ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ КЛІНІКО-ГЕМАТОЛОГІЧНИХ ТА ІМУНОЛОГІЧНИХ ПОКАЗНИКІВ ПРИ НЕХОДЖКІНСЬКИХ ЗЛОЯКІСНИХ ЛІМФОМАХ ІЗ ЗРІЛИХ (ПЕРИФЕРИЧНИХ) В-КЛІТИН : ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ И иммунологических показателей ПРИ неходжкинских злокачественной лимфомы Со зрелыми (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) В-КЛЕТОК

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
імені П.Л. ШУПИКА

На правах рукопису
СИВАК Любов Андріївна

УДК 616-6.443-79.4

ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ КЛІНІКО-ГЕМАТОЛОГІЧНИХ ТА ІМУНОЛОГІЧНИХ ПОКАЗНИКІВ ПРИ НЕХОДЖКІНСЬКИХ ЗЛОЯКІСНИХ ЛІМФОМАХ ІЗ ЗРІЛИХ (ПЕРИФЕРИЧНИХ) В-КЛІТИН

14.01.07 онкологія

ДИСЕРТАЦІЯ на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант: Гайдукова Світлана Миколаївна, доктор медичних наук, професор

Київ 2009

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень..................................................................... 4
Вступ......................................................................................................... 6
Розділ 1. Сучасні погляди на прогнозування перебігу НХЛ (огляд літератури)............................................................................ 13
1.1.Роль клініко-гематологічних та імунологічних факторів в патогенезі В-НХЛ................................................................... 14
1.2.Існуючі критерії прогнозування перебігу В-НХЛ та відповіді на терапію.............................................................. 47
Розділ 2. Матеріали і методи дослідження............................................ 64
2.1.Загальна характеристика обстежених хворих.......................... 64
2.2.Методи дослідження................................................................. 68
Розділ 3. Результати власних досліджень............................................. 84
3.1.Клініко-гематологічні особливості В-НХЛ із зрілих (периферичних) В-клітин.......................................................... 84
3.2.Прогностичне значення відсотку CD38+, HLA-DR+ та CD95+ клітин у хворих на В-НХЛ із периферичних клітин.............. 107
3.3.Показники клітинного і гуморального імунітету та їх прогностичне значення у хворих на В-НХЛ із зрілих лімфоїдних клітин.................................................... 118
3.4.Стан апоптозу лімфоїдних пухлинних клітин
у хворих на НХЛ із зрілих В-клітин..................................... 139
3.5.Прогностичне значення рівня цитокінів (інтерферонів та фактора некрозу пухлин) у хворих на В-НХЛ
із зрілих (периферичних) клітин........................................... 151
3.6.Роль вірусної інфекції в перебігу В-НХЛ.............................. 176
3.6.1.Вплив носійства віруса Епштейна-Барр на перебіг НХЛ із периферичних (зрілих) В-клітин............................... 176

3.6.2.Вплив інфікування вірусом гепатиту С на перебіг В-НХЛ із зрілих (периферичних) клітин...................... 187
3.7.Патогенетичне обґрунтування модифікації схем лікування хворих на В-НХЛ.................................................................... 199
3.8.Значення прогностичних чинників в ефективності лікування хворих на В-НХЛ................................................... 210
Розділ 4. Аналіз і узагальнення результатів дослідження.................. 233
Висновки............................................................................................... 262
Практичні рекомендації........................................................................ 265
Список використаних джерел.............................................................. 267

ВСТУП

Актуальність теми. Лікування неходжкінських злоякісних лімфом (НХЛ) та визначення факторів, що впливають на їх перебіг, результати лікування та трива­лість життя хворих залишаються однією з сучасних проблем онкогематології [2, 14, 15, 20, 73, 153]. 5-річна виживаність хворих на НХЛ є важливим показником результату лікування та прогнозу захворювання, яка, за даними різних авторів, становить від 15% до 80% [47, 65, 242, 282]. Не дивлячись на значні досягнення в лікуванні цих захворювань вибір показників прогнозу залишається актуальним. З цією метою багатьма авторами вивчається практична значущість різних факторів: кількість лейкоцитів, лімфоцитів, еритроцитів, тромбоцитів, співвідношення окремих субпопуляцій та популяцій клітин, рівень експресії деяких антигенів на поверхні пухлинних клітин [164, 166], рівень продукції деяких цитокінів. Проте, більшість досліджень присвячена вивченню значень лише окремих критеріїв лімфом [18, 36, 50, 58, 77, 78, 114, 116, 234]. Існуючий Міжнародний прогностичний індекс (1993), який включає вік хворого, рівень ЛДГ, загальний стан хворого, стадію захворювання та кількість екстранодальних уражень [124, 318, 323] не повною мірою охоплює існуючі прогностичні критерії і тому не завжди допомагає визначити прогноз та тривалість життя хворих.
Визначення комплексу нових прогностичних критеріїв, що доповнюють МПІ, є актуальним дослідженням, оскільки дозволить висвітлити деякі питання пухлинної прогресії, прогнозувати перебіг захворювання, підвищить ефектив­ність лікування та виживаність хворих на неходжкінські злоякісні лімфоми.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисерта­ційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Національ­ної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України: «Вивчення особливостей перебігу, клініко-гематологічних рис та фенотипу суб­стратних клітин у пацієнтів із лімфо- та мієлопроліферативними захворю­ваннями» (номер держреєстрації 0193U040741; 19992003 рр.); «Прогностичне значення клініко-гематологічних та імунологічних чинників при неходжкінських злоякісних лім­фомах із зрілих (периферичних) В-клітин» (номер держреєстрації 0103U003698; 20032007 рр.); «Вивчення патогенезу, клініко-гематологічних особливостей мієлопроліферативних, лімфопроліферативних захворювань та депресій кровотворення» (номер держреєстрації 0103U00102; 20032009 рр.).
Мета дослідження. Визначення комплексу прогностичних чинників на підставі вивчення клініко-гематологічних параметрів, особливостей імунофенотипу злоякісно трансформованих клітин та рівня цитокінів з урахуванням перебігу неходжкінських злоякісних лімфом і обгрунтування стратегії лікування та подальшого моніторингу хворих з цією патологією. Завдання дослідження.
1. Вивчити клініко-гематологічні особливості перебігу НХЛ із периферичних В-клітин, цитоморфологічну та імунофенотипову характеристику пухлинних клітин лімфоїдної природи в периферичній крові, кістковому мозку та лімфатичних вузлах у хворих на НХЛ і визначити найважливіші прогностичні параметри.
2. Дослідити рівень апоптозу лімфоїдних клітин на різних стадіях розвитку захворювання та його роль в прогнозуванні перебігу В-НХЛ.
3. Вивчити рівень цитокінів (ІФН-α, ІФН-γ та ФНП), популяційний склад імунокомпетентних клітин в периферичній крові хворих на НХЛ із зрілих В-клітин, оцінити їх прогностичне значення.
4. Визначити вплив носійства вірусів Епштейна - Барр та гепатиту С на перебіг НХЛ.
5. Визначити комплекс найінформативніших прогностичних критеріїв НХЛ, обґрунтувати підходи до застосування патогенетично обгрунтованої терапії препаратами інтерферону, моноклональними антитілами тощо.
Об’єкт дослідження: периферична кров, пунктати кісткового мозку та трепанобіоптати здухвинної кістки, клітини лімфатичних вузлів хворих на НХЛ.
Предмет дослідження: клініко-гематологічні особливості перебігу захворювання, імунофенотипові ознаки злоякісно трансформованих клітин периферичної крові, лімфатичних вузлів та кісткового мозку хворих, вміст ряду цитокінів у сироватці крові хворих на В-НХЛ.
Методи дослідження: клініко-гематологічні, цитологічні, гістологічні, імунологічні, імуногістохімічні, імуноферментні, молекулярно-біологічні та методи статистичного аналізу.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше для оцінки перебігу захворювання та визначення тактики лікування хворих на неходжкінські злоякісні лімфоми запропоновано як доповнення до існуючого міжнародного прогностичного індексу комплекс прогностичних критеріїв, що грунтується на вивченні рівня апоптозу пухлинних клітин, вмісту інтерферонів (ІФН) та фактору некрозу пухлин (ФНП) в сироватці крові, змін імунофенотипу лімфоїдних клітин в кістковому мозку та периферичній крові й наявності інфікування вірусами Епштейна - Барр й гепатиту С.
Вперше проведена паралельна оцінка клініко-гематологічних особливостей НХЛ і показано значення визначених чинників. Встановлено, що несприятливе прогностичне значення мають збільшення понад 20% кількості CD38+ клітин та низький (менше 20%) вміст HLA-DR+ клітин в кістковому мозку, а також зниження рівня апоптозу лімфоїдних пухлинних клітин.
Виявлено зв’язок між ефективністю лікування хворих на В-НХЛ та рівнем спонтанного апоптозу лімфоїдних клітин периферичної крові, вмістом загального інтерферону (ІФН) і фактору некрозу пухлин (ФНП) в сироватці крові. Факторами сприятливого прогнозу є рівень спонтанного апоптозу лімфоїдних клітин понад 7%, вміст загального ІФН до 20 од/0,1 мл, загального ФНП менше 15 пг/мл.
Визначено, що носійство вірусів Епштейна - Барр та гепатиту С у хворих на В-НХЛ пов’язане з рецидивуючими бактеріальними і грибковими інфекційними ускладненнями, пригніченням продукування цитокінів мононуклеарами периферичної крові.
При застосуванні методів регресійного аналізу вперше визначені чотири незалежних чинники прогнозу, за допомогою яких виділені групи хворих на неходжкінські злоякісні лімфоми низького, проміжного та високого ризику прогресування захворювання і розроблена тактика планування лікування і моніторингу за перебігом хвороби.
Вперше розроблено алгоритм прогнозування перебігу В-НХЛ та досягнення повної ремісії з урахуванням рівня апоптозу пухлинних лімфоїдних клітин, вмісту цитокінів у периферичній крові, значення фагоцитарного індексу.
Практичне значення роботи. Дисертаційна робота спрямована на поліпшення ефективності лікування та виживаності хворих на В-НХЛ.
Розроблена система моніторингу ефективності лікування хворих на В-НХЛ, яка включає комплекс методів дослідження та критерії оцінки отриманих результатів. Вперше розроблено систему прогнозування перебігу захворювання, на основі якої виявлено групи ризику та алгоритм прогнозування досягнення повної ремісії у хворих на В-НХЛ.
Розроблено метод лікування хворих на В-клітинні хронічні лімфопроліферативні захворювання на ранній стадії захворювання (Пат. 14962 Україна. Спосіб лікування хворих на В-клітинні хронічні лімфопроліферативні захворювання на ранній стадії /С.М. Гайдукова, Л.А. Сивак, О.А. Карнабеда; Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. - № 2005 09812; Заявл. 18.10.05; Опубл. 15.06.06, Бюл. №6) з використанням препаратів ІФН-α, що дозволяє подовжити тривалість життя хворих без лікування.
Визначено комплекс інформативних факторів таких, як відсоток CD38+, CD5+ та HLA-DR+ клітин в кістковому мозку (КМ), рівень апоптозу субстратних клітин в периферичній крові (ПК), вміст ІФН та ФНП в сироватці крові, носійство вірусів Епштейна-Барр та гепатиту С, що дозволяє прогнозувати перебіг В-НХЛ, своєчасно призначати терапію з урахуванням індивідуальних особливостей хворих з метою підвищення ефективності лікування, мінімізації ускладнень. Це має важливе соціально-економічне значення, а також сприяє подовженню тривалості життя хворих.
Матеріали досліджень впроваджено в практичну діяльність гематологічного відділення Київського обласного онкологічного диспансеру (КООД), гематологічного відділення Комунальної установи «Міська лікарня №4» (м. Кривий Ріг), відділення гематології НЦРМ АМН України, Київського центру трансплантації кісткового мозку. Результати виконаної роботи використовуються в педагогічному процесі на циклах спеціалізації з гематології, дитячої гематології та трансфузіології, на передатестаційних циклах з гематології, дитячої гематології та трансфузіології, а також на циклах тематичного удосконалення на кафедрі гематології та трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України.
Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить ідея дисертаційної роботи. Автором здійснено аналіз даних літератури і встановлено ступінь вивчення проблеми. Обгрунтовано актуальність теми та необхідність проведення досліджень. Сформульовано мету і завдання роботи, сформовано групи спостереження для подальшого обстеження. Автором проведено аналіз анамнестичних даних, визначені клініко-гематологічні характеристики пацієнтів, виконано оцінку результатам імунологічних досліджень, зіставлено результати клінічних, імунологічних та імунофенотипових досліджень. Оцінено результати лікування і сформовано комп’ютерну базу даних. Автором визначено комплекс факторів найбільш інформативних для прогнозування перебігу захворювання, розроблено та науково обгрунтовано алгоритм прогнозування досягнення повної ремісії. Дослідження виконано у співпраці із співробітниками Центральної науково-дослідної лабораторії та кафедр вірусології і медичної генетики НМАПО імені П.Л. Шупика.
Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідались та обговорювались на: I, II, III, IV та V міжнародних науково-практичних школах-семінарах з гематології та трансфузіології (20022006 рр., Київ), V з’їзді гематологів і трансфузіологів Республіки Бєларусь "Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии" (1617 червня 2003 р., Мінськ), школі-семінарі Актуальные вопросы проточной цитометрии» (69 жовтня 2003 р., Київ), міжнародному форумі Онкологія XXІ століття” (910 жовтня 2003 р., Київ), міжнародному симпозіумі з питань епідеміології залізодефіцитної анемії (разом з представництвом UNІCEF) (24 лютого 2003 р., Київ), Російській науково-практичній конференції "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" (810 июня 2004 г., Санкт-Петербург), науково-практичній конференції "Сучасні засоби супроводу в комплексному лікуванні онкологічних хворих" (2930 вересня 2004 р., Судак), науково-практичній конференції "Гематологія і трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання" (1314 жовтня 2005 р., Київ), науково-практичній конференції, присвяченій 65річчю заснування Інституту патології крові та трансфузійної медицини АМН України (2930 листопада 2005 р., Львів), XІ з'їзді онкологів Ук

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі визначено фактори пухлинної прогресії неходжкінських злоякісних лімфом із периферичних (зрілих) В-клітин та сформовано комплекс діагностичних, клініко-гематологічних, імунологічних, цитоморфологічних прогностичних критеріїв з урахуванням фенотипових особливостей пухлинних клітин, що доповнюють Міжнародний прогностичний індекс і сприятимуть підвищенню ефективності лікування та виживаності хворих на НХЛ.
1. Встановлено, що до прогностично несприятливих факторів перебігу захворювання та виживаності хворих на В-НХЛ, крім клініко-гематологічних (вік хворих > 60 років - Ме загальної тривалості життя 40,5±10,25 міс проти 56,43±17,43 міс у хворих менше 60 років, p>0,05); IIIIV стадія захворювання - (загальна ефективність лікування 58,54% проти 80% при I-II стадії; χ2 =15,41, p<0,05); анемія (Ме загальної тривалості життя 39,90±8,26 міс проти 85,17±24,84 міс у хворих без анемії, p<0,05)), належить і збільшення понад 20% вмісту CD38+ - клітин в кістковому мозку (Ме загальної тривалості життя хворих становила 5,33±0,84 міс проти 48,97±4,59 міс у хворих з низьким вмістом клітин, що експресували даний антиген, p<0,01). Відмічено, що кількість CD38+ - клітин в КМ > 20% збільшує імовірність летального наслідку в 1,5 раза (χ2 =4,14, p<0,05, HR 1,5).
2. Виявлено зв’язок між кількістю лімфоїдних В-клітин, що експресують HLA-DR антиген в КМ, та загальною ефективністю лікування: низький відсоток HLA-DR+ позитивних клітин спостерігається у хворих на В-НХЛ є несприятливим фактором прогнозу (r=0,43, p<0,05). Вміст HLA-DR+ клітин в КМ < 20% збільшує ризик летального наслідку майже в 2 рази (χ2 =9,3, p<0,01, HR 1,85).
3. Визначено, що кількість CD5+ - клітин в КМ < 20% у хворих на неходжкінські злоякісні лімфоми збільшує імовірність летального наслідку в 1,8 раза (χ2 =6,8, p<0,01, HR 1,7).
4. До факторів несприятливого прогнозу перебігу захворювання належить низький рівень апоптозу пухлинних лімфоїдних клітин периферичної крові (до 7%) (Ме загальної тривалості життя 30,40±9,92 міс проти 56,83±16,19 міс у хворих з рівнем апоптозу понад 7%, p>0,05). Існує пряма залежність між рівнем апоптозу та клінічною стадією захворювання (r=0,49, p<0,001).
5. Несприятливими факторами прогнозу при В-НХЛ є носійство вірусів Епштейна-Барр та гепатиту С, що спричинює розвиток рецидивуючих інфекційних ускладнень (63,6 та 57,1% проти 40% у хворих на НХЛ без носійства вірусів), знижує загальну ефективність лікування (42,86; 43,74 та 63,29%, відповідно) та призводить до прогресування захворювання.
6. Встановлено, що загальна ефективність лікування хворих на неходжкінські злоякісні лімфоми становила 63,4%, прицьому була кращою у пацієнтів з В-НХЛ низького ступеня злоякісності (65,25%) порівняно з хворими на В-НХЛ високого ступеня злоякісності (47,1%; χ2=5,7, p<0,05). Медіана загальної тривалості життя всіх хворих становила 49,0 міс і відрізнялась у хворих на НХЛ НСЗ та НХЛ ВСЗ (56,43 міс проти 22,5 міс, p<0,05).
7. Досягнення повної ремісії у хворих на В-НХЛ знижує імовірність летальних наслідків в 2,5 раза (χ2 =11,34, p<0,001, HR 2,5). На підставі комплексу прогностичних критеріїв (рівень спонтанного та індукованого дексаметазоном апоптозу лімфоїдних клітин, загального ІФН, ФНП в сироватці крові та фагоцитарного індексу) розроблено алгоритм прогнозування розвитку повної ремісії у хворих на В-НХЛ.
8. Визначені чотири незалежних фактори прогнозу перебігу неходжкінських злоякісних лімфом та сформовано три групи ризику хворих на неходжкінські злоякісні лімфоми з різним ступенем прогресування захворювання (низького без прогностичних параметрів, проміжного 12 та високого 34 параметри), що необхідно враховувати при плануванні тактики лікування.
9. Застосовування препаратів інтерферону-альфа та моноклональних антитіл (ритуксимаб) у пацієнтів на неходжкінські злоякісні лімфоми з високим ризиком прогресування захворювання дозволяє поліпшити загальну ефективність лікування і достовірно подовжує тривалість та якість життя хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою прогнозування перебігу хронічних лімфопроліферативних захворювань та призначення патогенетично обумовленої терапії до комплексу обстеження хворих на В-НХЛ необхідно включити визначення показників рівня апоптозу лімфоїдних клітин та вмісту цитокінів.
2. Рівень спонтанного апоптозу лімфоїдних клітин периферичної крові у хворих на неходжкінські злоякісні лімфоми понад 7%, рівень загального ІФН до 20 од/0,1 мл та вміст загального ФНП менше 15 пг/мл в сироватці крові хворих на В-НХЛ слід вважати факторами сприятливого прогнозу перебігу захворювання.
3. Рівень індукованого дексаметазоном апоптозу лімфоїдних клітин до 4%, вміст загального ІФН понад 4 од/0,1 мл, вміст загального ФНП понад 15 пг/мл слід вважати факторами несприятливого прогнозу перебігу захворювання.
4. Під час визначення перебігу В-НХЛ необхідно враховувати сім прогностичних факторів (рівень спонтанного апоптозу пухлинних лімфоїдних клітин та апоптозу, індукованого дексаметазоном, фагоцитарний індекс, вміст загального ІФН та ФНП в сироватці крові. Залежно від кількості балів алгоритм прогнозування повної ремісії повинен бути таким: при сумі балів до 3 імовірність|ймовірність| розвитку ПР становить близько 0%, 3 - 4 бали 20%, 4 - 5 балів 40%, 5 - 6 балів 60%, 6 - 7 балів 80% та більше 8 балів понад 95%.
5. При плануванні лікування хворих на В-НХЛ слід враховувати розподіл на прогностичні групи: низького ризику (відсутні несприятливі прогностичні параметри), проміжного ризику (1 2 несприятливих фактори), високого (3 4 несприятливих фактори).
6. Наявність несприятливих факторів прогнозу у хворих на В-НХЛ з I стадією (Ann Arbor) потребує призначення монотерапії препаратами ІФН-α; у хворих з II-IV стадією поєднання препаратів ІФН-α та моноклональних антитіл проти CD20 антигену із стандартною хіміотерапією.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абраменко И.В. Иммунофенотипические и молекулярно-генетические особенности опухолевых клеток при В-клеточном хроническом лимфолейкозе как факторы прогноза заболевания / И.В.Абраменко, И.А.Крячок // Український медичний часопис.- 2003.- №4(36).- С.38-44.
2. Алгоритмы лабораторной диагностики онкогематологических заболеваний / Д.Ф.Глузман, Л.М.Скляренко, В.А.Надгорная [и др.] // Лабораторная диагностика.- 2008.- № 3(45).- С.33-38.
3. Анализ влияния человеческого лейкоцитарного интерферонаа на экспрессию некоторых CD-молекул Т-лимфоцитами / В.Г.Артюхов, О.П. Путинцева, И.А. Колтакова, В.А.Вдовина // Гематология и трансфузиология.- 2006.- Т.51, №3.- С.24-27.
4. Аналіз прогностичних факторів у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію / І.В.Абраменко, І.А.Крячок, Н.І.Білоус [та ін.] // Укр. журнал гематології та трансфузіології.- 2008.-№6.- С.5-10.
5. Бережная Н. М. Эозинофилы, базофилы и иммуноглобулин E в противоопухолевой защите / Н. М.Бережная, В. Ф.Чехун, Р. И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. -2005.- Т.6,№1.- С.38 - 49.
6. Бережная Н.М. Система иммунитета и рак: достижения и неудачи / Н.М.Бережная, В.Ф.Чехун // Онкология.-2003.-Т.5, №2.- С.84-89.
7. Бессмельцев С.С. Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями / Бессмельцев С.С. //Онкология.- 2008.- Т.10, №2.- с. 275-283.
8. Богданов А.Н. Диагностика и дифференциальная диагностика анемий / А.Н.Богданов, А.А.Новик //Вестн. гематол.- 2005.- Т.1,№4.- С.63-70.
9. Бутенко А.К. Опыт лечения больных с неходжкинскими лимфомами с использованием интерферона-альфа 2α / Бутенко А.К. //Онкология, 2003.- Т.2, №1.- С.72-74.
10. Бутенко З.А. Программированная клеточная смерть при злокачественных лимфомах / Бутенко З.А. //Доповіді Національної академії наук України.- 1999.- №1.- С.185-188.
11. Вирус Эпштейна-Барр и особенности при неходжкинских лимфомах /Н.Б. Серебряная, А.А. Новик, Е.Б. Жибурт [и др.] //Диагностика и лечение злокачественных лимфом. СПб., 1997.- С. 59-63.
12. Вирусиндуцированная модуляция программы апоптотической гибели клеток / О. Е.Чечина, О. Б.Жукова, Н. В. Рязанцева [и др.] //Бюл. сибир. мед. -2005. -№4.- С.78—83.
13. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптической смерти клеток / Е.Б. Владимирская // Гематол. и трансфузиол.- 2002.- Т.47, №2.- С.35-40.
14. Волошин С.В. Патогенетическая роль и прогностическое значение интерлейкина-1β и фактора некроза опухолиα у больных неходжкинскими лимфомами: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук: спец. „ „ / С.В. Волошин. - Санкт-Петербург, 1999.- 24 с.
15. Воробьев А. И. Опухоли лимфатической системы: атлас / А. И.Воробьев, А.М.Кременецкая. - М.: НЬЮДИАМЕД, 2007.- 294 с.
16. Воронцова А.Л. Интерферон как важный элемент оптимизации лечения онкологических больных / А.Л.Воронцова, Ю.И.Кудрявец // Онкология. - 2000.-Т.2, №1-2. - С. 16-20.
17. Гайдукова С.М. Інфікування вірусом Епштейна-Барр як прогностичний фактор при лімфогранулематозі / С.М.Гайдукова, В.Г. Косинова //Лаб. діагностика.- 2000.- №1.- С. 19-21.
18. Гайдукова С.М. Клініко-гемотологічні особливості перебігу В-клітиних лімфом на фоні інфікування вірусом гепатиту С /С.М.Гайдукова, О.А.Карнабеда, Л.А.Сивак //Онкология.- 2007.- Т.9, №3.- С.201-203.
19. Гайдукова С.Н. Цитологические особености и иммунофенотипирование в дифференциальной диагностике хронических лимфопролиферативных заболеваний / С.Н. Гайдукова //Укр. мед. часопис.- 1998.- №3/5.- С.113-119.
20. Гематологія і трансфузіологія /Під ред. проф. С.М.Гайдукової - К.:"Три крапки", 2001.- 752 с.
21. Глузман Д.Ф. Диагностика онкогематологических заболеваний в Украине: этапы становления и пути совершенствования / Д.Ф. Глузман //Укр. журнал гематології та трансфузіології. 2004. -№5 (4).- С.42-47.
22. Глузман Д.Ф. Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей (цитоморфология, иммуноцитохимия, алгоритмы диагностики) / Д.Ф.Глузман, Л.М.Скляренко, В.А. Надгорная. - К.: ДИА, 2008.- 196с.
23. Глузман Д.Ф. Теоретические основы и принципы диагностической иммуноцитохимии лейкозов и опухолей / Д.Ф.Глузман // Онкология.- 2003.- Т.5, №2.- С.96-100.
24. Гордієнко А.І. Імунобіологічні аспекти В-клітинного хронічного лімфолейкозу / А.І. Гордієнко //Укр. журнал гематології та трансфузіології. - 2004.- №5(4).- С.15-18.
25. Гранов А.М. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Фундаментальные и клинические аспекты / А.М.Гранов, О.Е.Молчанов // Вопросы онкологи.- 2008.- №4.- С.401-409.
26. Гублер Е.В. Критерии оценки величины (степени) различий двух выборок и информативности признаков / Е.В.Гублер //Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В.Гублер.- Л.: Медицина 1978.- С. 91-124.
27. Гублер Е.В. Применение методов математического моделирования для распознавания заболеваний и состояний / Е.В.Гублер // Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В.Гублер.- Л.: Медицина 1978.- С. 126-150.
28. Гурцевич В.Э. Герпесвирусы: вирус Эпштейна-Барр / В.Э.Гурцевич // Канцерогенез.- М.:Научный мир, 2000.- С.204.
29. Гусева С.А. Анемии / С.А.Гусева, Я.П. Гончаров. - Л: Логос, 2004.- 408 с.
30. Гусєва С.А. Роль цитокінів в патогенезі множинної мієломи / С.А.Гусева, В.М.Орлов // Укр. журнал гематології та трансфузіології.- 2007.- №4.- С.5-10.
31. Двадцятирічний моніторинг захворюваності на лейкемії та лімфоми в Івано-Франківській та Ровенській областях / Я.І.Виговська, О.М.Цяпка, Л.М.Лукавецький [та ін.] // Укр. журнал гематології та трансфузіології.-2004.-№4.-С.15-19.
32. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей / [Д.Ф.Глузман, Л.М.Скляренко, В.А. Надгорная, И.А. Крячок]. К.: Морион, 2003. -156 с.
33. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с первичной локализацией в яичке. /Г.С. Тумян, Е.Н. Сорокин, А.М. Ковригина [и др.] //Клин. онкогематология.- 2008.- Т.1,№3.- С.206-211.
34. Діагностика та лікування хворих на злоякісні лімфоми з метастатичним ураженням кісток / О.Пономарьова, О.Бондарчук, Н.Огороднікова [та ін.] // Онкология.- 2006.- Т.8, №3.- С.287-290.
35. Експресія та аутофосфорилювання протеїнкінази D2 в дифузних В-крупноклітинних лімфомах / Л.М. Ковалевська, О.В. Юрченко, С.В. Міхалап [та ін.] //Онкология.- 2008.- Т.10, №2.- C. 221-225.
36. Експресія CD95 при хронічній лімфоцитарній лейкемії і кореляція з відповіддю на лікування / В.Є.Логінський, Я.І.Виговська, Ю.С.Кароль [та ін. ] // Онкологія.-2002.-Т.4,№2.-С.89-94.
37. Ефективність лікування 2-хлордезоксіаденозином хворих на волосистоклітинну лейкемію / Я.І.Виговська, В.Є.Логінський, З.В.Масляк [та ін.] // Укр. журнал гематології та трансфузіології.- 2008.- №3.- С.40-44.
38. Использование моноклональных антител отечественного производства в диагностике находжкинских злокачественных лимфом / О.В.Юрченко, А.Г.Бердова, М.Р.Скрыма [и др.] //Онкология.- 2006.- Т.8, №1.- С.23-28.
39. Исследование уровня спонтанного и радиоиндуцированного апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных неходжкинскими лимфомами [Электронный ресурс] / Т.М.Кулинич, В.К.Боженко, И.Е.Сергеев [и др.]. - М.: Российский науч. центр рентгенорадиологии МЗ РФ,2008.- Адрес документа для ссылки:
http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v2/papers/kulitch_v2htm.
40. Імунофенотипова діагностика зрілих В-клітинних лімфом з ураженням селезінки / Г.Д.Лебедь, І.Й.Євстахевич, Я.І.Виговська [та ін.] // Онкологія.-2003.-Т.3, №2.- С.145-146.
41. Інтерфероновий статус людини при вірусних інфекціях: методичні рекомендації / [І.В.Дзюблик, О.П.Трохименко, Л.Д.Кривохатська, О.В. Ковалюк]. К., 2002.- 12с.
42. Исследование продукции эритропоэтина при анемиях у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями / М.В.Дрозд, АО.Н.Камушкин, О.А.Рукавицын, Е.Ф.Морщакова // Внстник гематологии.- 2005.- Т.1, №2.- С.33-37.
43. Казначеев К.С. Механизмы развития цитокииндуцированного апоптоза / К.С. Казначеев // Гемат. и трансф.- 1999. - Т.44, №1.- С.40-43.
44. Кайдашев І.П. Необхідність комплексного підходу до вивчення апоптозу лімфоїдних клітин / І.П.Кайдашев, О.А.Ножинова, В.В.Рябенко // Імунологія та алергологія.- 2000.- №4.- С.9-15.
45. Качество жизни и его оценка у онкогематологических больных / Г.С. Солдатова, М.И. Лосева, Т.И. Поспєлова [ и др.] // Вестн. Новосиб. гос. ун-та Сер. Биол. клин. мед. 2004. Т. 2, №1. С. 29-36.- (Сер. Биол. клин. мед.).
46. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А.Кетлинский, А.С.Симбирцев М.:ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2008.- 550с.
47. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А.Волковой - М.: Медицина, 2001.- 576 с.
48. Клиническое значение некоторых цитокинов при злокачественных неходжкинских лимфомах / Н.Б.Серебряная, А.А.Новик, С.В.Волошин, [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2002.- Т.1, №3.- С. 21-26.
49. Колесник Е.А. Злокачественные лимфомы пищеварительного тракта / Е.А.Колесник // Онкология.- 2003.- Т.5, №1.- С.63-68.
50. Крячок І.А. Можливості та місце ритуксимабу (мабтери) в терапії злоякісних лімфопроліферативних захворювань / І.А.Крячок, В.Г.Бебешко // Укр. журнал гематології та трансфузіології.- 2005.- №5.- 35-42.
51. Крячок И.А. Современные возможности лечения лимфом низкой степени злокачественности / И.А.Крячок, В.Г.Бебешко // Український медичний часопис.- 2004.- №6(44).- С.73-85.
52. Кульбак С. Теория информации и статистика / С.Кульбак. -М: Наука. - 1967. - 408 с.
53. Лімфома маргінальної зони не MALT типу: клінічний перебіг, діагностика, лікування / В.Є,Логінський, Г.Б.Лебедь, А.А.Мазурок [та ін.] // Онкологія.-2005.- Т.7, №1.-С.47-51.
54. Майорова О.А. Кахексия при опухолевых заболеваниях: причины развития и роль цитокинов / М О.Майорова, А.Г. Румянцев // Вопр. Дет. диетол. 2003. Т. 1, №1. С. 67-69.
55. Матлан В.Л. Прогностичні чинники та програми обстеження онкогематологічних хворих / В.Л.Матлан // Онкология.- 2007.- Т.9, №1.- С.56-65.
56. Матлан В.Л. Сучасні підходи до лікування зрілоклітинних негоджкінських лімфом / В.Л.Матлан // Онкологія.-2004.- Т.6, №2.- С.127-135.
57. Мелкоклеточные лимфомы: диагностика и факторы прогноза / О.В. Юрченко, Е.М.Алексик, С.А.Сивкович, В.Ф.Чехун // Онкология.- 2007.- Т.9, №3.- С.286-287.
58. Минцер О.П. Методы обработки медицинской информации: учебное пособие / О.П.Минцер, Б.Н.Угаров, В.В.Власов - К.: Выща шк.., 1991. - 271 с.
59. Мікрометод визначення вмісту фактора некрозу пухлини у крові. / І.В.Дзюблик, О.П.Трохименко, Л.Д.Кривохатська [та ін.] //Лаб. діагностика.- 2001.- №4.- С.34-38.
60. Молекулярная диагностика опухолей: фундаментальные основы и практическое применение / [Осинский С.П., Глузман Д.Ф., Клифф Й. и др.]; Науч. ред.В.Ф.Чехун.- К.: DIA”, 2007.-248с.- (Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиологии им. Р.Е.Кавецкого).
61. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов интерлейкина-6, факторов некроза опухолей α и β и глутатион-S-трансферазы М1 у больных хроническим лимфолейкозом / Б.А. Бакиров, О.В. Гринчук, Э.В. Якупова [и др.] // Гематол. и трансфузиол. 2005. Т. 50, №1. С. 18-22.
62. Никольский И.С. Инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр: иммунопатогенез, клиника и лечение / И.С. Никольский // Мистецтво лікування.- 2006.- №3.- С.94-96.
63. Новак В.Л. Онкогематологія в Україні: проблеми діагностики та лікування / В.Л.Новак, М.З. Масляк, В.Л. Матлан //Онкология.- 2006.- Т.8, №2.- С.163‑170.
64. Новий підхід до оптимізації лікування хворих на первинну негоджкінську злоякісну лімфому шлунка без хірургічного втручання / С.О.Шалімов, В.Б.Коробко, В.О.Чорний [та ін.] // Онкология.- 2006.- Т.8, №4.- С.338-341.
65. Новик А.А. Классификация злокачественных лимфом : рекомендации ВОЗ / А.А. Новик -Санкт-Петербург:ЭЛБИ, 2000.- 125 с.
66. Новицкий А.В. Прогностическое значение показателей интерферонового статуса для оценки эффективности лечения неходжкинских лимфом //Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: материалы научно.- практ. конф., 6-8 июня 2000 г. / А.В.Новицкий, И.А.Довгань, Ю.И. Кунаков Санкт-Петербург, 2000. - С.130.
67. Новицкий А.В. Система интерферона при онкологических заболеваниях / А.В.Новицкий //Диагностика и лечение лимфом: материалы российско-голландской конф., 13-14 сентября 2001 г. - Санкт-Петербург, 2001.- С.137-150.
68. Новицкий А.В. Характеристика некоторых биологических маркеров активности неходжкинских злокачественных лимфом: автореф. дис. на стиск. канд. мед. наук: спец. „ „ / А.В. Новицкий. - Санкт-Петербург, 1999.- 20 с.
69. Обзор работ, посвященных В-клеточному хроническому лимфолейкозу на конференции в Лугано [Электронный ресурс] / подготовлено Е.А.Никитиным.-Лугано,2008.-http://doctor.lymphoma.ru/home/conference/ICML_10/CLL_review/.
70. Олейник Е.К. Система апоптоза FAS-FASL в онкогенезе / Е.К.Олейник, М.Ю.Донников, В.М. Олейник //Иммунология.- 2004. -№4.- С.251-255.
71. Основы опухолевой прогрессии гемобластозов / Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, И.Б. Ковынев [ и др.] // Бюл. СО РАМН. 2004. - №2. С. 73-76.
72. Особенности раппределения HLA-аллелей І и ІІ классов и их связь с цитокиновым профылем у больных В-клеточными неходжкинскими лимфомами / Т.В.Глазанова, Л.Н.Бубнова, Н.В.Реутова [и др.] // Вестник гематологи.- 2005. - Т.1, №2.- С.21-26.
73. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы // Клиническая онкогематология: pуководство для врачей / И.В. Поддубная. М., 2001. С. 376-392.
74. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы маргинальной зоны / И.В.Поддубная, О.А.Москаленко, Ю.Н.Балакирева // Современная онкология.- 2006. - №.8.- С.31.
75. Подольцева Э.И. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами. / Э.И.Подольцева // Иммунология. -2002. - №4.- С.237—243.
76. Подольцева Э.И. Особенности лечения агрессивных лимфом /Э.И. Подольцева // Практ. онкология. 2004. Т. 5, №3. С. 194-202.
77. Продукція фактора некрозу пухлин при лімфопроліферативних захворюваннях: взаємодія пухлин та організму /В.Л.Матлан, Н.А.Володько, В.А. Барилка [та ін.] //Онкология. 2000. Т. 2, №3. С.167‑171.
78. Продукція інтерлейкіну-2 і активована ним цитотоксичність мононуклеарних клітин хворих зі злоякісними лімфомами /В.А.Барілка, В.Л. Новак, Я.І.Виговська [та ін. ] //Онкологія.-2002.-Т.4,№1.-С.25-28.
79. Покровська Т.В. Стан цитокінової регуляції у пацієнтів, хворих на хронічну Епштейна-Барр вірусну інфекцію / Т.В.Покровська, В.В.Чоп’як // Therapia український медичний вісник.-2009.- №1(33).-С.23-27.
80. Рак в Україніі, 2005-2006. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби.- К.,2007.- 97с. /З.П. Федоренко, Л.О. Гулак, Є.Л. горох [та ін.]. - (Бюлетень Націон.Канцер-Реєстру України, №8).
81. Рівень фактора некрозу пухлин і трансформуючого фактора росту бета І та зміни у системі гемостазу у хворих на злоякісні лімфоми та рак шлунка / Я.І.Виговська, В.Л.Матлан, В.Л. Новак [та ін.] // Патологія.- 2005.- Т.2, №1.- С.51-56.
82. Романенко Н.А. Лечение анемии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями рекомбинантным эпоэтином α / Н.А. Романенко, К.М. Абдулкадыров // Клин. онкогематология.- 2008.- Т.1, №3.- С.233-238.
83. Рукавіцин О.А. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез та прогноз неходжкінських лімфом / О.А. Рукавіцин, В.П.Поп // Укр. журнал гематології та трансфузіології. - 2004.- №5(4).- С.5-15.
84. Руководство по гематологии / Под. ред. А.И. Воробьева. [3-е изд.]. М.: Ньюдиамед, 2003. 280 с.
85. Связь инфекции вирусом Эпштейна-Барр с HLA-фенотипом и особенностями цитокинового статуса у больных со злокачественными неходжкинскими лимфомами / Н.Б. Серебряная, Е.Б. Жибурт, А.А. Новик [ и др.] // Вопр. вирусологии. 1998. Т. 43, №2. С. 79-82.
86. Сергеева Т.А. Серологические маркеры инфицирования вирусами гепатитав В и С и их значение в эпидемиологических исследованиях / Т.А.Сергеева // Лабораторная діагностика.- 2008.- №3(45).- С.7-18.
87. Серебряная Н.Б. Интерфероновый статус у больных Т - и В-клеточными неходжкинскими лимфомами /Н.Б.Серебряная, А.В.Новицкий, В.А.Санжаревский //Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: материалы научно.- практ. конф., 6-8 июня 2000 г. - Санкт-Петербург, 2000.- С.143-144.
88. СивковичС.А. Методы лечения больных неходжкинскими злокачественными лимфомами / С.А.Сивкович //Клин. онкология. -2008. -№2/1.- С. 48-49.
89. Сивкович С.А. Неходжкинские лимфомы / С.А.Сивкович, А.А.Губарева // Мистецтво лікування.- 2006.-№ 1.-С.75-81.
90. Симбирцев А.С. клиническое применение препаратов цитокинов /А.С. Симбирцев //Иммунология. -2004. -№4.- С.247-251.
91. Смирнов И.Е. Апоптоз и патологический процесс / И.Е.Смирнов, С.С.Паунова.- М.:НЦЗД РАМН, 2005.
92. Спленектомія у лікуванні хворих на лімфому маргінальної зони /Я.І. Виговська, І.Й. Євстахевич, Г.Б. Лебедь [та ін.] //Шпитальна хірургія.- 2004. -№1.- С.74-79.
93. Спонтанний апоптоз пухлинних клітин хворих на В-клітинну хронічну лімфоцитарну лейкемію / А.І.Андрієнко, Г.М.Драннік, Л.М.Ісакова, Н.М.Третяк // Укр. журнал гематології та трансфузіології.- 2005.- №5.- С.29-32.
94. 100-летие унитарной теории кроветворения и современная схема гемопоэза / Д.Ф.Глузман, В.О.Надгорная, Л.М.Скляренко [и др.]. К.,2008.- 42 с.- (Семинары по гематологии, выпуск 19).
95. Стан захворюваності злоякісними новоутвореннями лімфатичнох та кровотворної тканини населення України. / П.М.Перехрестенко, Л.В.Назарчук, З.П.Федоренко [та ін.] //Укр. журнал гематології та трансфузіології. 2003. -№4.- С.5-10.
96. Телетаева Г.М.Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М.Телетаева // Практическая онкология.- 2007.- Т.8, №4.- С.211-218.
97.