КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ВАЖКИХ ТОКСИКО – АЛЕРГІЧНИХ ДЕРМАТОЗІВ З УРАХУВАННЯМ СТАНУ ГОМЕОСТАЗУ, АМІНОКИСЛОТНОГО СПЕКТРУ ТА СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
На правах рукопису

IВАНЮШКО НАЗАРКО НАТАЛIЯ ВАСИЛIВНА

УДК 616.5- 056.3 - 099 036.17 07: (616.151+616.153) 07] - 08

КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ВАЖКИХ ТОКСИКО АЛЕРГІЧНИХ ДЕРМАТОЗІВ З УРАХУВАННЯМ СТАНУ ГОМЕОСТАЗУ, АМІНОКИСЛОТНОГО СПЕКТРУ ТА СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ

14.01.20 шкірні та венеричні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник
Зайченко Олександр Ілліч,
кандидат медичних наук,
доцент

Львів 2007

ЗМIСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ........................ 4
ВСТУП................................................................................................................... 5
РОЗДІЛ1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ....................................................................... 10
1.1. Сучасні погляди на етіологію, патогенез та клініко-лабораторні особливості важких токсико-алергічних дерматозів.......................................... 10
1.2. Порушення обміну амінокислот при важких токсико-алергічних дерматозах........................................................................................................... 17
1.3. Клінічне значення оксиду азоту у хворих на важкі токсико-алергічні дерматози 20
1.4. Методи лікування важких токсико-алергічних дерматозів.......................... 23

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.................................. 28
2.1. Загальні клініко-лабораторні методи обстеження........................................ 29
2.2. Визначення амінокислотного спектра крові................................................. 33
2.3. Вивчення рівня нітрит- і нітрат-аніонів, активності NО синтаз.................... 34
2.4.Статистична обробка матеріалу..................................................................... 34

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА ВАЖКІ ТОКСИКО АЛЕРГІЧНІ ДЕРМАТОЗИ............................................................ 36

РОЗДІЛ 4. ГЕМОДИНАМІЧНІ ТА МЕТАБОЛІЧНІ РОЗЛАДИ У ХВОРИХ НА ВАЖКІ ТОКСИКО АЛЕРГІЧНІ ДЕРМАТОЗИ......................................... 50

РОЗДІЛ 5. АМІНОКИСЛОТНИЙ СПЕКТР СИРОВАТКИ КРОВІ ХВОРИХ НА ВАЖКІ ТОКСИКО АЛЕРГІЧНІ ДЕРМАТОЗИ......................................... 58
5.1. Амінокислотний спектр сироватки крові хворих на багатоформну ексудативну еритему............................................................................................................................. 58
5.2. Амінокислотний спектр сироватки крові хворих на синдром Стівенса-Джонсона 65
5.3. Амінокислотний спектр сироватки крові хворих на токсичний епідермальний некроліз ...................................................................................... 71

РОЗДІЛ 6. СТАН СИСТЕМИ ОКСИД АЗОТУ NO-СИНТАЗА У ХВОРИХ НА ВАЖКІ ТОКСИКО АЛЕРГІЧНІ ДЕРМАТОЗИ ....................................... 89
6.1. Рівень стабільних метаболітів NO та активність NO-синтаз у хворих на багатоформну ексудативну еритему ........................................................................................... 89
6.2. Рівень стабільних метаболітів NO та активність NO-синтаз у хворих на синдром Стівенса-Джонсона ............................................................................................. 92
6.3. Рівень стабільних метаболітів NO та активність NO-синтаз
у хворих на токсичний епідермальний некроліз................................................. 94

РОЗДІЛ 7. ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ВАЖКІ ТОКСИКОАЛЕРГІЧНІ ДЕРМАТОЗИ ............................................................................................................................. 99

РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ ТА ОБГОВОРЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ....... 121

ВИСНОВКИ....................................................................................................... 139

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ........................................................................ 142

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ........................................................... 143

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

1. АВ актуальні або дійсні бікарбонати
2. АК амінокислота
3. АлАТ аланінамінотрансфераза
4. АсАТ аспартатамінотрансфераза
5. АТ артеріальний тиск
6. ВВ загальні буферні основи
7. ВЕ надмір основ
8. БЕЕ багатоформна ексудативна еритема
9. ГАМК g-аміномасляна кислота
10. Ig імуноглобулін
11. iNOS індуцибельна NO-синтаза
12. КОС кислотно-основний стан
13. NAHCO3 гідрокарбонат натрію
14. NO оксид азоту NOS NO-синтаза
15. рН логарифм концентрації йонів водню, взятий зі зворотнім знаком
16. ОЦК об”єм циркулюючої крові
17. СЛ синдром Лайєлла
18. cNOS конститутивна NO-синтаза
19. ССД синдром Стівенса-Джонсона
20. ТАД токсико-алергічні дерматози
21. ТЕН токсичний епідермальний некроліз
22. ЦВТ центральний венозний тиск
23. ЧСС частота серцевих скорочень
24. ШОЕ швидкість осідання еритроцитів

ВСТУП

Актуальність теми
За останні роки помітно посилився інтерес науковців до вивчення важких токсико-алергічних дерматозів (ТАД), що пов’язано з недостатньо з’ясованими причинами і механізмом розвитку багатоформної ексудативної еритеми (БЕЕ), синдрому Стівенса-Джонсона (ССД) і токсичного епідермального некролізу (ТЕН), високою частотою інвалідизації і смертельних наслідків (від 25% до 75% випадків ТЕН), існуванням толерантності чи високої ймовірності появи алергічних ускладнень до багатьох засобів традиційної терапії [1, 2, 3].
У відповідь на медикаменти чи інші фактори при ТАД виникає складна реакція організму, окремі компоненти якої ще недостатньо досліджено. При цих захворюваннях охарактеризована загальна спрямованість змін обміну речовин, більш детально при ТЕН [4, 5], однак відомості про порушення гомеостазу, а саме гемоциркуляції, кислотно-основного стану (КОС), обміну амінокислот (АК) крові одиничні та суперечливі [6, 7].
Оксид азоту (NO) представляє собою унікальний поза- і внутрішньоклітинний месенджер, який опосредковує нейротрансмісію, міжклітинні ввзаємодії, вазодилятацію, імунологічні реакції і т.п. [8, 9]. Недостатня, як і надмірна продукція NO ініціює патофізіологічні реакції, які відіграють суттєву роль в патогенезі різних запальних процесів, захворювань шкіри, шоків різного генезу, артеріальної гіпертензії, тощо [10, 11]. В літературі є одиничні дані про рівень метаболітів NO та активність NO-синтаз (NOS) у хворих на ССД і ТЕН [12]. Широкий спектр біологічної дії NO визначає інтерес до вивчення системи NO - NOS у хворих на ТАД, які супроводжуються залученням до процесу усіх систем організму.
Вищенаведене стало підставою для докладного вивчення клінічного перебігу захворювань, дослідження гемодинамічних, біохімічних показників, в тому числі амінокислотного спектра, функціонування системи утворення NO і на цій основі розробки комплексної терапії ТАД. Отримані результати будуть сприяти розширенню знань про патогенез захворювань, дозволять оптимізувати лікувальну тактику, включаючи й інфузійно-трансфузійну терапію ТЕН.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дослідження є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького „Вироблення критеріїв діагностики з урахуванням особливостей перебігу хронічних захворювань” (номер державної реєстрації 0101U009231). Здобувачем самостійно виконано фрагмент «Комплексна корекція метаболічних порушень у хворих на ТАД».
Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на токсико-алергічні дерматози шляхом розробки патогенетично обгрунтованого комплексного методу терапії на підставі вивчення біохімічних показників гомеостазу, амінокислотного спектра та системи оксиду азоту.
Завдання дослідження :
1. Вивчити клінічні прояви, виявити етіологічні чинники важких ТАД.
2. Проаналізувати у хворих на важкі ТАД біохімічні показники, у пацієнтів з ТЕН параметри гемодинаміки, КОС та об’єктивізували порушення функцій внутрішніх органів у формуванні шокового стану.
3. Дослідити амінокислотний спектр крові хворих на ТАД до і після лікування.
4. Визначити вміст стабільних метаболітів NO нітрит- і нітрат-аніонів, конститутивної (cNOS) та індуцибельної NOS (iNOS) в сироватці крові хворих на ТАД в динаміці спостереження.
5. Розробити патогенетично обгрунтований метод корекції метаболічних розладів у хворих на БЕЕ і ССД, оптимізувати тактику інфузійно-трансфузійної терапії пацієнтів з ТЕН.
6. Проаналізувати клініко-лабораторні результати лікування хворих на ТАД розробленим і традиційним методами.
Об’єкт дослідження : токсико-алергічні дерматози медикаментозного генезу.
Предмет дослідження: особливості клінічного перебігу, біохімічні параметри, показники циркуляційного гемостазу та обміну АК, системи NO- NOS, їх роль в патогенезі ТАД, результати лікування.
Методи дослідження:
1.Клінічні аналіз скарг, анамнезу хвороби та життя, об’єктивного статусу.
2. Біохімічні білковий, вуглеводний, пігментний обмін, кислотноосновний стан крові, спектр АК та продуктів їх метаболізму, стабільні метаболіти NO, NOS.
3.Статистичні методи з оцінкою достовірності та визначенням кореляційних зв’язків.
Наукова новизна отриманих результатів. Проаналізовано стан обмінних процесів і циркуляційний гемостаз при ТАД, установлено зміни з боку внутрішніх органів при ССД і ТЕН, глибину циркуляторно-оксигенаційних розладів у хворих на ТЕН у шоковому стані. Визначено, що циркуляційно-гідратаційний і КОС крові хворих на ТЕН представлені гіпоциркуляторним варіантом гемодинамічних розладів та метаболічним ацидозом.
Уперше у хворих на ТАД вивчено спектр всіх замінних і незамінних АК, деяких продуктів їх метаболізму, виявлено особливості змін амінокислотного фонду і біогенних амінів при різних дерматозах. Встановлено роль метаболічного компонента в патогенезі ТАД дисаміноацидемії при БЕЕ, гіпоаміноацидемії при ССД, гіпо- і гіпераміноацидемії при ТЕН.
Уперше у хворих на ТЕН досліджено NO-синтазний механізм утворення стабільних метаболітів NO в сироватці крові і визначено порушення функціонування системи NO - NOS, що супроводжуються інтенсифікацією окислювального метаболізму L-аргініну. Показано, що гіперпродукція NO може відігравати роль в патогенезі дерматозів і перетворюватися з ланки адаптації (при БЕЕ) в ланку пошкодження (при ССД і ТЕН).
Практичне значення роботи. На підставі проведених досліджень розроблено та впроваджено метод лікування хворих на ТАД з використанням антиоксиданта («Три-Ві плюс»), препаратів, що містять АК («Октамін плюс», «Iнфезол 40»), нормалізують об’єм і КОС циркулюючої крові («Рефортан», 4% гідрокарбонат натрію). Метод терапії доступний для широкого впровадження в практику, дає змогу досягти одужання в 1,3 раза частіше, вдвічі знизити смертність хворих на ТЕН порівняно з традиційним лікуванням.
Підтверджена важливість вивчення метаболічного фонду АК, спрямованості їх змін для характеристики порушень білкового обміну у хворих на ТАД. Показана можливість використання визначення спектра вільних АК для оцінки стану хворих, особливо на ТЕН. Виділено прогноз-негативні зміни показників амінокислотного спектра крові у хворих на ТЕН.
Досліджена інтенсивність функціонування системи NO-NOS, виявлена залежність змін її параметрів від клінічних проявів ТАД. Встановлено, що визначення рівня нітрит- і нітрат-аніонів в сироватці крові можна використовувати з метою прогнозування перебігу і вибору засобів терапії хворих на ТАД.
Отримані практичні результати дисертації впроваджено в роботу реанімаційних відділень Львівської обласної клінічної лікарні, Львівської комунальної інфекційної клінічної лікарні та Львівської комунальної 8-ої міської клінічної лікарні, дерматологічного відділення дорожньої поліклініки Львівської залізниці .
Особистий внесок здобувача. Дисертантом проаналізовано літературні джерела, розроблено план та добрано методи досліджень. За період з 2001 по 2005 рр. автором особисто проведено клініко-лабораторне обстеження 70 хворих на ТАД. Автор самостійно здійснювала забір та підготовку матеріалу для проведення лабораторних досліджень, брала участь в усіх лабораторних дослідженнях. Статистична обробка одержаних результатів, підготовка їх до публікації, написання всіх розділів дисертації виконані автором.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на VIII конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Львів-Трускавець, 2000), 61-ій загальноуніверситетській студентській науковій конференції (Львів, 2000), V Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2001) науковій конференції „Організація токсикологічної допомоги в Україні” (Київ, 2002), зібранні дерматовенерологів Тернопілля (Тернопіль, 2003), IV національному конгресі анестезіологів України (Донецьк, 2004), зібранні асоціації анестезіологів та реаніматологів Львівщини (Львів, 2004), науково-практичній школі ”Розробки молодих вчених дерматовенерологів” ( Київ, 2005).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 друкованих праць, з них 5 статей у моноавторстві в журналах, визнаних ВАК України як спеціалізованих, 6 тез доповідей. Отримано деклараційний патент України на корисну модель «Спосіб лікування шокового стану у хворих токсичним епідермальним некролізом», опубліковано інформаційний лист „Спосіб лікування циркуляторних розладів у хворих токсичним епідермальним некролізом” .

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 161 сторінці тексту (з них 19 сторінок список використаних джерел) і складаються зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 5 розділів результатів власних досліджень, аналізу та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація проілюстрована 43 таблицями (11 таблиць займають по одній сторінці кожна) та 6 рисунками. Список використаної літератури містить 218 джерел, з них 154 кирилицею та 64 латиною.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в підвищенні ефективності лікування хворих на важкі токсико-алергічні дерматози на підставі встановлення патогенетичної ролі гемоциркуляторних і обмінних порушень, розладів амінокислотного спектра, системи оксиду азоту NO-синтази і використання в комплексній терапії препаратів метаболічної та гемодинамічної дії.
1. У патогенезі ТАД відомості про порушення гомеостазу, а саме гемоциркуляції, кислотно-основного стану, обміну амінокислот крові, стану системи оксиду азоту є як маловідомими, так і суперечливими, це є підставою для проведення досліджень гемодинамічних, біохімічних показників, а саме амінокислотного спектра та системи оксиду азоту NO синтази.
2. Встановлено, що у 88,5% хворих на ТАД етіологічним чинником були медикаменти: природні та напівсинтетичні пеніциліни (38,7%), нестероїдні протизапальні засоби та піразолонові анальгетики (27,4%), цефалоспорини (11,3%), сульфаніламіди (8,1%) та ін., латентний період становив 5,7±0,3 дня. Поліпрагмазія визначена у 72,6% хворих, найчастішими шляхами введення препаратів були внутрішньом’язевий та комбінований (54,9%). У 64,2% пацієнтів з ТАД визначено захворювання шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи. Площа ураженої поверхні у хворих на ТЕН зі сприятливим перебігом була 39,8±4,2%, в летальних ви­падках 77,4±1,2% поверхні тіла.
3. Вивчення біохімічних параметрів гомеостазу у хворих при ТАД виявило суттєві відхилення від норми у хворих на ССД і ТЕН. У пацієнтів з ССД установлено підвищення вмісту АсАТ в 2,4 раза, АлАТ в 2,2 раза, зниження загального білка в 1,2 раза (р<0,05). У хворих на ТЕН спостерігаються значні гемодинамічні розлади, обумовлені дизгідрією, які характеризуються циркуляторною нестабільністю внаслідок позаклітинної ізотонічної дегідратації. Залежно від періоду хвороби гемодинамічні і оксигенаційні розлади супроводжуються порушенням обмінних процесів: зниженням вмісту загального білка в 1,2 1,3 раза, збільшенням загального білірубіну в 1,5 2,3 раза, АлАТ і АсАТ в 4,2 5,1 раза, натрію в 1,05 ─1,1 раза, сечовини та креатиніну в 1,6 2,0 раза і метаболічним ацидозом за пониженням рівня SB в 1,4 1,5 раза (р<0,05─0,01). Гіпертрансаміназемія, гіпернатріємія, метаболічний ацидоз у хворих на важкі ТАД є додатковим підтверженням втягнення в патологічний процес печінки та нирок.
4. Дослідження спектра вільних АК та продуктів їх розпаду в сироватці крові хворих на ТАД виявило істотні зміни. При медикаментозній алергії по типу БЕЕ на тлі нормального сумарного вмісту замінних і незамінних АК установлена дисаміноацидемія зі змінами в основному рівня сірковмісних АК (р<0,01). У пацієнтів з ССД при зниженні загальної кількості АК зменшувався в 1,2 раза сумарний вміст замінних і в 1,4 раза незамінних АК (р<0,05). Відхилення амінокислотного складу крові при ТЕН виявлялися різноспрямованими змінами показників: на початку хвороби зниженням в 1,3 раза загальної кількості АК за рахунок зменшення в 1,8 раза незамінних АК (р<0,01), на висоті захворювання підвищенням в 1,3 раза сумарного вмісту АК зі збільшенням в 2,3 раза кількості незамінних АК (р<0,01).
5. У хворих на ТАД встановлено активізацію NO-синтазного механізму утворення NO в сироватці крові, що супроводжується зміною вмісту стабільних метаболітів NO і NO-синтазної активності: при медикаментозній алергії по типу БЕЕ рівень нітрат-аніонів збільшувався в 1,8 разу (р<0,05), активність iNOS в 5,1 разу (р<0,01); при ССД - вміст нітрат - і нітрит-аніонів зростав в 1,5 і 3,3 разу, активність cNOS та iNOS в 1,8 і 13,4 разу (р<0,01); при ТЕН в початковому періоді рівень NOˉ2 та NOˉ3 зростав в 1,9 і 4,3 разу, активність iNOS в 21,7 разу (р<0,01), на висоті захворювання значення нітрат- і нітрит-аніонів збільшувалися в 1,7 і 10,8 разу (р<0,01), сNOS в 5,1 разу (р<0,05), iNOS - в 16,7 разу (р<0,01).
6. Розроблено оригінальний метод комплексного лікування хворих на важкі ТАД з урахуванням біохімічних показників гомеостазу (рівня трансаміназ, загального білка, загального білірубіну, натрію, сечовини та креатиніну крові, КОС), амінокислотного спектра (замінних та незамінних АК, біогенних амінів) та системи NO NOS (нітрит- та нітрат-аніонів, iNOS). З використанням засобів метаболічної дії (антиоксиданта «Три-Ві плюс» при медикаментозній алергії по типу БЕЕ, препаратів, які містять амінокислоти («Октамін плюс» ССД, «Інфезол 40» при ТЕН), волемічного стабілізатора гемодинаміки «Рефортану», коректора метаболічного ацидозу 4% гідрокарбонату натрію ( ТЕН) дало змогу досягти клінічного одужання у 94,4% хворих порівняно з 85,3% при традиційній терапії, вдвічі зменшити частоту смертельних вислідів при ТЕН.

ПРАКТИЧНI РЕКОМЕНДАЦIЇ

1. Хворим на БЕЕ доцільно призначати всередину «Три-Ві плюс» по 1 таблетці 3 рази на добу протягом 4 тижнів, на ССД «Октамін плюс» по 1-2 капсулі 2 рази на добу протягом 20 днів.
2. Хворі на ТЕН у шоковому стані підлягають лікуванню у відділеннях реанімації, або в палатах інтенсивної терапії профільного відділення з залученням до лікувального процесу консультантів дерматовенерологів. В комплексній інтенсивній терапії шокового стану хворих на ТЕН рекомендується застосовувати «Рефортан» 6% - 5-7 мг/кг маси тіла внутрішньовенно крапельно 4-6 год. до нормалізації центрального венозного тиску, 4% гідрокарбонат натрію 1-3 мл/кг маси тіла на початку терапії внутрішньовенно крапельно та надалі керуючись показниками КОС внутрішньовенно болюсно в дозі 20-30 мл, «Iнфезол 40» - 0,1 -6 г/ кг маси тіла АК (до 25 мл).
3. До комплексної терапії хворих на ССД і ТЕН доцільно залучати кортикостероїдні препарати з метою нормалізації активності NOS та гіперпродукції NO.
4. Визначення площі враження шкіри при ТЕН може використовуватися з метою оцінки наслідків хвороби.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Солошенко Э.Н. Побочное действие лекарственных средств. Дифференциальная диагностика аллергических, токсико-аллергических и псевдоаллергических реакций / Э.Н.Солошенко // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2007. № 1(6) . С. 8 -14.
2. Циснецька А.В. Стимули токсичного епідермального некролізу / А.В.Циснецька // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2005. № 3. С. 172.
3. Roujeau J.C. Severe adverse cutaneous reactions to drugs / J.C.Roujeau, R.S.Stern // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 341, № 6. P. 1272-1285.
4. Holland W.W. Erythema multiforme clinical, histopathological and immunologic study / W.W.Holland, L.E.Golitz, W.I.Weston // J. Amer. Acad. Dermatol. 2004. Vol. 30, №8. P. 438-446.
5. Correia O. Evolving pattern of drug-induced toxic epidermal necrosis / O.Correia, O.Chosidow, P.Salag // Dermatology. 2006. Vol.199, № 5. P.32-37.
6. Денисенко О.І. Патогенетична роль стану ендогенної інтоксикації у хворих на алергодерматози / О.І.Денисенко // Дерматологія та венерологія. 2004. N 1. С. 31-35.
7. Інтенсивна терапія в дерматовенерології / [П.П. Рижко, А.С. Владика, В.М.Воронцов та ін.] Харків: Прапор, 2006. 265 с.
8. Золотарева Т.А. Биологические эффекты оксида азота и их роль в механизме действия физических лечебных факторов / Т.А.Золотарева // Медицинская реабилитация, курортология, физиотерапия. 2002. № 4. С. 60-65.
9. Nitric oxide and endothelium in pathophysiological seting / T.E.Hunley, S.Liwasaki, T.Homms, V.Kon // Pediatr. Nephrol. 2002. Vol. 9, № 3. P. 235-244.
10. Зайцева О.В. Состояние активности NO-синтазы и содержание оксида азота у больных псориазом / О.В. Зайцева, Н.В.Жукова, Е.А.Броше // Вісник проблем біології і медицини. 2002. Вип. 6. С. 80-85.
11. Шаповал Л.Н. Роль оксида азота в нервном контроле функции кровообращения / Л.Н.Шаповал, В.Ф.Сагач // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2002. Т. 11, № 1. С. 39-43.
12. Lerner L.N. Nitric oxide syntase in toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome / L.N.Lerner, A.A.Qureshi, B.V.Reddy // J. Inverst. Dermatol. 2000. Vol. 114, № 7. P. 196-199.
13. Солошенко Э.Н. Аспекты аллергических заболеваний кожи в Украине: итоги и перспективы / Э.Н.Солошенко // Дерматологія та венерологія. 2004. №2. С. 39-45.
14. Saurat J.-H. Toxic epidermal necrolysis and Stevens Johnson Syndrome: Spectrum, mechanism and therapy / J.-H.Saurat // The Кlio Journal of Medicine. 1999. Vol. 32, № 7. P. 44-51.
15. Bastuji-Garin S. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis Steven-Johnson syndrome, and erythema multiforme / S.Bastuji-Garin, B.Rzany, R.Stern // Arch. Dermatol. 1993. Vol. 129, № 11. P. 92-96.
16. Паттерсон Р. Аллергические болезни: диагностика и лечение / Р.Паттерсон, Л.К.Грэммер, П.А.Гринберге / Пер. с англ.; под ред. акад. А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. 768 с.
17. Уджуху В.Ю. Новый взгляд на классификацию и патогенез лекарственной токсикодермии / В.Ю.Уджуху, Н.Г.Короткий, Т.В.Грязнова // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1999. № 2. С. 20-23.
18. Солошенко Э.Н. Лекарственная болезнь / Э.Н.Солошенко // Здоров’я України. 2001. №5. С. 25-26.
19. Овчинникова Е.А. О развитии тяжелых токсико-аллергических реакций лекарственного происхождения / Е.А.Овчинникова, Л.К.Овчинникова, А.В.Ушкалова // Фарматека. 2002. № 2-3. С. 46-54.
20. Мавров І.І. Екологічні аспекти захворюваності алергодерматозами в Україні / І.І.Мавров, В.М.Волкославська // Токсикодермії та алергічні захворювання шкіри: Тези. доповідей. К., 2002. С. 23-24.
21. Baur S. Incidence of Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) in West-Germany and Berlin among different ethnic groups / S.Baur, B.Rzany, M.Mockenhaupt // J. Invest. Dermatol. 1994. Vol. 102, № 2. P. 619-622.
22. Болотная Л.А. Аллергические и токсико-аллергические осложнения в дерматокосметологической практике / Л.А.Болотная // Дерматологія та венерологія. 2005. № 2. С. 11-17.
23. Циснецька А.В. Діагностичні критерії токсичного епідермального некролізу / А.В.Циснецька // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2005. №3. С. 174.
24. Kay A.B. Allergy and allergic disease / A.B.Kay // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344, № 2. P. 109-113.
25. Солошенко Э.Н. Спорные вопросы диагностической ценности кожных проб в прогнозировании и этиологической диагностике лекарственной болезни и ее осложнений / Э.Н.Солошенко // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2003. №1. C. 8-13.
26. Зайков С.В. Шляхи удосконалення діагностики медикаментозної алергії / С.В.Зайков, Б.М.Пухлик, Л.М.Кириченко // Астма та алергія. 2002. №1. C. 58-61 .
27. Дунаєва А.Є. Етіологічна експрес-діагностика лікарської хвороби за рівнем поглинення ультразвуку еритроцитами, навантаженими медикаментозним алергеном: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.20 „Шкірні та венеричні хвороби” / А.Є.Дунаєва. Харків, 2001. 20 с.
28. Солошенко Е.М. Ускладнення фармакотерапії при лікуванні хворих на поширені дерматози: лікарська хвороба та псевдоалергія / Е.М.Солошенко // Токсикодермії та алергічні захворювання шкіри: Тези доповидей. К., 2002. С. 37-39.
29. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н.Дранник. М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2003. 360 с.
30. Тхоровський М.А. Нові підходи до діагностики медикаментозної алергії у хворих на туберкульоз: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.26 «Фтізіатрія» / М.А.Тхоровський. К., 2004. 22 с.
31. Солошенко Э.Н. Использование сверхслабого свечения сыроватки крови для прогноза и экспресс диагностики лекарственной болезни / Э.Н. Солошенко, В.М. Медведев, В.И.Жуков, Л.А. Бондаренко // Флуоресцентные методы исследования в клинической диагностике. М., 1992. Вып. 4, Ч. 1 . С. 76-77.
32. Солошенко Э.Н. Биофизческие методы в етиологической экспрессдиагностике лекарственной болезни / Э.Н. Солошенко // Международный медицинский журнал. 2003. № 4. С.107 110.
33. Солошенко Э.Н. Новые технологии в експресс-диагностике аллергических осложнений фармакотерапии / Э.Н.Солошенко, А.Е.Дунаева, Т.П.Ярмак, З.М.Шевченко // Международный медицинский журнал. 2001. № 2. С.100 103.
34. Lyell A. The staphylococcal scalded skin syndrome in historical perspective : emergence of dermopathic strains of Staphylococcus aureus and discovery of the epidermolityc toxin / A. Lyell // J. Am. Acad. Dermatol. 1983. Vol. 9, № 11. P. 285-294.
35. Циснецька А.В. Диференційна діагностика i лікування токсичного eпiдермального некролізу (синдром Лайєлла): інформаційний лист для лікарів дерматовенерологів / А.В.Циснецька, О.І.Зайченко, Ю.М.Туркевич; Укрмедпатентінформ. К, 1991. 4 с.
36. Фицпатpик Т. Деpматология: Атлас-спpавочник / Т.Фицпатpик, Р.Джонсон, К.Вулф и дp.; пеp.с англ. М.: Практика, 1999. 1044с.
37. Иванов О.Л. Многоформная экссудативная эритема: клинические, иммунологические и терапевтические особенности / О.Л.Иванов // Лечащий врач. 2003. № 9. С. 4-9.
38. Fritsch P. Dermatologie und Venerologie / P.Fritsch. Berlin: Springer. 1998. 959 с.
39. Халдина М.В. Опыт применения виферона в профилактике экссудативной эритемы / М.В.Халдина, О.Л.Иванов, А.А.Халдин // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005. № 5. С. 51-53.
40. Денисов И.Н. 2000 болезней от А до Я / И.Н.Денисов, Ю.Л.Шевченко. М.: „ГЭОТАР”, 2003. 1001 с.
41. Chan H.L. The incidence of erythema multiforme, Stevens-Johnson syndromes, and toxic epidermal necrolysis / H.L.Chan, R.S.Stern, K.A.Arndt // Arch Dermatol. 1990. Vol. 65, № 6. P.43-47.
42. Савчак В. Практична дерматологія / В.Савчак, С.Галникіна. Тернопіль.: Укрмедкнига, 1998. 272 с.
43. Roujeau J.C. Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis / J.C.Roujeau, J.P.Kelly, L.Nalcli // N. Eng. J. Med. 1995. Vol.333, № 11. P. 1600-1608.
44. Kow-Tong Ch. Outbreak of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis associated with mebendazole and metronidazole / Ch. Kow-Tong, T. Shiing-Jer, Ch. Hong-Jen // Amer. J. Publ. Health. 2003. Vol. 93, № 3. P. 489-492.
45. Головченко Д.Я. Синдром Стивенса-Джонсона (клиническое наблюдение) / Д.Я.Головченко, В.М.Кисилевский, О.В.Пасичникова // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2003. № 2. С. 60-62.
46. Коваленко Ю.Ф. К вопросу об этиологии и патогенезе, клинике и лечении синдрома Стивенса-Джонсона / Ю.Ф.Коваленко // Вестник дерматологии. 1975. № 11. С. 23-27.
47. Монов А. Шоковые состояния при острых токсических и аллергических заболеваниях / А.Монов. София.: Медицина и физкультура, 1982. 238 с.
48. Пухлик Б.М. Лекарственная аллергия актуальная проблема здравоохранения / Б.М.Пухлик // Імунологія та алергологія. 2003. №3. C. 6-9.
49. Актуальная дерматология / под ред. проф. В.П. Адаскевича. М.: Мед.книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. 192 с.
50. Дитятковская Е.М. Острые токсико-аллергические реакции / Е.М.Дитятковская // Астма та алергія. 2003. № 1. С. 75-79.
51. Gajdosz R. Zespól Lyella / R.Gajdosz // Anest. Inten. Terap. 1999. Vol. 31, № 7. P. 39-42.
52. Mockenhaupt M. Serious cutaneous adverse reactions: differences in demography and past history of drug intake between Stevens-Johnson syndrome (SJS) / toxic epidermal necrolysis (TEN) and generalized bullous fixed drug eruption (GBFDE) / M.Mockenhaupt, P.Schupp, B.Rzany // J. Invest. Dermatol. 1994. Vol.102, № 4. P. 619-627.
53. Циснецька А.В. Токсичний епідермальний некроліз: аналіз 33 спостережень / А.В.Циснецька // Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги: Матеріали ювілейної нуково-практичної конференції. Львів, 1997. Книга ІІІ. С.162.
54. Долженко С.Н. Как уменьшить побочные эффекты от лечения или почему целесообразно применять тиодарон / С.Н. Долженко // Новости медицины и фармации. 2008. №6(238). С. 22.
55. Солошенко Е.М. Патологія травного каналу - чинник ризику розвитку алергійних та псевдоалергійних реакцій на лікарські засоби / Е.М.Солошенко // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2004. № 2. C. 8-12 .
56. Braun-Falco O. Dermatologie und Venerologie / O.Braun-Falco, G.Plewig, H.H.Wolff. Berlin: Springer, 1997. 1615 p.
57. Горовенко Н.Г. Генетические аспекты развития аллергических заболеваний / Н.Г.Горовенко // Доктор. 2003. №6. С.29-32.
58. Зербино Д.Д. Аллергический дерматоз лекарственного происхождения / Д.Д.Зербино // Врачебное дело. 1975. №10. С.3-8.
59. Birby M. Rates of cutaneous reactionalto drugs / M.Birby // Arch. Dermatol. 2001. Vol.137, №6. P. 765- 770.
60. Корочкин И.М. Синдром Лайелла / И.М.Корочкин, А.Н.Легчило, Е.А.Червов // Клиническая медицина. 1986. Т.64, № 12. С. 104-108.
61. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis (the scalded skin syndrome): a reappraisal / A.Lyell // Br. J. Dermatol. 1979. Vol. 100, № 3. P. 69-86.
62. Болезнь Лайелла как осложнение лекарственной терапии и фоновые ситуации / А.В. Циснецкая, А.И. Зайченко, Ю.Н. Туркевич [и др.] // Актуальные вопросы дерматовенерологии: Аннотированная программа научно-практической конференции.— Запорожье, 1989. С. 17-18.
63. Прозоровский В. Аллергия на лекарство / В.Прозоровский // Наука и жизнь. 2003. №4. C. 25-29.
64. Лусс Л.В. Аллергические и псевдоаллергические реакции на медикаменты / Л.В.Лусс // Российский медицинский журнал. 1996. № 1. С. 59-63.
65. Попов Н.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Н.Н. Попов, В.Ф. Лавров, Э.Н. Солошенко. М.: Реинфор, 2004. 624 с.
66. Львова Л.В. Когда виновата иммунная система / Л.В.Львова // Стоматолог. 2002. № 5. С. 6-9.
67. Пухлик Б.М. Актуальные проблемы лекарственной аллергии / Б.М.Пухлик, Д.И.Заболотный // Лікування та діагностика. 2002. №3. C. 29-34.
68. Zanni M.P. Allergic reactions to drugs functional involvement of T cells / M.P.Zanni, W.J.Pichler // ACI Internat. 1997. Vol. 9, № 6. P. 174-179.
69. Аллергические болезни кровеносных сосудов кожи / В.В. Кулага, И.М. Романенко, С.Л. Афонин, С.М. Кулага. Луганск: Элтон-2, 2006. 168 с.
70. Трахтенберг И.М. Книга о ядах и отравлениях / И.М Трахтенберг. К.: Научная мысль, 2000. 366 с.
71. Зильбер А.П. Этюды критической медицины / А.П. Зильбер. М.: МЕДпрес-информ, 2006. 568 с.
72. Голиков С.И. Общие механизмы токсического действия / С.И.Голиков, И.В.Саноцкий, Л.А.Тиунов. М.: Наука, 1996. 207 с.
73. Зербино Д.Д. Патологическая анатомия тяжелых осложнений лекарственного лечения / Д.Д.Зербино // Врачебное дело. 1973. №4. С.4-7.
74. Самцов В.И. Кожные и венерические болезни / В.И.Самцов, А.В.Самцов. СПб.: Питер, 2001. 256с.
75. Радионов А.Н. Справочник по кожным и венерическим заболеваниям / А.Н. Радионов. СПб: Питер, 2000. 242 с.
76. Criton S. Toxic epidermal necrolysis-a retrospective study / S.Criton, K.Devi, P.Sridevi // Int. J. Dermatol. 1997.-Vol.36, №12. P.923-925.
77. Sehgal V. Toxic epidermal necrolysis (TEN) Lyell's syndrome / V.Sehgal, G.Srivastava // J. Dermatol. Treat. 2005. Vol.16, № 5. P. 278- 286.
78. Адаскевич В.П. Дерматозы еозинофильные и нейтрофильные / В.П.Адаскевич, О.Д.Мяделец. М. : Мед. кн., 2001. 271 с.
79. Швець Н.И. Гиповелемический шок: клиника, диагностика, неотложные мероприятия / Н.И.Швець, Т.М.Бенца, Е.А.Фогель // Медицина невідкладних станів. Медицина неотложных состояний. 2006. № 6(7). С. 88- 92.
80. Казначеева Л.Ф. К вопросу о показаниях к екстракорпоральным методам неотложной терапии острых токсикоаллергических реакций / Л.Ф.Казначеева // Аллергология. 2002. № 2. С. 31-33.
81. Schulz J.T. A 10-year experience with toxic epidermal necrolysis / J.T.Schulz, R.L.Sheridan, C.M.Ryan // J.Burn Care Rehabil. 2000. Vol. 21, № 5. P. 199-204.
82. Guillaume J-C. The culprit drugs in 87 cases of toxic epidermal necrolysis (Lyell’s syndrome) / J-C.Guillaume, J-C.Roujeau, D.Penso // Arch. Dermatol. 1987. Vol.23, № 6. P. 1166-1170.
83. Солошенко Э.Н. Новые подходы к профилактике и реабилитации лекарственной болезни / Э.Н.Солошенко // Журнал дерматологии и венерологии. 1999. №1 (7). С.44-49.
84. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни / Ю.К.Скрипкин, В.Н.Мордовцев. М.: Медицина, 1999. Т.1. 879 с.
85. Інтенсивна терапія опікової хвороби: навчально методичний посібник / За ред. О.М.Клігуненко. Дніпропетровськ : Пороги, 2004. 184 с.
86. Руководство по интенсивной терапии / Под ред. проф. А.И.Трещинского, проф. Ф.С.Глумчера. К.: Вища школа, 2004. 583 с.
87. Marino Paul L. The ICU Book. Интенсивная терапия / L.Marino Paul: Пер. с англ. М.: Медицина, ГЭОТАР, 1998. 640 с.
88. Khoo A.K. Toxic epidermal necrolysis in burns centre : a 6-year review / A.K.Khoo, C.L.Foo // Burns. 1996. Vol 22, № 7. P. 275-278.
89. Аминокислоты в медицине / И.Н.Западнюк, Л.П. Купраш, М.У. Заика,
И.С. Безверхая. К.: Здоров’я, 1982. 200 с.
90. Коннова Л.А. Показатели белкового аминокислотного обмена в раннем периоде после общего равномерного гамма- и протонного облучения / Л.А.Коннова, Б.А.Конов, В.Е.Комар // Радиобиология. 1991. Т. 31, № 3. С. 410-413.
91. Шлыгин Г.К. Участие аминокислот в регуляции некоторых важнейших функций организма / Г.К.Шлыгин // Успехи физиологических наук. 1995.Т.29, № 1. С.122 123.
92. Раевский К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофизиологические и нейрохимические аспекты / К.С.Раевский, В.Л.Георгиев. М.: Медицина, 1986. 159 с.
93. Єскін О.Р. Зміни вмісту глютамінової кислоти під впливом НВЧ-терапії при гіпертонічній дисциркуляторній енцефалопатії / О.Р.Єскін, А.А.Заздравнов // Судинні захворювання головного мозку: Збірник наукових праць. Харків: ХМІ, 1993. С. 15-18.
94. De Beaux A. Effect of glutamine on immune function in the surgicae patients / A.De Beaux, K.C.Fearon // J. Natr. 1996. Vоl.