ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА МЕТОДІВ АД’ЮВАНТНОЇ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ (РАНДОМІЗОВАНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ) : СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ адъювантной ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (рандомизированное исследование)

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. ГОРЬКОГО
На правах рукопису

БУТЕНКО ЄВГЕН ВІКТОРОВИЧ

УДК 618.19-006.6+615.28.032.13
ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА МЕТОДІВ АД’ЮВАНТНОЇ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ (РАНДОМІЗОВАНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.01.07 онкологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Сєдаков Ігор Євгенович д.мед.н., професор

Донецьк 2008

ЗМІСТ

ВСТУП .....4
РОЗДІЛ 1. РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ. СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ І ПРОБЛЕМИ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ (огляд літератури) ..10
РОЗДІЛ 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ВИВЧЕНОГО КОНТИНГЕНТУ ХВОРИХ. ВИКОРИСТАНІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ, ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ .36
2.1. Критерії включення та виключення, методологія дослідження .......36
2.2. Клінічна характеристика хворих, які одержували ад’ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію ......39
2.3. Клінічна характеристика хворих, які одержували ад’ювантну системну поліхіміотерапію ...46
2.4. Методи діагностики й основні принципи лікування .....54
2.5. Методики катетеризації внутрішньої грудної артерії ....56
2.5.1. Катетеризація внутрішньої грудної артерії через її передні перфоруючі гілки .57
2.5.2. Катетеризація внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну артерію ..62
2.6. Методи імуногістохімічних досліджень рецепторів стероїдних гормонів..................................................................................................................66
2.7. Методи оцінки безпосередніх результатів проведеного комплексного лікування ...68
2.8. Методи оцінки віддалених результатів проведеного комплексного лікування ...69
2.9. Методи статистичного аналізу отриманих результатів .69
РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ, ЯКІ ОДЕРЖУВАЛИ АД’ЮВАНТНУ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЮ .......72
3.1. Схема комплексного лікування пацієнток дослідної групи, які одержували ад’ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію ...72
3.2. Схема комплексного лікування пацієнток контрольної групи, які одержували ад’ювантну системну поліхіміотерапію 91
РОЗДІЛ 4. ВІДДАЛЕНІ РЕЗУЛЬТАТИ ЛІКУВАННЯ ..102
4.1. Віддалені результати лікування хворих, які одержували ад’ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію ....102
4.2. Віддалені результати лікування хворих, які одержували ад’ювантну системну поліхіміотерапію 117
РОЗДІЛ 5. МОЖЛИВОСТІ ТА ПЕРСПЕКТИВИ ВИКОРИСТАННЯ ВНУТРІШНЬОАРТЕРІАЛЬНОЇ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ В АД’ЮВАНТНОМУ РЕЖИМІ У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ 2б-3б СТАДІЇ (аналіз та узагальнення результатів дослідження) .......133
ВИСНОВКИ 143
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ....145
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...... 147
ДОДАТОК А. Акти впровадження158

ВСТУП
Актуальність теми. На сьогоднішній день у країнах СНД рак молочної залози міцно посідає провідне місце у структурі онкологічної захворюваності серед дорослого жіночого населення [2]. І якщо в Україні у 2000 році показник захворюваності на рак молочної залози становив 58,2 випадків на 100 000 жіночого населення, то в 2005 році цей показник склав 62,2 випадків на 100 000 жіночого населення. На жаль, аналогічна тенденція спостерігається і в показниках смертності від раку молочної залози, яка за даними бюлетеня національного канцер-реєстру України у 2000 році склала 30,2 на 100 000 жіночого населення і в 2005 році 30,3 на 100000 жіночого населення. У Донецькій області дані показники вищі, ніж у цілому по Україні в 2005 році захворюваність склала 67,7 на 100 000 жіночого населення, смертність 37,2 на 100 000 жіночого населення.
Одним із способів підвищення ефективності лікування та, як наслідок, підвищення виживання хворих на рак молочної залози є проведення ад’ювантної поліхіміотерапії, яка проводиться у доповнення до хірургічного методу лікування. Як відзначає С.О. Тюляндін (2002 р.), ...уявлення про рак молочної залози як про системне захворювання, при якому вже на найранніших етапах є віддалені мікрометастази, є підставою для проведення системної передопераційної або післяопераційної (ад’ювантної) терапії в усіх хворих на операбельний рак молочної залози”. Автор наводить також дані одного з найбільш показних рандомізованих досліджень NSABP B-18, в якому представлені результати лікування 1500 жінок, котрі страждають на операбельний рак молочної залози, і згідно з яким дійшли однозначного висновку про те, що ефективність передопераційної хіміотерапії не уступає (але й не перевершує) результатам ад’ювантної хіміотерапії. Показники безрецидивного та загального виживання були однаковими для обох груп. Методика внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії для лікування злоякісних пухлин відома з 50-х років минулого сторіччя і широко застосовується в клінічній онкології сьогодні, причому, забезпечуючи високу інтенсивність дози лікарських препаратів, значно впливає не тільки локально, але й на віддалені метастази. Однак у доступній нам сучасній вітчизняній і зарубіжній літературі ми не зустріли повідомлень про проведення ад’ювантної внутріартеріальної поліхіміотерапії у комбінованому або комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози, що дозволило спрямувати нам свій пошук на рішення питань про доцільність її використання у клінічній практиці.
Зв'язок досліджень з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано у рамках планової науково-дослідної роботи Розробити методи, які підвищують ефективність комбінованого та комплексного лікування злоякісних пухлин основних локалізацій на підставі рандомізованих досліджень”, № держреєстрації 0101V007973, шифр УН 02.04.08, що виконується на кафедрі онкології Донецького національного медичного університету ім.М.Горького, клінічною базою якого є Донецький обласний протипухлинний центр. Автор брав безпосередню участь у плануванні, розробці та впровадженні методик ад’ювантної внутріартеріальної поліхіміотерапії в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози. Тему дисертації та наукового керівника затверджено на засіданні Вченої Ради Донецького державного медичного університету ім.М.Горького 19 травня 2005 року, протокол №4.

Мета дослідження: поліпшити віддалені й безпосередні результати лікування раку молочної залози шляхом застосування ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

Для досягнення мети поставлені такі завдання:
1. Розробити спосіб комплексного лікування хворих на рак молочної залози з використанням ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.
2. Вивчити особливості перебігу післяопераційного періоду у хворих на рак молочної залози залежно від методів ад’ювантної поліхіміотерапії.
3. Вивчити структуру та кількість ускладнень після проведення внутрішньоартеріальної і системної ад’ювантної поліхіміотерапії.
4. Розширити можливість виконання органозберігаючих оперативних втручань на фоні проведення ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.
5. Провести порівняльний аналіз ефективності лікування хворих на рак молочної залози з використанням ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії при катетеризації різних гілок внутрішньої грудної артерії.
6. Оцінити найближчі та віддалені результати комплексного лікування хворих на рак молочної залози відповідно до виду ад’ювантної поліхіміотерапії.

Об'єкт дослідження: методи ад’ювантної поліхіміотерапії операбельного раку молочної залози у 621 хворої.

Предмет дослідження: анатомія, топографія і синтопія артерій, які кровопостачають м'які тканини передньої грудної стінки в зоні оперативного втручання, найближчі та віддалені результати комплексного лікування хворих на рак молочної залози, які одержували ад’ювантну внутріартеріальну або системну поліхіміотерапію.

Методи дослідження: інструментальні: ультразвукові, рентгенологічні дослідження, остеосцинтиграфія, комп'ютерна томографія для оцінки поширеності процесу; імуногістохімічні: визначення експресії рецепторів естрогенів і прогестерону, генів р53, Ki67, онкобілка HER-2neu; патогістологічне дослідження операційного матеріалу; клініко-лабораторні для контролю за перебігом захворювання та оцінки ступеня токсичності лікування; статистичні для оцінки найближчих та віддалених результатів лікування.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше теоретично обґрунтувано і на великому клінічному матеріалі доведено високу ефективність використання внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в ад’ювантному режимі (патент UA № 15003 А) у програмі комплексного лікування хворих на рак молочної залози.
На підставі отриманих даних клініко-лабораторних і біохімічних досліджень доведена низька токсичність внутрішньоартеріального введення хіміопрепаратів.
Уперше на підставі даних рандомізованого дослідження доведена більш висока ефективність ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у порівнянні з ад’ювантною системною поліхіміотерапією в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози.

Практична значимість отриманих результатів. Розроблені, апробовані і впроваджені в практичну охорону здоров’я оригінальні методи ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії раку молочної залози, які дозволили розширити показання до виконання органозберігаючих оперативних втручань у радикальному обсязі, зменшити кількість локорегіонарних рецидивів і збільшити період безрецидивного перебігу та загального кумулятивного виживання.
Запропоновані схеми комплексного лікування з використанням ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії можуть бути широко використані в умовах онкологічних центрів і диспансерів, а також у програмах викладання на кафедрах онкології. Результати клінічного застосування методики внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в ад’ювантному режимі переконливо доводять її високу ефективність, дозволяють вирішити ряд важливих практичних проблем у лікуванні хворих на рак молочної залози, забезпечують поліпшення медичної, трудової і соціальної реабілітації хворих.
Способи комплексного лікування раку молочної залози з використанням ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, розроблені на кафедрі онкології Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, впроваджені в практику ККЛПЗ „Донецький обласний протипухлинний центр” (акт впров. від 04 листопада 2003 р.), обласного КЗ Дніпропетровський онкологічний диспансер” (акт впров. від 11 жовтня 2005 р.), ДЕЛ Міський міжрайонний онкологічний диспансер м. Маріуполь” (акт впров. від 20 квітня 2006 р.), КАПУ Міський онкологічний диспансер м. Горлівки” (акт впров. від 05 червня 2006 р.). (Додаток А).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено дослідження ефективності ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у комплексному лікуванні раку молочної залози, визначені цілі і задачі дослідження, розроблений протокол його виконання, проведений збір, вивчення, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу дослідження. Автором здійснювався постійний контроль за дотриманням усіх вимог протоколу дослідження. Статистична обробка й аналіз отриманих результатів, їхній опис та ілюстрації, формулювання основних положень, теоретичних узагальнень, практичних рекомендацій і висновків виконані здобувачем самостійно. При написанні дисертації здобувачем не були використани ідеї співавторів публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення й результати дисертації були повідомлені на I міжнародній онкологічній конференції «Передпухлинні і пухлинні захворювання молочної залози» (Баку, Азербайджан, 2003); на науково-практичній конференції «Актуальні питання діагностики й лікування раку молочної залози» (Запоріжжя, 2004); Ювілейній конференції, присвяченій 75-річчю Донецького державного медичного університету ім.М.Горького (Донецьк, 2005), ХІ з’їзді онкологів України (Судак, АР Крим, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, із них 4 статті у наукових фахових виданнях, отримано 1 деклараційний патент України та опубліковано 7 тез.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 162 сторінках комп`ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списка використаних джерел і додатка. Робота ілюстрована 25 таблицями на 11 сторінках і 47 рисунками на 21 сторінці. Список використаних джерел містить 98 наукових публікацій, у тому числі 27 викладено кирилицею та 71­ латиницею, який займає 11 сторінок. Додаток складає 5 сторінок.

Список литературы

Висновки

1. У дисертації наведено нове рішення наукової проблеми, яке складалося з розробки і впровадження в клінічну практику способа комплексного лікування хворих на рак молочної залози з використанням ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.
2. Внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія в ад’ювантному режимі не впливає на характер загоєння операційної рани та частоту післяопераційних ускладнень. У хворих дослідної групи частота післяопераційних ускладнень склала 9,6%±1,7%, у хворих контрольної групи 11,3%±1,8%.
3. Частота локальних і системних ускладнень після проведення спеціального лікування у пацієнток дослідної групи у 3,8 (ВІ 3,04,8) рази рідше (p<0,001), ніж у пацієнток контрольної групи, і становить, відповідно, 18,3%±2,2% і 69,4%±2,6%.
4. Застосування внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в ад’ювантному режимі дозволяє розширити показання до виконання органозберігаючих хірургічних втручань до 11,9%±1,8% (ВІ 8,5%-15,7%), попереджує розвиток локорегіонарних рецидивів і метастазів.
5. Статистично значимого розходження показників кумулятивного виживання залежно від методики катетеризації внутрішньої грудної артерії не виявлено (p=0,36 при використанні логрангового критерію). П’ятирічне виживання при катетеризації внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну артерію склало 72,0%±5,5%, а при катетеризації внутрішньої грудної артерії через її передні перфоруючі гілки 65,5%±4,5%. Але кількість післяопераційних ускладнень вища у 2,8 рази (ВІ 1,3-6,0) у підгрупі хворих, катетеризація внутрішньої грудної артерії яким була виконана через її передні перфоруючі гілки (p=0,01).
6. На підставі даних рандомізованого дослідження доведено перевагу використання внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в ад’ювантному режимі у порівнянні із системною поліхіміотерапією. Показники п’ятирічного безрецидивного виживання у хворих дослідної та контрольної групи становлять, відповідно, 60,4%±3,6% і 51,8%±3,7% (медіана виживання 7,2 року і 5,1 років). Кумулятивне п’ятирічне виживання хворих дослідної та контрольної груп статистично значимо не відрізняється (p=0,105) і становить, відповідно, 67,9%±3,6% і 62,3%±2,5%. У той же час, для хворих із 3а (pТ2N2M0 pТ3N1-2M0) і 3б (pТ4N0-2M0) стадіями захворювання ці розходження є статистично значимими (p=0,036) і складають 59,3%±4,9% і 46,0%±5,3%, відповідно.
7. Найбільш перспективним, на підставі отриманих віддалених результатів лікування, є застосування ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у пацієнток високої категорії ризику, тобто у віці до 40 років, зі збереженою репродуктивною функцією, метастазами в реґіонарні лімфатичні вузли.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

За результатами рандомізованого дослідження, проведеного в Донецьком обласному протипухлиному центрі доведена висока ефективність ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в комплексному лікуванні раку молочної залози, що дозволяє вирішити ряд важливих практичних проблем у лікуванні хворих на рак молочної залози, забезпечуючи поліпшення медичної, трудової й соціальної реабілітації хворих.
У нашій роботі дано відповіді на основні, що цікавлять практикуючих онкологів, питання.
1. Які показання до застосування ад’ювантної внутрішньоартеріальної полі хіміотерапії, та у яких категорій хворих вона найбільш ефективна?
Розроблена технологія ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії показала свої переваги в порівнянні із системною ад’ювантною поліхіміотерапією поза залежністю від віку пацієнток, стану репродуктивної функції, гістологічної структури пухлини, стану регіонарних лімфатичних вузлів. Однак найбільшу ефективність внутрішньоартеріальна ад’ювантна поліхіміотерапія показала у пацієнток з високим ризиком продовження захворювання: вік до 39 років, ER-, PR- негативні пухлини, стадія захворювання T3-4N1-2M0.
2. Яку методику переважніше використовувати для катетеризації внутрішньої грудної артерії?
Найбільш оптимальним з погляду технічної реалізації й мінімізації локальних і системних ускладнень, є методика катетеризації внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну артерію разом з перев’язкою її дистальніше місця катетеризації.
3. Чи можливо, застосовуючи внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в ад’ювантному режимі, домогтися зменшення кількості рецидивів захворювання?
Впровадження в клінічну практику ад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії дозволило розширити показання до виконання органозберігаючих оперативних втручань у радикальному обсязі, зменшити кількість локорегіонарних рецидивів і збільшити період безрецидивного перебігу та загальної кумулятивної виживаності.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Рак в Україні, 2004-2005. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби / під редакцією С.О. Шалімова // Бюлетень національного канцер-реєстру України. Киев,2006. № 7. 96 с.
2. Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ: Стат. сб. / Н.Н.Трапезников, Е.М.Аксель. Москва, 2001. 72 с.
3. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Москва, 2002. С. 1021.
4. Аксель Е.М., Статистка заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г.: Стат. сб. Москва: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002. С. 85106.
5. Семиглазов В.Ф. Карцинома in situ молочной железы морфологические и клинические проблемы / В.Ф. Семиглазов // Практическая онкология. 2004. С. 5163.
6. Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия диссеминированного рака молочной железы в менопаузе: обсуждение I-II линии / В.Ф. Семиглазов // Материалы VIII Российского онкологического конгресс. Москва, 2004. С. 4651.
7. Стенина М.Б. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы / М.Б. Стенина // Практическая онкология. 2000. № 2. С. 1118.
8. Primary toremifene treatment for elderly postmenopausal women with breast cancer / N. Hamada, Y. Ogawa, A. Nishioka [et al.] // Oncol. Rep. 2004. № 2. Р. 365370.
9. Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г: Стат. сб. / М.И. Давыдов, Е.М.Аксель. Москва, 2002.
10. Переводчикова Н.И. Адъювантная терапия рака молочной железы / Н.И.Переводчикова // Маммология. 2005. № 1. С. 2528.
11. Petit T. Sequencing of adjuvant treatment after surgery for invasive breast cancer / T. Petit, L. Claude, C. Carrie // Cancer Radiotherapy 2004. Vol. 8, №1. P. 5458.
12. Calais G. Radiation and concomitant chemotherapy after surgery for breast cancer / G. Calais // Cancer Radiotherapy. 2004. Vol. 8, № 1. P. 3947.
13. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer / T. Shenkier, L. Weir, M. Levine [et al.] // CMAJ. 2004. Vol. 170, № 6. P. 983994.
14. Adjuvant chemotherapy for breast cancer a current controversy / H. Jinno, T.Ikeda, K. Kubouchi [et al.] // Gan To Kagaku Ryoho. 2004. Vol. 31, № 2. P. 176180.
15. Moderate neutropenia with adjuvant CMF confers improved survival in early breast cancer / D.A. Cameron, C. Massie, G. Kerr [et al.] // Br. J. Cancer. 2003. Vol. 89, № 10. P. 18371842.
16. HarbeckN. Adjuvant chemotherapy in primary carcinoma of the breast / N.Harbeck // Zentralbl. Gynakol. 2003. Vol. 125, № 9. P. 322326.
17. Адъювантная химио-гормонотерапия в комплексном лечении рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, В.Г. Іванов [и др.] // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: материалы IV международной ежегодной конференции. 2007. С. 132136.
18. Adjuvant therapy of breast cancer with docetaxel-containing combination (TAC) / K. Boer, I. Lang, E. Juhos [et al.] // Pathol. Oncol. Res. 2003. Vol. 9, № 3. P. 166169.
19. Harbeck N. Adjuvant chemotherapy in primary breast cancer / N. Harbeck // Onkologie. 2003. Vol. 26. № 7. P. 1720.
20. Sulkes A. The use of adjuvant chemotherapy in stage II breast cancer in the last 25 years a brief review / A. Sulkes // Harefuah. 2002. Vol. 141, № 4. P.374378, 408.
21. Тюляндин С.А. Практическая онкология: избранные лекции / под ред. С.А. Тюляндина. Санкт-Петербург, 2004. С. 7385.
22. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И. Переводчиковой. Москва, 2005. С. 2632.
23. Летягин В.П. Современные возможности лекарственной терапии операбельного рака молочной железы (по материалам St. Gallen, 2005) / В.П.Летягин, И.В. Высоцкая // Клиническая онкология. 2005. Т.7, № 3. С. 3234.
24. Repeated Observation of Breast Tumor Subtypes in Independent Gene Expression Data Sets. / T. Sorlie, R. Tibshirani, J. Parker [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. Vol, № 100. P. 84188423.
25. The prognostic implication of Basal-Like (Cyclin Ehigh/ p27low/ p53+/ Glomeruloid-Microvascular-Proliferation+) Phenotype of BRCA1-Related Breast Cancer. / W.D. Foulkes, J.S. Brunet, I.M. Stefansson [et al.] // Cancer Res. 2004. Vol, № 64. P. 830835.
26. Side effects of endocrine therapy in patients with breast cancer. / S.L. Douglas, C. Love, P. DIllon [et al.] // Programs and abstracts from ECCO 10. Vienna, 1999. Abstract 1258.
27. Bonneterre J. Preliminary results of a large comparative multi-centre clinical trial comparing the efficacy and tolerability of Armidex[TM] (Anastrozole) and Tamoxifen (TAM) in post-menopausal women with advanced breast cancer (ABC). / J. Bonneterre // Programs and abstracts from ECCO 10. Vienna, 1999. Abstract 1257.
28. A randomized Trial of Letrozole in postmenopausal women after Five Years of Tamoxifen Therapy for Early-Stage Breast Cancer / P.E. Goss, J.N. Ingle, S. Martino [et al.] // N Engl J Med 2003. Vol, № 349. P. 17931802.
29. Randomized controlled trial comparing oral doxifluridine plus oral cyclophosphamide with doxifluridine alone in women with node-positive breast cancer after primary surgery / T. Tominaga, H. Koyama, T. Toge [et al.] / J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, № 6. P. 991998.
30. Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: a study by the GEICAM group / M. Martin, A. Villar, A. Sole-Calvo [et al.] // Ann. Oncol. 2003. Vol. 14, № 6. P. 833842.
31. Nagykalnai T. Evolution of adjuvant chemotherapy of breast cancer from Bonadonna to the taxanes / T. Nagykalnai // Magy. Onkol. 2002. Vol. 46, № 4. P. 307313.
32. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer / M. Martin, T. Pienkowski, J. Mackey [et al.] // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352, № 22. P. 2302 2313.
33. Tumor biology: Herceptin acts as an anti-angiogenic cocktail. / Y. Izumi, L.Xu, E. di Tomaso [et al.] // Nature. 2002. Vol. 352, №416. P. 279280.
34. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER-2 Positive Breast Cancer. / M.J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones [et al.] // N Engl J Med. 2005. Vol. 353, № 16. P. 16591672.
35. Hortobagyi G.N. Trastuzumab in the treaqtment of breast cancer (Editional). / G.N. Hortobagyi // N Engl J Med. 2005. Vol. 353 P. 17341736.
36. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER-2-positive breast cancer. / Romond E.H., Perez E.A., Bryant J. [et al.] // N Engl J Med. 2005. Vol. 353, № 16. P. 16591672.
37. 30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study / G. Bonadonna, A. Moliterni, M. Zambetti, [et al.] // BMJ. 2005. Vol. 330, № 7485. P. 217.
38. Treatment of axillary lymph node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: updated findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project clinical trials. / B. Fisher, J.H. Jeong, S. Anderson [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. 2004. Vol. 96, № 24. P. 18231831.
39. Health-related quality of life in axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer patients undergoing AC versus CMF chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23 / S.R.Land, J.A. Kopec, G. Yothers [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. 2004. Vol.86, № 2. P. 153164.
40. Harbeck N. Adjuvant chemotherapy in primary breast cancer / N. Harbeck // Onkologie. 2003. Vol. 26, № 7. P. 1720.
41. Coleman R.E. Current and future status of adjuvant therapy for breast cancer / R.E. Coleman // Cancer. 2003. Vol. 97, № 3. P. 880886.
42. Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer / M.S. Tallman, R. Gray, N.J. Robert [et al.] // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349, №1. P. 1726.
43. Kelleher M. The adjuvant treatment of breast cancer / M. Kelleher, D. Miles // Int. J. Clin. Pract. 2003. V. 57, №3. P. 195199.
44. Nagykalnai T. Evolution of adjuvant chemotherapy of breast cancer from Bonadonna to the taxanes / T. Nagykalnai // Magy. Onkol. 2002. Vol. 46, №4. P. 307313.
45. Randomized Trial Comparing Cyclophosphamide, Epirubicin, and Fluorouracil With Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Premenopausal Women With Node-Positive Breast Cancer: Update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5 / M.N. Levine, K.I. Pritchard, V.H.Bramwell [et al.] // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23, № 22. P. 51665170.
46. Two month of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphomide, metotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patient with tamoxifen-nonresponsive tumors: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. / B. Fisher, A.M. Brown, N.V. Dimitrov [et al.] // J Clin Oncol. 1990. Vol.8. P. 14831496.
47. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 930934.
48. For the National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy in premenopausal women with node-positiv breast cancer / M.N. Levine, V.H.Bramwell, V. Abel [et al.] // J Clin Oncol. 1998. Vol. 16. P. 2651 2658.
49. Адъювантная терапия рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, А.С.Арзуманов, А.А. Божок [и др.] // Хирургия. 2001. №5. С. 5260.
50. Multi-agent chemotherapy for early breast cancer Cochrane. Database. Syst. Rev. 2002. №1. P. CD000487.
51. Conventional adjuvant chemotherapy versus single-cycle, autograft-supported, high-dose, late-intensification chemotherapy in high-risk breast cancer patients: a randomized trial / R.C. Leonard, M. Lind, C. Twelves [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. 2004. V. 96, № 14. P. 10761083.
52. Nitz U.A. Comparison of rapidly cycled tandem high-dose chemotherapy plus peripheral-blood stem-cell support versus conventional chemotherapy for adjuvant treatment of high-risk breast cancer: results of multicentre phase III trial / U.A. Nitz // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 19351944.
53. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combina­tion chemotherapy as postoperative adju­vant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. / M.L. Citron, D.A. Berry, С.Cirrincione [et al.] // J Clin Oncol. 2003. Vol. 21, №8. P. 14311439.
54. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. / G. Bonadonna, P. Valagussa, C. Brambilla [et al.] // JClin Oncol. 1998. Vol. 16. P. 93100.
55. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma lager than 3 cm: A unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up / L.Mauriac, G.MacGrogan, A. Arvil [et al.] // Annals of Oncology. 1999. Vol. 10. P. 4752.
56. A randomized phase II study of 4 or 6 cycles of Adriamycin/Taxol as neoadjuvant treatment of breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. / P. Fumoleau, M. Tubiana-Hulin, G. Romieu [et al.] // Special issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 2001. Vol. 69, Аbstr. 508. P. 298.
57. NSABP Investigators. The effect of primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27. Breast Cancer Research and Treatment. // Special issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 2001. Vol. 69, Аbstr.5. P. 210.
58. Taxanes in adjuvant breast cancer setting: Which standard in Europe? / M.Campone, P. Fumoleau, E. Bourbouloux [et al.] // Crit Rev. Oncol. Hematol. 2005. Vol. 45. P. 2129.
59. TAC improves disease-free sur­vival and overall survival over FAC in node positive early breast cancer patients, BCIRG 001, 55 months fol­low-up. / M. Martin, T. Pienkowski, J. Mackey [et al.] // Presented at the 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Tx, December 3, 2003. Abstr.43.
60. Phase III trial compar­ing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophos­ phamide) in the adjuvant treatment of node-positive breast cancer (BC) patients: interim analysis of the BCIRG 001 study./ J.M. Nabholtz, T. Pienkowski, J. Mackey [et al.] // Proceedings of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, May 1821, 2002. Abstr. 36a.
61. Adjuvant therapy of breast cancer with docetaxel-containing combination (TAC) / K. Boer, I. Lang, E. Juhos [et al.] // Pathol. Oncol. Res. 2003. V. 9, №3. P. 166169.
62. Zujewski J. Much ado about not enough data: high-dose chemotherapy with autologus stem cell rescue for breast cancer / J. Zujewski, A. Nelson, J. Abrams // J Natl Cancer Inst. 1998. Vol. 90. P. 200209.
63. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin- cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Finding from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22 / B. Fisher, S.Anderson, D.L. Wickerham [et al.] // J Clin Oncol. 1997. Vol. 15. P. 18581869.
64. Further evaluation of intencified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: Finding from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25 / B. Fisher, S. Anderson, A. DeCillis [et al.] // J Clin Oncol. 1999. Vol. 17. P. 33743388.
65. Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage 2, node-positive breast carcinoma / W.C. Wood, D.R. Budman, A.H. Korzun [et al.] // N Engl J Med. 1994. Vol. 330. P. 12531259.
66. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer: The Cancer and Leukemia group b / D.R. Budman, D.A. Berry, C.T. Cirrincione [et al.] // J Natl Cancer Inst. 1998. Vol. 90. P. 12051211.
67. Bezwoda W. Randomized, controlled trial of high dose chemotherapy versus standard dose chemotherapy for high risk, surgically treated, primary breast cancer / W. Bezwoda // Proceeding ASCO, Atlanta. 1999. Abstr. 2a. P. 4.
68. Siena S. Dose-intensive therapies for breast cancer / S. Siena // Abstracts of 1st Milan breast cancaer conference. Milan. 1999. № 19. P. 2025.
69. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer / I.C. Henderson, D.A. Berry, G.D. Demetri [et al.] // Journal of Clinical Oncology. 2003. Vol. 21, № 6. P. 976983.
70. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion / S.S. Legha, R.S. Benjamin, B. Mackay [et al.] // Ann Intern Med. 1982. №96. Р.133139.
71. Randomized trial of high-dose chemotherapy blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma / G.N. Hortobagyi, A.U. Buzdar, R.L. Thriault [et al.] // J Natl Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P. 225233.
72. Randomized trial of high-dose chemotherapy and haematopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph-node involvement / S. Rodenhuis, D.J. Richel, E. van der Wall [et al.] // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 515521.
73. Tailored fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide compared with marrow-supported high-dose chemotherapy as adjuvant treatment for high-risk breast cancer: A randomized trial. Scandinavian Breast Group 9401 study / J.Bergh, T. Wiklund, B. Erikstein [et al.] // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 13841391.
74. Randomized phase 3 study of high-dose chemotherapy with cyclophosphamide, thiotepa and carboplatin in operable breast cancer with 4 or more axillary lymph nodes / S. Rodenhuis, M. Bontenbal, L.V. Beex [et al.] // Proc Am Soc Oncol. 2000. № 19. Аbstr. 286. Р.74.
75. Thor A.D. C-erB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer / A.D. Thor, D.A. Berry // J Natl Cancer Inst. 1998. №90. Р.13461360.
76. Coltman C.A. Taxotere regimen sig­nificantly improves survival in women with node-positive early stage breast cancer / C.A. Coltman // Presented at the 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Tx, December 3, 2004.
77. Harries M. The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin) / M. Harries, I. Smith // Endocrine-Related Cancer. 2002. №9. Р.7585.
78. Гаспарян С.А. Регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей / С.А. Гаспарян, Г.Е. Островерхов, Н.Н. Трапезников. Москва : Медицина, 1970. С. 117124, 162, 178.
79. Скосарев Ю.П. К скелетотопии внутренних грудных сосудов / Ю.П. Скосарев // Материалы научной конференции анатомов, гистологов и топографоанатомов г. Курска. Курск, 1967. C. 104105.
80. Рожкова Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочной железы: Руководство для врачей / Н.И. Рожкова. Москва, 1993. С. 4557.
81. Седаков И.Е. Селективная внутриартериальная полихимиотерапия в комплексном лечении первично-неоперабельного рака молочной железы: дисс. доктора мед. наук: 14.01.07 / Седаков Игорь Евгеньевич. Донецк, 2004. 371с.
82. Stepaens F. Intraarterial induction therapy: objections and difficulties true and false / F. Stepaens // Oncol. Rep. 1996. Vol. 3, № 2. P. 409412.
83. McCarthy M. Start tamoxifen after completing chemotherapy, US researchers say / M. McCarthy // Lancet. 2002. Vol. 359, № 9321. P. 1925.
84. Deamant F.D. Estrogen Receptor Immunohistohemistry as a Ptedictor of Site of Origin in Metastatic Breast Cancer / F.D. Deamant, M.T. Pombo, H. Battifora // Appl. Immunohistochem. 1993. № 1. P. 18801892.
85. Raabe N.K. Primary Invasive Breast Cancer in Oslo 1980 89. A Population Based Study of 1942 Unselected Patients Treated by Radical Surgery / N.K.Raabe, S.D. Fossa, R. Karesen // Tidsskr Nor Laegeforen. 1997. Vol. 117, № 8. P. 37783783.
86. Cell biological factors associated with the response of brest cancer to systemic treatment / J. Klijn, E. Berns, M. Bontenbal [et al.] // Cancer Treat. Rev. 1998. №19 (Suppl. B). P. 4563.
87. Эффективность адъювантной гормонотерапии рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.Г. Иванов, О.А. Иванова [и др.] // Вопр. онкол. 1996. Т. 42, №1. С. 5661.
88. Моисеенко В.М. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. / В.М. Моисеенко, В.Ф.Семиглазов, С.А. Тюляндин Санкт-Петербург: Грифон, 1997. 254 с.
89. Prognostic significance of progesterone receptor levels in estrogen receptor- positive patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen: results of prospective Southwest Oncology Group study / P. Ravdin, S. Green, T. Melink Dorr [et al.] // J. Clin. Oncol. 2002. №10. Р. 12841291.
90. Волченко Н.Н. Рецепторы эстрогенов в инвазивном раке молочной железы / Н.Н. Волченко, Л.Э. Завалишина, И.Б. Шимбирева // Рос. онкол. журн. 1999. № 3. С.1011.
91. Опыт применения в клинической практике иммунно-гистохимического метода определения эстроген/прогестеронрецепторного статуса опухоли молочной железы / Т.Л. Скочиляс, И.Е. Седаков, В.Н. Смирнов [и др.] // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2000. Т.9, №4. С.490493.
92. Летягин В.П. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы / В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, А.А. Легков Москва, 1997. 288 с.
93. Кулаков В.И. Руководство по климактерию / В.И. Кулаков, В.П. Сметник Москва,2001. 685с.
94. Heikkinen J.E. Patologic climacterium / J.E. Heikkinen, R.T.Vaheri // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 182, № 3. P. 560567.
95. Thorp J.M. Complicated climacteric / J.M. Thorp, N.J. Gavin // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 185, № 2. P.318326.
96. Сметник В.П. Климактерические расстройства и принципы заместительной гормонотерапии / В.П. Сметник Москва,1996. С. 163169.
97. Основы компьютерной биостатистики. Анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat / Ю.Е.Лях, В.Г.Гурьянов, В.Н. Хоменко [и др.] Донецк : Папакица Е.К., 2006. 214с.
98. Гланц С. Медико-биологическая статистика. / С. Гланц Москва: Практика, 1999. 459с.