі папульозні (57,8%), у чоловіків більшість випадків складали папуло- пустульозні та конглобатні - (65,5%). Інфільтративно-продуктивна форма зустрічалася частіше у чоловіків - 25% хворих, у жінок 2,5%.
3. Зрушення балансу статевих та гонадотропних гормонів у чоловіків, хворих на розацеа, залежало від віку обстежених та форми захворювання. У обстежених чоловіків розвиток розацеа супроводжувався абсолютною або відносною гіперестрогенією та гіпоандрогенією, яка визначалась у всі вікові періоди , що може зумовлювати дизрегуляцію судинного тонусу та розвиток процесів неоангіогенезу, посилювати проліферативні процеси в шкірі та слугувати одним із патогенетичних механізмів захворювання. У хворих на судинну форму розацеа чоловіків у віці до 45 років реєструвалось достовірне збільшення рівня пролактину (17,7 ± 2,39 нг/мл проти 10,07 ± 0,89 нг/мл в контролі); у віці 45-59 років визначалась відносна гіперпрогестеронемія ( Т/П у хворих складав 8,34 ± 2,6 проти 21,43 ± 3,3 в контролі, Р < 0,05).
4. При дослідженні змін гормональної системи жінок, хворих на розацеа, найбільш суттєві зміни виявилися в активному репродуктивному періоді. Встановлено достовірне зменшення рівня естрадіолу в першу фазу менструального циклу - 0,26 ± 0,02 нмоль/л проти 0,57 ± 0,1 нмоль/л (у здорових жінок відповідного віку) та значне достовірне збільшення вмісту прогестерону в другу фазу менструального циклу 54,8 ±7,9 нмоль/л проти 15,2 ±1,5 нмоль/л (в контрольній групі). В цей період певна роль у розвитку патології у жінок належить гіперпролактинемії: рівень пролактину в крові обстежених хворих (27,7 ± 6,9 нг/мл) удвічі перевищував аналогічний показник у контрольній групі. В період перименопаузи мало місце достовірне зниження рівней ФСГ та прогестерону; відхилення показників статевих гормонів мали різноспрямований характер: у більшості обстежених 28 (73,7%) концентрація естрадіолу в крові знижувалась, у 10 (26,3%) достовірно перевищувала показник контрольної групи. У постменопаузальному періоді у хворих на розацеа жінок визначена достовірні гіпоестрогенія ( 0,18 ± 0,05нмоль/л) та гіпоандрогенія ( 1,21 ± 0,20 нмоль/л).
5. При комплексному обстеженні хворих на розацеа з використанням сучасних апаратних методів виявлено порушення гемоциркуляції, які мають системний характер:
- при допплерографії судин голови та шиї виявлено зниження лінійних та об'ємних швидкостей кровотоку в зовнішній сонній артерії, зменшення її діаметру відповідно аналогічних показників здорових людей. Виявлені зміни свідчать про зменшення притоку крові до м'яких тканин голови, шкіри лиця;
- при ультразвуковій допплерографії лицевої вени встановлено достовірне
зниження пікової систолічної швидкості кровотоку і збільшення діаметру лицевої вени, що свідчить про уповільнений венозний відтік від тканин лиця;
- при бульбарній мікроскопії судин кон'юнктиви виявлено розширення та повнокров'я венулярної ланки гемомікроциркуляторного русла у хворих на розацеа, збільшення проникності судин. Ці зміни прогресували від судинної до запальної форми.
6. Встановлено гендерні відмінності взаємозв'язків між показниками кровотоку в магістральних судинах каротидного басейну та вмістом гіпофізарних та статевих гормонів у крові хворих на розацеа. У хворих на розацеа жінок встановлено збільшення кількості кореляційних зв’язків між показниками гемодинаміки в екстракраніальних судинах каротидного басейну та вмістом лютеінізуючого гормону, пролактину, тестостерону, прогестерону у крові (відповідно 9 проти 2 в контрольній групі). У обстежених хворих чоловіків має місце незначне зменшення кількості взаємозв'язків ( 11 проти 14 - в контрольній групі), проте відзначається якісний їх перерозподіл, який характеризується формуванням кореляційних зв’язків гемодинаміки з вмістом тестостерону в крові та зменшенням удвічі кореляційних зв’язків показників кровотоку з вмістом лютеінізуючого гормону та прогестерону.
7. Імуногістохімічним, електронномікроскопічним та методом морфометрії виявлено активацію процесів неоангіогенезу при запальній та інфільтративно-продуктивній формах розацеа. У пацієнтів із запальною формою та ринофімою виявлено збільшення відповідно в 2,7 та 2,1 рази кількості новоутворених судин у дермі в порівнянні з контрольною групою. Більше вираженим визначено розвиток неоангіогензу при запальних формах захворювання, який проявлявся збільшенням експресії судинного ендотеліального фактору росту (VEGF) у епідермісі та дермі хворих. Так, індекс експресії VEGF у епідермісі хворих склав 5,2 ± 0,8 , в контрольній групі 2,6 ± 0,2, Р < 0,05; індекс експресії VEGF у дермі 3, 6 ± 0,5 та 2,1 ± 0,3, Р < 0,05, відповідно.
У хворих із інфільтративно-продуктивною формою розацеа (ринофімою)
активізуються процеси проліферації клітин та волокнистих структур. Визначено достовірне збільшення індексу експресії рецепторів росту фібробластів (FGFR-3) у хворих на ринофіму: в клітинах епідермісу - 5,2 ± 1,1, в контрольній групі - 2,9 ± 0,3, Р < 0,05; індекс експресії FGFR-3 у дермі - 4,5 ± 0,5 в контрольній групі - 1,9 ± 0,3, Р < 0,05 відповідно. Виявлено достовірне підвищення експресії проліферативного ядерного антигену (PCNA) клітинами епідермісу хворих на ринофіму. Так, індекс експресії PCNA у хворих на ринофіму склав 5,6 ± 0,7, в контрольній групі - 3,7 ± 0,5, Р < 0,05.
8. Розроблено комплексний патогентично обґрунтований алгоритм лікування хворих на розацеа із застосуванням препаратів, які мають вазорегулюючу, венотонічну та метаболічну дії (флєбодіа (600) та кратал) та препарату з імунокорегуючою дією (ербісол). Значний терапевтичний ефект в залежності від форми захворювання досягнуто у 77,6 % - 83,3% пацієнтів
Використання комплексної програми терапії хворих на розацеа, яка включає алгоритми лікування хворих в період загострення хвороби та в період ремісїї в залежності від форми захворювання та гендерних відмінностей, сприяло досягненню стійких ремісій, запобіганню появі ускладнень, покращенню якості життя.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Комплекс діагностичних та терапевтичних заходів при лікуванні розацеа має враховувати патогенетичні механізми розвитку патології, бути системним та індивідуальним.
Для досягнення стійких ремісій необхідно дотримуватись послідовності в лікуванні хворих під час загострення хвороби та диспансерного нагляду з призначенням лікувально-профілактичних заходів у період ремісії.
Комплексна діагностика захворювання повинна включати спеціальні методи обстеження: інструментальні (допплерографію судин голови та шиї), імунологічні, дослідження гормональної системи, патоморфологічні (при необхідності). Хворі на розацеа повинні бути консультовані лікарями суміжних спеціальностей (гастроентерологом, гінекологом, ендокринологом , офтальмологом, тощо)
З пацієнтами необхідно проводити освітню роботу з метою усунення факторів, що провокують розвиток розацеа, дотримання адекватних умов роботи та відпочинку правильного догляду за шкірою.
1. АЛГОРИТМ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ІЗ ПРЕРОЗАЦЕА
• Уникнення гіперінсоляції, використання сонцезахисних засобів (захист від УФА та УФВ променів)
• Уникнення тригерних факторів (алкоголь, гарячі напої, стрес, різкі коливання температур)
• Гігієнічний та косметологічний догляд за чутливою шкірою, використання зволожуючих засобів
• Лікування супутньої патології
2. АЛГОРИТМ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА СУДИННУ ФОРМУ РОЗАЦЕА
• Уникнення гіперінсоляції, використання сонцезахисних засобів( захист від УФА та УФВ променів)
• Уникнення тригерних факторів (алкоголь, гарячі напої, стрес, різкі коливання температур)
• Гігієнічний та косметологічний догляд за чутливою шкірою, використання зволожуючих засобів
• Лікування супутньої патології
Період загострення хвороби
• Системна терапія: антигістамінні препарати (еріус, фексофаст), препарати з
вазорегулюючою дією (флєбодіа + кратал) - 2 курси на рік, седативні препарати
• Місцева терапія: холодні примочки в період загострення, метрогил-гель, елідел (можливе викорстиння засобів до 6 місяців безперервно)
Період ремісії:
• Ротаційний масаж по Sobey
• Лазерна терапія: лазери на барвнику, КТФ-лазери, ІPL лампи
• Електрокоагуляція мікросудин
• Жінки: кверцетин, вітаміни А та пиридоксин
• Чоловіки: вітаміни Е, метіонін, рибоксин, оротат К
3. АЛГОРИТМ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ЗАПАЛЬНУ ФОРМУ РОЗАЦЕА
• Уникнення гіперінсоляції, використання сонцезахисних засобів ( захист від УФА та УФВ променів)
• Уникнення тригерних факторів (алкоголь, гарячі напої, стрес, різкі коливання температур)
• Гігієнічний та косметологічний догляд за чутливою шкірою, використання зволожуючи засобів
• Лікування супутньої патології
Період загострення хвороби
• Системна терапія: препарати групи нітроімідазолу (орнідазол), антибіотики (группа тетрациклінового ряду та макроліди: можливо використання невеликих протизапальних доз), антигістамінні препарати (еріус, фексофаст), імунокорегуючі препарати (ербісол), препарати з вазорегулюючою дією (флєбодіа + кратал) - 2 курси на рік, роакутан (при конглобатній, важких папуло-пустульозних формах)
• Місцева терапія: скинорен-гель, метрогил-гель, препарати ретиноєвої кислоти (тривалість
лікування 2-4 місяців)
• Лікування демодикозу: препарати групи тетрациклінів, групи нітроімідазолу; місцево: перметрин, 20% емульсія бензил-бензоату
Період ремісії:
• Місцево: метрогил-гель, елідел
• Лазерна терапія: лазери на барвнику, КТР, ІPL лампи
• Електрокоагуляція мікросудин
• Дермабразія ( при важких деформуючих формах)
• Жінки: кверцетин, вітаміни А та пиридоксин
• Чоловіки: вітаміни Е, метіонін, рибоксин, оротат К
4. АЛГОРИТМ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РИНОФІМУ
• Уникнення гіперінсоляції, використання сонцезахисних засобів( захист від УФА та УФВ променів)
• Уникнення тригерних факторів (алкоголь, гарячі напої, стрес, різкі коливання температур)
• Гігієнічний та косметологічний догляд за чутливою шкірою, використання зволожуючих засобів
• Лікування супутньої патології
• Лікування запалення
• Хірургічне видалення гіпертрофованих тканин
• Лазерне (СО , ербієвий) видалення гіпертрофованих тканин
• Дермабразія
• Ринопластика
Період ремісії:
• Електрокоагуляція мікросудин
• Місцева терапія: метрогил-гель, скинорен-гель
Хворим на ринофіму з метою прогнозування перебігу захворювання рекомендовано імуногістохімічне дослідження біоптатів шкіри для оцінки експресії проліферативного ядерного антигену (PCNA) клітинами епідермісу.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрагамович Л. Є. Demodex folliculorum в шкірі обличчя, Helicobacter pylori в гастродуоденальній слизовій оболонці та імунна відповідь при акне розацеа при системних та алергічних дерматозах: аспекти етіології, патогенезу диференціальної діагностики, лікування / Л. Є. Абрагамович // Практична медицина. - 1998. - № 1-2. С. 24-28.
2. Абрагамович Л. Є. Зміни слизової оболонки в езофагогастро-дуоденальній зоні при акне розацеа / Л. Є. Абрагамович // Дерматологія та венерологія. - 2001. - № 3 (13). С. 59-62.
3. Абрагамович Л. Є. Акне розацеа як системне аутоімунне захворювання / Л. Є. Абрагамович // Дерматологія та венерологія. - 2002. - № 10. С. 107-111.
4. Абрагамович Л. Є. Розацеазна хвороба: стан гепатобіліарної системи та її роль в етіології й патогенезі, принципи лікування / Л. Є. Абрагамович // Практична медицина. - 2003. Т. 2, № 2 С. 88-96.
5. Абрагамович Л. Є. Роль біогенного моно аміну нейрогормону серотоніну в етіології й патогенезі васкулярного компоненту розацеазної хвороби / Л. Є. Абрагамович // Український журнал дерматол., венерол., косметол. 2003. - № 3. С. 39-43.
6. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрія / Г. Г. Автандилов. М. : Медицина, 1990. - 280 с.
7. Адаскевич В. П. Орунгал в лечении себорейного дерматита, розацеа, себорейного псориаза и ладонно-подошвенного пустулёза / В. П. Адаскевич, В. В. Козловская // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2004. - № 4. С. 31-34.
8. Алекперов Р. Т. Содержание пролактина у больных системной склеродермией / Р. Т. Алекперов, Е. Л. Насонов, В. П. Масенко, Н. Г. Гусева // Клин. медицина. - 1998. - № 4. - С. 25-29.
9. Алекперов Р. Т. Молекулы адгезии при системной склеродерми / Р. Т.
Алекперов, А. В. Тимченко, Е. Л. Насонов // Терапевт. архив. 2003. - № 5.
С. 91-95.
10. Алексеев Ю. В. Роль фотодинамических повреждений кожи в патогенезе розацеа и современные пути его коррекции : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 03.00.04 / Ю. В. Алексеев. М., 1987. 18 с.
11. Аравийская Е. Р. Современная комплексная терапия акне и розацеа задача специалиста / Е. Р. Аравийская // ІХ Всерос. съезд дерматовенерол. : тез. науч. работ. М. : [б. и.], 2005. - Т. 1. - С. 89-91.
12. Баторшина С. В. Эффективность геля скинорен в наружной терапии больных угревой болезью и розацеа / С. В. Баторшина, A. M. Гордеева, М. А. Богданова // Вестник дерматол. и венерол. 2005. - № 4. С. 44-46.
13. Богачев В. Ю. Обзор материалов международного флебологического конгресса / В. Ю. Богачев // Ангиология и сосуд. хирургия. - 2004. - Т. 10, № 2. - С. 5459.
14. Бойкова О. И. Исследование сосудов у больных розацеа / О. И. Бойкова, М. В. Черкасова, О. Я. Трофимова // VII Всерос. съезд дерматол. и венерол. : тез. докл. Казань : [б. и.], 1996. - Ч. 1. - С. 134-138.
15. Болотная Л. А. Содержание пролактина у больных с ограниченной склеродермией / Л. А. Болотная // Журнал дерматология и венерология. 1999. - № 2. С. 35-38.
16. Бондаренко І. М. До питання про патогенетичну роль статевих гормонів у розвитку склеродермії у жінок різних вікових груп / І. М. Бондаренко, З. Б. Хомінська // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2002. - № 3 - 4. - С. 94-97.
17. Булатов А. А. Гиперпролактинемия с преобладанием высоко-молекулярного иммунореактивного пролактина: различие в регуляции уровня высокомолекулярной и мономерной форм в крови / А. А. Булатов, Е. Е. Макаровская, Е. И. Марова, Г. И. Мельниченко // Пробл. эндокринологии. 1995. - Т. 41, № 6. - С. 19-23.
18. Бутов Ю. С. Опыт применения крема Розамет при лечении некоторых
дерматозов / Ю. С. Бутов // Вестник дерматол. и венерол. - 2005. - № 6. - С. 5254.
19. Бутов Ю. С. К вопросу о патогенезе, клинике и терапии розацеа / Ю. С. Бутов, О. М. Демина, В. Ю. Васенова // Клиническая дерматология и венерология. 2006. - № 2. С. 95-97.
20. Буянова А.В. Морфологические основы реализации иммунного ответа в коже / А. В. Буянова // Журнал дерматология и венерология. 1999. - № 2 (8). С. 46-49.
21. Вислобоков А. В. Опыт лечения розацеа и периорального дерматита / А. В. Вислобоков // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2003. - № 1. С. 75-76.
22. Вихляева Е. М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е. М. Вихляева. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 400 с.
23. Возіанова С. В. Дослідження гемоцирку-ляторних змін у хворих на розацеа / С. В. Возіанова, В. В. Верещака, О. Г. Черкасова // Вік та шкіра : матеріали наук.- практ. конф., 3-4 червня 2004 р., м. Київ. К. : [б. в.], 2004.
С. 38-40.
24. Возіанова С. В. Дослідження гормонального статусу у хворих на розацеа чоловіків / С. В. Возіанова, О. Г. Черкасова // Зб. наук.-практ. робіт лікарського складу ЦКГ ДПСУ, м. Київ. К. : [б. в.], 2004. - С. 239-240.
25. Возианова С. В. Исследование гормонального статуса у больных розацеа / С. В. Возианова, С. И. Шармазан // Дерматология. Косметология. Сексопатология. 2004. - № 1- 2(7). С. 218-219.
26. Возіанова С. В. Сучасний погляд на систему мікроциркуляторного русла шкіри та його зміни при розацеа / С. В. Возианова // Дерматологія та венерологія. - 2004. - № 4(26). - С. 43-47.
27. Возианова С. В. Роль эндокринных дисфункций в патогенезе розацеа / С. В. Возіанова, О. Г. Черкасова // Шкіра та внутрішні хвороби, дерматологічні синдроми : матеріали наук. -практ. конф., 24-25 лютого 2005 р., м. Київ.
К. : [б. в.], 2005 - С. 21-22.
28. Возіанова С. В. Сучасні аспекти етіопатогенезу розацеа / С. В. Возіанова // Український журнал дерматол., венерол., косметол. : тези допов. І (VIІІ) з΄їзду Української асоціації лікарів-дерматовенерологів і косметологів, 20-23 вересня 2005 р, м. Київ. 2005. - № 3 - С. 165-169.
29. Возіанова С. В. Сучасні аспекти етіології та патогенезу розацеа, роль змін гемомікроциркуляторного русла в розвитку дерматозу / С. В. Возіанова, В. В. Верещака // Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. К. : [б. в.], 2005. - Вип. 14, - С. 423-426.
30. Возіанова С. В. Дослідження вмісту пролактину у хворих на розацеа чоловіків / С. В. Возіанова, І. В. Ковальчук // Дерматовенерологія в проблемі сімейного лікаря : матеріали наук.- практ. конф., 30-31 березня 2006 р., м. Київ. К. : [б. в.], 2006. - С. 21-32.
31. Возіанова С. В. Експресія судинного ендотеліального фактора росту в
епідермісі та дермі хворих на розацеа / С. В. Возіанова // Дерматологія та венерологія. 2007. - № 1 (35). - С. 32-35.
32. Возіанова С. В. Роль факторів росту фібробластів та їх рецепторів в патогенезі розацеа / С. В. Возіанова // Журнал дерматовенерол. та косметол. ім. М.О.Торсуєва. - 2007. - № 1-2 (14). - С. 10-14.
33. Возіанова С. В. Молекулярні аспекти ангіогенезу у хворих на розацеа / С. В. Возіанова // Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика К. : [б. в.], 2007. - Вип. 16. - С. 423-426.
34. Возіанова С. В. Експресія проліферативного ядерного антигену в епідермісі хворих на розацеа / С. В. Возіанова // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2007. - № 1-4 (10). С. 83-85.
35. Возіанова С. В. Біомікроскопічні дослідження судин бульбарної кон'юнктиви у хворих на розацеа / С. В. Возіанова // Український бальнеологічний журнал. - 2007. № 4. С. 81-85.
36. Возіанова С. В. Зміни гормонального гомеостазу хворих на розацеа
жінок, їх роль в розвитку дерматозу / С. В. Возіанова, З. Б. Хомінська //
Дерматологія та венерологія. 2008. - № 1. С. 15-17.
37. Возіанова С. В. Дослідження вмісту пролактину у хворих на розацеа / С. В. Возіанова // Український лікарський вісник. 2008. № 1. С. 23-25.
38. Возіанова С. В. Розацеа: патогенез, лікування та перспективи нових досліджень / С. В. Возіанова // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2008. № 2 (12). - С. 127-132.
39. Возіанова С. В. Ультраструктурні особливості судин гемомікро-циркуляторного русла при різних формах розацеа, молекулярні основи неоангіогенезу / С. В. Возіанова, С. В. Базалицька // Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. К. : [б. в.], 2008. - Вип. 17.
С. 80-87.
40. Возіанова С. В. Ультразвукова допплерографія в оцінці артеріального мозкового кровообігу у хворих на розацеа / С. В. Возіанова, С. Г. Мазур // Журнал дерматовенерол. та косметол. ім. М. О. Торсуєва. - 2008. - № 1- 2 (16). С. 45-49.
41. Возианова С. В. Взаимосвязь показателей гемодинамики и содержания в крови гормонов у больных розацеа / С. В. Возіанова // Репродуктивное здоровье женщины. 2008. - № 1. С. 25-31.
42. Возіанова С. В. Вікові аспекти змін гормонального гомеостазу чоловіків, хворих на розацеа / С. В. Возіанова // Галицький лікарський вісник. - 2008. - Т. 15, № 2. С. 16-18.
43. Возіанова С. В. Ринофіма: сучасні клініко-патогенетичні аспекти; зміни гормонального гомеостазу / С. В. Возіанова // Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика К. : [б. в.], 2008. - Вип. 17. -
С. 301-307.
44. Возіанова С. В. Патоморфологічні зміни в шкірі хворих на ринофіму; роль молекулярних факторів у розвитку патологі / С. В. Возіанова // Вісник проблем біології і медицини. 2008. Вип. 2. С. 64-66.
45. Возіанова С. В. Допплерографія лицевої вени / С. В. Возіанова // Український бальнеологічний журнал. - 2008. № 1. С. 11-13.
46. Возіанова С. В. Процеси неоангіогенезу у хворих на розацеа:
морфологічні та морфометричні дослідження / С. В. Возіанова, С. В. Базалицька // Український бальнеологічний журнал. - 2008. № 2. С. 15-17.
47. Галямова Ю. А. Склеродермия / Ю. А. Галямова // Вестн. последиплом. мед. образования. - 2001. - № 3. С. 30-37.
48. Глухенький Б. Т. Функциональное состояние печени у больных розацеа по данным радионуклидных исследований / Б. Т. Глухенький,
Е. А. Чопик, О. В. Сницаренко // Вестник дерматологии и венерологии. - 1986. - № 7. С. 38-40.
49. Горпинченко И. И. Гормонотерапия половых расстройств у мужчин и другие методы медикаметозного лечения / И. И. Горпинченко, Л. П. Имшинецкая. К. : Комполис, 2001. 48 с.
50. Гребенников В. А. Исследование факторов регуляции имунного статуса при розацеа / В. А. Гребенников, В. Е. Темников, Т. С. Колпакова // ІХ Всес. съезд дерматовенерол. : тез. докл. - М. : [б. и.], 1991. - С. 183-188.
51. Громова С. А. Содержание сывороточных иммуноглобулинов А, М, G, E у больных периоральным дерматитом и розацеа / С. А. Громова, В. В. Владимиров, О. Н. Курьянова // VI Всерос. съезд дерматол. и венерол. : тез. докл. - М. : [б. и.], 1989. Ч. 2. - С. 369-370.
52. Давыдова И. Б. Опыт применения 1% крема метронидазола (розамет) при заболеваниях кожи лица / И. Б. Давыдова, М. А. Дмитриева // Клиническая дерматология и венерология. 2006. - № 1. С. 48-52.
53. Данилова Е. Н.Дифференциальная диагностика розовых угрей лица / Е. Н.Данилова // Сб. статей науч.- практ. общества врачей косметологов
С. - Петербурга. - СПб, 2000. Вып. 1. - C. 29-31.
54. Делекторский В. В. Электронно-микроскопическое изучение капилляров сосочкового слоя дермы у больных кистозной формой розацеа в различные сроки после дермабразии / В. В. Делекторский, Н. И. Середнякова, А. М. Вавилов // Вестник дерматологии. - 1981. - № 6. С. 8-12.
55. Довжанский С. И. К патогенезу и терапии розацеа и периорального
дерматита / С. И. Довжанский, И. Г. Грашкина, Є. М. Яксанова // Вестник
дерматологии. - 1980. - № 4. С. 38-40.
56. Захаров В. В. Применение танакана при нарушении мозгового и периферического кровообращения / В. В. Захаров, Н. Н. Яхно // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9, № 15. С. 645-650.
57. Калюжна Л. Д. Вплив мікроциркуляції на морфофункціональний стан шкіри / Л. Д. Калюжна, В. В. Верещака // Фізіол. журн. - 2002. Т. 48, № 3.
С. 102-108.
58. Калюжна Л. Д. Розацеа / Л. Д. Калюжна, С. В. Возіанова // Les Nouvelles Esthetiques Україна. - 2004. - № 6 (22). С. 18-21.
59. Калюжна Л. Д. Основні аспекти етіопатогенезу, клініки і лікування розацеа: методичні рекомендації / уклад. С. В. Возіанова, Л. Д. Калюжна, О. Г. Черкасова [та інш.] ; Міністерство охорони здоров’я України, Академія медичних наук України. - К. : [б. в.], 2005. 42 с.
60. Калюжная Л. Д. Опыт применения азелаиновой кислоты (15% гель Скинорен”) в терапии розацеа / Л. Д. Калюжна, Е. В. Стоянова, О. Г. Черкасова // Український журнал дерматол. венерол. косметол. 2005. - № 4. С . 57-59.
61. Калюжная Л. Д. Клинико-иммунологическая оценка состояния больных с различными клиническими формами розацеа / Л. Д. Калюжна, Е. В. Стоянова, С. В. Возианова // Дерматологія та венерологія. - 2006. - № 3.
С. 55-61.
62. Калюжна Л. Д. Вікові аспекти патогенезу хронічних дерматозів у жінок / Л. Д. Калюжна, Ж. В. Корольова, С. В. Возіанова [та інш] // Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика К. : [б. в.], 2008. - Вип. 17. - С. 301-307.
63. Калюжна Л. Д. Розацеа : сучасні аспекти патогенезу та лікування / Л. Д. Калюжна, С. В. Возіанова // Ліки України. 2008. - № 4 (120). - С. 204-207.
64. Караченцев А. Н. Морфологический анализ изменений сердца и аорты
крыс, подвергшихся двусторонней овариэктомии ; кардио и в азопротек-
торное действие эстрадиола / А. Н. Караченцев, И. А. Мельченко // Пробл. эндокринологии. - 1998. Т. 44, № 2. С. 35-39.
65. Кетлинский С. А. Роль Т-хелперов типа 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С. А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - № 2. С. 77-79.
66. Кирпичева Н. В. Скин Кап в терапии розовых угрей, осложненных демодикозом / Н. В. Кирпичева // Патогенез, диагностика, терапия и профилактика инфекций, передаваемых половым путем : материалы пленума Белорус. науч. мед. общества врачей дерматол. и венерол. - Минск, 2000. С. 165-167.
67. Клінічні методи дослідження гемомікроциркуляторного русла : метод. рекомендації / уклад. В. В. Верещака, Н. М. Сидорова, Л. Д. Калюжна; Міністерство охорони здоров’я України, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, Українська Військово-медична академія МО України, Український центр науково-медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи. - К. : [б. в.], 2008. 18 с.
68. Коган Б. Г. Специфичность клещей Demodex folliculorum и D.brevisвозбудителей демодикоза человека / Б. Г. Коган, В. Т. Горголь // Український журнал дерматол., венерол., косметол. - 2001. - № 1. - С. 37-41.
69. Коган Б. Г. Стан судинного тонусу, показники системи гомеостазу та імунного статусу організму хворих на розацеа, демодикоз і дерматит пероральний / Б. Г. Коган, В. І. Степаненко // Український журнал дерматол., венерол., косметол. - 2005. - № 2. - С. 20-25.
70. Коган Б. Г. Діагностика і терапія розацеа, демодекозу, дерматиту періорального з урахуванням спільних чинників виникнення, патогенезу та особливостей клінічного перебігу дерматозів : автореф. дис. на соискание науч. степени доктора мед. наук : спец. 14. 01.20 / Б. Г. Коган. К., 2006. 44 с.
71. Коган Б. Г. Раціональна комплексна терапія розацеа, демодикозу і дерматиту періорального з урахуванням етіопатогенезу та особливостей клінічного перебігу дерматозів / Б. Г. Коган, В. І. Степаненко // Український
журнал дерматол., венерол., косметол. - 2006. - № 1. С. 14-28.