ІНДИВІДУАЛІЗОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ З УРАХУВАННЯМ КЛІНІЧНИХ, МОРФОЛОГІЧНИХ ТА МОЛЕКУЛЯРНО-БІОЛОГІЧНИХ ПРОВІСНИХ ФАКТОРІВ : Индивидуализированное ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С учетом клинических, морфологических и молекулярно-биологических провидческого ФАКТОРОВ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ МОЗ УКРАЇНИ

На правах рукопису

Лобанова Ольга Євгеніївна
УДК:618.19-006.6-08-056-091.8

ІНДИВІДУАЛІЗОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ З УРАХУВАННЯМ КЛІНІЧНИХ, МОРФОЛОГІЧНИХ ТА МОЛЕКУЛЯРНО-БІОЛОГІЧНИХ ПРОВІСНИХ ФАКТОРІВ
14.01.07 онкологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Наукові керівники:
доктор медичних наук, професор
Щепотін Ігор Борисович
кандидат медичних наук
Захарцева Любов Михайлівна

Київ 2009

ЗМІСТ
стор.
Перелік умовних скорочень 4
ВСТУП 5
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. МЕТОДИ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ТА ІНДИВІДУАЛЬНИЙ ПІДХІД У ВИБОРІ ЛІКУВАННЯ 14
1.1. Епідеміологія РМЗ 14
1.2. Методи лікування хворих на РМЗ згідно міжнародних та національних стандартів 15
1.3. Хірургічне лікування хворих на РМЗ 19
1.4. Хіміотерапевтичне лікування хворих на РМЗ 24
1.5. Променева терапія хворих на РМЗ 30
1.6. Гормонотерапія в лікуванні хворих на РМЗ 32
1.7. Таргетна терапія хворих на РМЗ 35
1.8. Обґрунтування застосування індивідуального підходу в лікуванні хворих на РМЗ з урахуванням клінічних, морфологічних та молекулярно-біологічних провісних факторів 39
1.9. Прогностичні та провісні маркери РМЗ 40
1.10. Висновки 51
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 55
2.1. Клінічна характеристика груп хворих на РМЗ 55
2.2. Алгоритм діагностики та вибору індивідуалізованого лікування хворих на РМЗ 76
2.3. Методи патогістологічних та імуногістохімічних досліджень морфологічних та молекулярно-біологічних характеристик пухлин РМЗ 78
2.4. Математична обробка результатів. Методи статистичного аналізу. Формули 81
РОЗДІЛ 3. КОМПЛЕКСНА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ІНДИВІДУАЛІЗОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РМЗ З УРАХУВАННЯМ ПРОВІСНИХ ФАКТОРІВ 86
3.1. Аналіз однорідності групп 86
3.2 Оцінка 3-річної безрецидивної виживаності в основній і контрольній групах та їх порівняння 97
3.3. Оцінка 3-річної загальної виживаності в основній і контрольній групах та їх порівняння 102
3.4. Кореляційний аналіз морфологічних та молекулярно-біологічних характеристик пухлини 106
3.5. Аналіз трьохрічної безрецидивної виживаності з використанням регресії Кокса 115
3.6. Аналіз трьохрічної загальної виживаності з використанням регресії Кокса 123
3.7. Однофакторний аналіз впливу молекулярних характеристик пухлини на ризик продовження хвороби та смертності 128
3.8. Аналіз впливу неоад`ювантної променевої терапії на ефективність лікування хворих на РМЗ Т1-2N0M0 стадій 134
РОЗДІЛ 4. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ
140
ВИСНОВКИ 153
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 155
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ 156
ДОДАТКИ 187

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

РМЗ рак молочної залози
РРМЗ ранній рак молочної залози
ЗН злоякісне новоутворення
С50 код злоякісних новоутворень молочної залози за Міжнародною статистичною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ-10)
G ступінь гістологічного диференціювання
ER рецептор естрогенів
PR рецептор прогестерону
ПГЗ патогістологічне заключення
ІГХ імуногістохімічне дослідження
FISH метод флюоресцентної гібридізації in situ
ОЗО органозберігаючі операції
КЕ квадрантектомія
РМЕ радикальна мастектомія
ПХТ поліхіміотерапія
НАПХТ неоад`ювантна поліхіміотерапія
АПХТ ад`ювантна поліхіміотерапія
ПТ променева терапія
НАПТ неоад`ювантна променева терапія
ГТ гормонотерапія
ГРГ гонадотропін-рилізінг-гормон
БП безрецидивний період
БВ безрецидивна виживаність
ЗВ загальна виживаність
ДІ довірчий інтервал

ВСТУП
Актуальність теми
Протягом останніх років рак молочної залози (РМЗ) є найбільш розповсюдженим онкологічним захворюванням жінок України та займає перші місця в структурі захворюваності та смертності. Кожного року в Україні реєструють більше 15 тис. випадків захворювань на РМЗ та біля 8 тис. випадків смертей від РМЗ. З числа тих, хто вперше захворів у 2005 році 12,7% не прожили 1 року. Це захворювання є однією з актуальних соціальних проблем, тому що більшість пацієнток знаходяться в працездатному віці. [1]. РМЗ також залишається основною медичною проблемою в усьому світі. У 2006 році в Європі в 13,5% з числа нових випадків злоякісних новоутворювань діагностовано РМЗ. З 1,7 млн випадків смертей від раку причиною смерті був РМЗ у 7,7% [2]. Рівень 5-річної виживаності хворих на РМЗ в США складає 89%, а в країнах Європи - 79% [3]. В США в структурі загальної смертності жіночого населення РМЗ займає друге місце та складає 20% [4].
Серед вперше діагностованих ранні стадії РМЗ (РРМЗ) складають більше 50%, цей показник збільшується завдяки проведенню скринінгових програм. З числа тих, хто вперше захворів в Україні в 2006 р. на РМЗ мали І-ІІ стадію 72,4%. [1, 3]. Враховуючи дані, наведені в літературі, 3-х та 5-ти річна загальна виживаність хворих на РРМЗ сягає показників 80-90%, а починаючи з 10-річного інтервалу складає не вище 60% [6]. Не зважаючи на збільшення раннього виявлення та розуміння молекулярних основ біології РМЗ, біля 30% хворих на РРМЗ мають продовження хвороби [7, 8], в більшості випадків це віддалене метастазування. Для досягнення більш ефективного та менш токсичного лікування необхідно проводити селективну терапію з урахуванням клінічних та молекулярних характеристик пухлини. Аналіз цих факторів потрібно враховувати в клінічній практиці. [9].
Виділяють прогностичні фактори, що асоційовані з виживаністю, та провісні, що вказують на відповідь до специфічної терапії. Основними прогностичними факторами є кількість уражених лімфатичних вузлів, розмір пухлини, гістологічне диференціювання та статус гормональних рецепторів. До провісних відносять ампліфікацію гена HER-2/neu або експресію його білка, експресію іших рецепторів епітеліального фактора росту, мутації гена р53, фракцію S фази, плоїдність, периневральну та лімфоваскулярну інвазію. Молекулярна оцінка пухлини дозволяє прогнозувати перебіг захворювання та провіщати відповідь на терапію. [10, 11, 12, 13, 14].
Системна терапія РМЗ включає цитотоксичне, гормональне та імунотерапевтичне лікування. Ад`ювантна системна терапія призначається пацієнтам після первинного хірургічного втручання, якщо вони мають високий ризик продовження хвороби. Важливо те, що у деяких випадках хворі на РРМЗ, що відносяться до низького ризику, також мають раннє продовження хвороби. [15, 16].
Незважаючи на постійну увагу фахівців до проблеми лікування пацієнток на РМЗ, її не можна вважати вирішеною. Жоден з запропонованих методів лікування не досягає рівня ефективності, який би повністю виключав або суттєво знижував виникнення рецидивів та подальше прогресування хвороби. Одним з перспективних підходів до покращення показників виживаності хворих на РМЗ є індивідуалізація лікування в залежності від морфологічних та молекулярно-біологічних показників пухлини. Потрібно встановити молекулярні основи для правильного вибору лікування та особливо у визначенні пацієнтів, що не потребують проведення хіміотерапії або потребують проведення більш агресивних схем терапії. Найкращий шлях досягнення оптимального лікування пов`язаний на даний час з надійною патоморфологічною та імуногістохімічною оцінкою пухлини в рутинній практиці [15].
Остаточно не визначено питання доцільності неоад`ювантної променевої терапії (НАПТ). Багато сучасних Європейських досліджень не показало ефективності НАПТ [15], в Українських національних стандартах не виключається проведення НАПТ у випадках Т2N0M0 [25]. Це питання потребує додаткового вивчення.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами науково-дослідної роботи кафедри онкології Національного медичного університету імені О.О.Богомольця за темою та номером державної реєстрації: «Застосування неоад`ювантної хіміотерапії з гіпертермією та індивідуалізації ад’ювантного лікування у хворих на рак молочної залози» (№ реєстрації 0107U010854) та у відповідності з виконанням науково-дослідної роботи кафедри онкології НМУ за держзамовленням МОЗ України за темою: «Розробка технології ефективного лікування раку молочної залози на основі використання імуногістохімічних та генетичних маркерів». Автор виконує частину науково-дослідної роботи кафедри, присвячену темі: «Індивідуалізація лікування хворих на рак молочної залози».
Метою відкритого рандомізованого контрольованого дослідження було підвищення ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози шляхом індивідуалізації лікування з урахуванням клінічних, морфологічних та молекулярно-біологічних провісних факторів.
Задачі дослідження:
1. Провести порівняльний одно - та багатофакторний аналіз показників ефективності лікування (загальної та безрецидивної виживаності) в залежності від проведеного лікування, клініко-морфологічних та молекулярно-біологічних особливостей пухлини.
2. Дослідити взаємозв’язок між експресією: ER, PR, HER-2/neu, p53, Bcl-2, Ki-67 та перебігом хвороби.
3. Визначити прогностичне значення маркерів (р53, Кі-67, Bcl-2).
4. Вивчити значення неоад`ювантної променевої терапії у хворих на РРМЗ для покращення показників безрецидивної та загальної виживаності.
5. Розробити спосіб індивідуалізації комплексного лікування хворих на РРМЗ з використанням клінічних, морфологічних і додаткових до існуючого стандарту молекулярно-біологічних маркерів (р53, Кі-67, Bcl-2) пухлини та для більш раціонального використання створити уніфіковану комп’ютерну програму.
Об’єкт дослідження: рак молочної залози Т1-2N0M0 стадій.
Предмет дослідження: клінічні, клінко-інструментальні, патогістологічні, імуногістохімічні показники у 211 хворих на рак молочної залози, результати комплексного лікування хворих на РМЗ за стандартними методами та з індивідуалізацією лікування (виживаність, тривалість безрецидивного періоду).
Методи дослідження. Клінічні з метою оцінки ефективності лікування на підставі дослідження результатів виживаності хворих та безрецидивного періоду. Патогістологічні - для визначення гістологічного варіанту пухлини, встановлення стадії захворювання. Імуногістохімічні - для визначення експресії рецепторів естрогенів (ER), прогестерону (PR), Bcl-2, білка c-erbB2, онкобілка р53, рівня проліферативної активності - з застосуванням антитіл Ki-67. Статистичний аналіз отриманих даних: метод Каплана — Меєра, логранговий критерій, регресія Кокса, коефіцієнти рангової кореляції Кендалла та Спірмена, критерій Шапіро — Уілка, критерій Пірсона хі-квадрат. Програмне забезпечення: програми MS Excel MS Access та SPSS 13.0.
Критерії включення:
1. Гістологічно підтверджений діагноз раку молочної залози
2. Поширення процесу Т1-2N0М0
3. Первинне лікування з приводу даної патології
4. Стать: жіноча
5. Вік ≥ 18 років
6. Нормальна кардіальна функція (оцінка за шкалою ECOG 1, 2)
7. Підписана інформована згода
Критерії виключення:
1. Не первинне лікування з приводу даної патології
2. Наявність метастазів в регіонарних лімфовузлах
3. Наявність віддалених метастазів
4. Ознаки декомпенсації та субкомпенсації супутньої патології
5. Включення в інші дослідження
6. Обтяжений алергологічний анамнез
7. Вагітність
8. Злоякісні захворювання інших органів, за виключенням раку шкіри
9. Відмова пацієнта від подальшого лікування
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше застосовано метод індивідуалізованого комплексного лікування з урахуванням клінічних, морфологічних та молекулярно-біологічних провісних маркерів.
Вперше проведено комплексну оцінку та точну математичну обробку впливу клінічних, морфологічних та молекулярно-біологічних факторів на ефективність лікування хворих на РРМЗ.
Встановлено, що істотний вплив на вибір тактики лікування РРМЗ має комплекс молекулярно-біологічних характеристик пухлини. Зроблено аналіз провісного значення імуногістохімічних маркерів РМЗ: ER, PR, HER-2/neu, p53, Bcl-2, Ki-67.
Визначено які клінічні, патогістологічні та молекулярно-біологічні показники мають найбільше значення для вибору протоколу лікування. Визначено, що ґрунтовну роль у визначенні провісних характеристик пухлин РРМЗ, окрім вже існуючих ER, PR, HER-2/neu, мають маркери Ki-67 та р53, статистично не доказано прогностичне значення Bcl-2.
Проведено критичну оцінку існуючих стандартів лікування. Визначено, що хворі на РРМЗ не завжди потребують призначення комплексного лікування. Удосконалено та науково обгрунтовано діагностичний алгоритм для індивідуалізації лікування хворих на РМЗ Т1-2N0M0 стадій.
Обґрунтовано та показано, що врахування комплексу провісних маркерів з метою індивідуалізації лікування хворих на РРМЗ дозволяє підвищити ефективність комплексного лікування.
Доказано неефективність використання неоад`ювантної променевої терапії в лікуванні хворих на РРМЗ.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано алгоритм обстеження хворих на РРМЗ та протоколи комплексного лікування, що дозволяють індивідуалізувати лікування. До діагностичного алгоритму повинні входити: клінічні показники (вік хворої, менструальний статус, сімейний анамнез, розмір пухлини); морфологічні (гістологічний варіант пухлини, статус регіонарних лімфатичних вузлів, ступінь гістологічного диференціювання пухлини); молекулярно-біологічні (експресія ER, PR, HER-2/neu, p53, Ki-67 в пухлині).
Визначено і математично обгрунтовано значення цифрових показників молекулярно-біологічних маркерів.
Серед хворих на РРМЗ виділено 3 прогностичні групи: низького ступеню ризику продовження захворювання (при відсутності експресії HER-2/neu, експресії Ki-67 та p53<20%) - яким проведення АПХТ не доцільно; проміжного (окрім зазначених в стандартах, наявність в пухлині експресії р53 або Кі-67 від 20 до 40%) та високого (наявність в пухлині експресії р53 або Кі-67 40% та більше) - яким потрібно призначення АПХТ.
Індивідуалізоване комплексне лікування з урахуванням вище вказаних показників призводить до статистично істотного підвищення ефективності терапії, за рахунок покращення віддалених результатів, зокрема збільшення тривалості безрецидивного періоду на 4 міс, терміну трьохрічної безрецидивної виживаності на 19,8% та загальної трьохрічної виживаності на 10,4%.
Отримані результати показали високу ефективність застосування індивідуалізованого лікування, що обгрунтовує перспективність використання запропонованого діагностичного алгоритму в плануванні терапії та дозволяє рекомендувати цей метод для широкого впровадження в клінічну практику з метою ефективного лікування хворих на РМЗ Т1-2N0M0 стадій.
Основні положення та висновки дисертації впроваджені в лікувальну практику в Київській міській онкологічній лікарні, Житомирському обласному онкологічному диспансері, Черкаському обласному онкологічному диспансері, Одеському обласному онкологічному диспансері. Результати досліджень використовуються в педагогічному процесі на кафедрі онкології НМУ ім. О.О.Богомольця.
Отримано деклараційний патент № 8829 UA, МКІ 7 G01N33/48 від 15.08.2005.
Підготовлена уніфікована комп`ютерна програма по вибору лікування хворих на РРМЗ, яка впроваджується в практику в лікувально-профілактичних закладах України, а також в педагогічній діяльності Вищих навчальних медичних закладів.
Особистий внесок здобувача.
Автором особисто зібрана та проаналізована наукова література за темою дисертації; виконано патентно-ліцензійний та інформаційний пошук. Запропоновано, розроблено, апробовано та проваджено в практику спосіб визначення показань до комплексного лікування хворих на РМЗ, що включає врахування клінічних, морфологічних та молекулярно-біологічних провісних характеристик пухлин для покращення результатів лікування. Сформовано групи пацієнток, проведено їх клінічне обстеження, комплексне лікування та диспансерне спостереження; проведено співставлення клінічних даних, показників виживаності хворих, безрецидивного періоду, а також результатів патогістологічних та імуногістохімічних досліджень. Патогістологічні та імуногістохімічні дослідження проведено сумісно зі співробітниками патогістологічного відділення Київської міської онкологічної лікарні. Самостійно проаналізовано отримані дані та визначено клініко-діагностичні показники для проведення індивідуалізованого комплексного лікування хворих на РРМЗ. Проведено статистичну обробку та теоретичні узагальнення результатів клінічних, морфологічних та молекулярно-біологічних досліджень. Самостійно написано всі розділи дисертації та підготовлено до друку наукові праці, сформовано основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації. Самостійно підготовлено уніфіковану комп`ютерну програму по вибору лікування хворих на РМЗ.
Впровадження результатів дослідження. Практичні рекомендації згідно з результатами дослідження впроваджені в практику в Київській міській онкологічній лікарні, Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця, Житомирському обласному онкологічному диспансері, Черкаському обласному онкологічному диспансері, Одеському обласному онкологічному диспансері.
Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення дисертації були представлені та обговорені на III з`їзді онкологів та радіологів СНГ, Мінськ, Білорусія, 25-28 травня 2004 р., науково-практичній конференції «Актуальні питання променевої діагностики та лікування онкологічних захворювань», Чернівці, 15-16 квітня 2004 р., науково-практичній конференції «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака молочной железы», Запоріжжя, 3-4 июня 2004 г., 9-й інтернаціональній конференції «The Breast, Primery Therapy of Early Breast Cancer», St. Gallen, Switzerland, 26-29 січня 2005р., XI з`їзді онкологів України, Судак, АР Крим, 29 травня 02 червня 2006 р., ІІ конференції Українського дивізіону Інтернаціональної Академії Патології «Досягнення сучасної патології», Україна, Київ, 2007 р., 3-й Центральній Регіональній Європейській зустрічі по патології РМЗ «Technology Transfer in Diagnostic Pathology», Венгрія, Вайсград, 14-16 травня 2008 р., V з`їзді онкологів та раділогів СНГ, Узбекистан, м.Ташкент, 14-16 травня 2008 р., VIII конгресі патологів України «Актуальні проблеми сучасної патологічної анатомії», Україна, Полтава, 21-23 травня 2008р.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових робіт у фахових журналах, рекомендованих ВАК України та 8 тез в матеріалах конференцій та з`їздів, отримано 1 деклараційний патент на винахід.
Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертаційної роботи викладено на 140 сторінках, складається з вступу, 4 розділів, висновків та практичних рекомендацій. Список літературних джерел містить 231 найменувань, в тому числі 216 зарубіжних. Робота ілюстрована 21 рисунками, 54 таблицями, 18 фотознімками, містить 2 додатки, що займають 50 сторінок.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми підвищення ефективності лікування хворих на рак молочної залози, що виявляється в розробленому, дослідженому та впровадженому способі індивідуалізованого комплексного лікування хворих на рак молочної залози T1-2N0M0 стадій з урахуванням клінічних, морфологічних та молекулярно-біологічних провісних маркерів.
1. В результаті порівняльного одно- та баготофакторного аналізу було доказано, що урахування комплексу молекулярно-біологічних особливостей пухлини в виборі лікування приблизно у 1,3 рази зменшує ризик розвитку продовження захворювання та у 1,1 раз зменшує ризик смертності. Основними провісними характеристиками визначено Ki-67, HER-2/neu та р53, другорядними гістологічний варіант пухлини, розмір пухлини, а впливу інших маркерів не було доведено.
2. Встановлено наявність кореляції між молекулярно-біологічними та морфологічними характеристиками пухлин. Інфільтративний протоковий рак характеризується статистично істотною наявністю прямого зв`язку між параметрами: G - Ki-67; ER - PR; p53 - HER-2/neu; p53 - Ki-67, та зворотнього зв`язку між: G - ER; PR - p53; Bcl-2 - p53; Bcl-2 - Ki-67; дольковий - прямого зв`язку між ER - PR; та зворотнього між p53 - Bcl-2; інші гістологічні варіанти пухлин - прямого зв`язку між ER - PR; та зворотнього між ER G; PR - G.
3. Серед хворих на РРМЗ виділено підгрупи з агресивним перебігом захворювання (при експресії Ki-67≥20% та p53≥20% та наявності ампліфікації гена HER-2/neu), яким потрібно призначення АПХТ, та з благоприємним перебігом (при наявності експресії Ki-67<20% та p53<20% та за відсутності ампліфікації гена HER-2/neu), яким проведення АПХТ не доцільно.
4. Доказано неефективність використання неоад`ювантної променевої терапії в лікуванні хворих на РРМЗ.
5. Індивідуалізоване лікування на основі комплексної оцінки провісних маркерів призвело до статистично істотного подовження тривалості безрецидивного періоду на 4 міс (31,55±0,87 міс; 35,56±0,29 міс), також істотно збільшило трьохрічну безрецидивну виживаність на 19,8% (97,14%; 77,36%; p=0,00002) та загальну трьохрічну виживаність на 10,4% (100%; 89,62%; p=0,00072).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для практичного використання удосконалений алгоритм діагностики хворих на РРМЗ, який дозволяє визначити ступені ризику продовження хвороби. В існуючий стандарт діагностики запропоновано внести дослідження Ki-67, HER-2/neu та p53.
2. Рекомендовано для підвищення ефективності лікування розподіляти хворих на РРМЗ на 3 прогностичні групи: низького, проміжного та високого ступеню ризику продовження захворювання. До низького ризику можна віднести хворих при відсутності експресії HER-2/neu, низькому рівні експресії Ki-67 та p53 <20%. Критеріями віднесення до проміжного ризику є: окрім зазначених в стандартах, наявність в пухлині експресії р53 або Кі-67 від 20 до 40%. До високого: наявність в пухлині експресії р53 або Кі-67 40% та більше.
3. Рекомендовано в лікуванні хворих низького ступеню ризику обмежитися тільки хірургічним методом або в поєднанні з променевою терапією, проміжного ризику - призначати АПХТ за схемами CMF, AC/FAC 4 курси; а хворих висого ризику: FAC 6 курсів/таксани.
4. Підготовлена уніфікована комп`ютерна програма по вибору лікування хворих на РРМЗ, яка впроваджується в практику в лікувально-профілактичних закладах України, а також в педагогічній діяльності Вищих навчальних медичних закладів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ
1. Рак в Україні, 2005-2006 / З.П. Федоренко, Л.О. Гулак, Є.Л. Горох [та ін.] // Бюл. Національного канцер-реєстру України. - 2007. - №8. - С.3-8.
2. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 / J. Ferlay, P. Autier, M. Boniol, M. Heanue, M. Colombet, P. Boyle // Ann Oncol. 2007. - № 18(3). Р. 581-92.
3. Breast carcinoma survival in Europe and the United States / M. Sant, C. Allemani, F. Berrino, M.P. Coleman, T. Aareleid, G. Chaplain, J.W. Coebergh, M. Colonna, P. Crosignani, A. Danzon, M. Federico, L. Gafà, P. Grosclaude, G. Hédelin, J. Macè-Lesech, C.M. Garcia, H. Møller, E. Paci, N. Raverdy, B. Tretarre, E.M. Williams // Cancer. 2004.- Vol. 15, № 100 (4). - Р. 715-22.
4. Cancer statistics / A. Jemal, А. Thomas, Т. Murray [et al.] // CA Cancer J.Clin. 2002. - Vol.52. - P. 23-47.
5. Clarke M.J. WITHDRAWN: Multi-agent chemotherapy for early breast cancer / M.J. Clarke // Cochrane Database Syst Rev. 2008. - № 8;(4). -CD000487.
6. On the rising trends of incidence and prognosis for breast cancer patients diagnosed 1975-2004: a long-term population-based study in southeastern Netherlands / W.J. Louwman, A.C. Voogd, J.A. van Dijck, G.A. Nieuwenhuijzen, J. Ribot, J.F. Pruijt, J.W. Coebergh // Cancer Causes Control. 2008. - № 19(1). Р. 97-106.
7. Pathologic identification of poor prognosis stage I (T1N0M0) cancer of the breast / T.F. Jr. Nealon, A. Nkongho, C. Grossi, J. Gillooley //Ann Surg. 1979. - № 190(2). Р. 129-32.
8. Patient subsets with T1-T2, node-negative breast cancer at high locoregional recurrence risk after mastectomy / P.T. Truong, M. Lesperance, A. Culhaci, H.A. Kader, C.H. Speers, I.A.Olivotto // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - № 1;62(1). Р. 175-82.
9. Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer / A.M. Gonzalez-Angulo, F. Morales-Vasquez, G.N.Hortobagyi // Adv Exp Med Biol. 2007. - № 608. Р. 1-22.
10.The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes / L.A. Carey, E.C. Dees, L. Sawyer, L. Gatti, D.T. Moore, F. Collichio, D.W. Ollila, C.I. Sartor, M.L. Graham, C.M. Perou // Clin Cancer Res. 2007. № 15;13(8). Р. 2329-34.
11.Molecular breast cancer subtypes in premenopausal and postmenopausal african-american women: age-specific prevalence and survival / C.U.Ihemelandu, L.D. Jr. Leffall, R.L. Dewitty, T.J. Naab, H.M. Mezghebe, K.H. Makambi, L. Adams-Campbell, W.A. Frederick // J Surg Res. 2007. - № 143(1). Р. 109-18.
12.Clinicopathologic significance of the basal-like subtype of breast cancer: a comparison with hormone receptor and Her2/neu-overexpressing phenotypes / M.J. Kim, J.Y. Ro, S.H. Ahn, H.H. Kim, S.B. Kim, G.Gong // Hum Pathol. 2006. - № 37(9). Р. 1217-26.
13.Immunohistochemical identification of basal-type cytokeratins in invasive ductal breast carcinoma--relation with grade, stage, estrogen receptor and HER2 / R. Kusińska, P. Potemski, D. Jesionek-Kupnicka, R. Kordek // Pol J Pathol. 2005. - № 56(3). Р. 107-10.
14.Identification of a basal-like subtype of breast ductal carcinoma in situ / C.A. Livasy, C.M. Perou, G. Karaca, D.W. Cowan, D. Maia, S. Jackson, C.K. Tse, S. Nyante, R.C.Millikan // Hum Pathol. 2007. - № 38(2). Р.197-204.
15.10th St. Gallen conference. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007 / A. Goldhirsch, W.C. Wood, R.D. Gelber, A.S. Coates, B.Thürlimann, H.J. Senn // Ann Oncol. 2007. - № 18(7) . Р. 1133-44.
16.When is a patient cured of breast cancer? / R. Blamey, C. Elston, S. Pinder, I. Ellis // J.Pathol. - 2000. - Vol. 190. 44 р.
17.Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет / М.Б. Стенина // Практ.онкология. - 2005. - Т. 6, № 1. - С.26-31.
18.Stage at diagnosis is a key explanation of differences in breast cancer survival across Europe / M. Sant, C. Allemani, R. Capocaccia, T. Hakulinen, T. Aareleid, J.W. Coebergh, M.P. Coleman, P. Grosclaude, C. Martinez, J.Bell, J. Youngson, F. Berrino // Int J Cancer. 2003. - № 1;106(3). Р.416-22.
19.Histopathologic high risk factors influencing the prognosis of patients with early breast cancer (T1N0M0) / R. Bilik, C. Mor, Y. Wolloch, M. Dintsman // Am J Surg. 1986. - № 151(4). Р. 460-4.
20.Imkampe A.K. Improvements in breast cancer survival over time, related to adjuvant treatment and node status / A.K. Imkampe, T. Bates // Eur J Surg Oncol. 2009. - № 35(2). - Р. 151-5.
21. Regional radiotherapy may improve outcomes in patients with early stage breast cancer undergoing breast conservation therapy / G.T. Mai, E. Choo, J.L. Yang, B. Cooke, D. Dumitru, D. Lonergan, C.R. Lewis // Anticancer Res. 2007. - № 27(1B). Р. 647-52.
22.Prognostic analysis of survival in small breast cancers / I.A. Mustafa, B.Cole, H.J. Wanebo, K.I. Bland, H.R. Chang // J Am Coll Surg. 1998. - № 186(5). Р. 562-9.
23.Profile of prognostic factors in 1022 Indian women with early-stage breast cancer treated with breast-conserving therapy / K.A. Dinshaw, A.N.Budrukkar, R.F. Chinoy, R. Sarin, R. Badwe, R. Hawaldar, S.K.Shrivastava // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. № 15;63(4). Р.1132-41.
24.Prognosis and management of patients with node-negative invasive breast carcinoma that is 1 cm or smaller in size (stage 1; T1a,bN0M0): a review of the literature / E.O. Hanrahan, V. Valero, A.M. Gonzalez-Angulo, G.N.Hortobagyi // J Clin Oncol. 2006. - № 1;24(13). Р. 2113-22.
25.Стандарти діагностики і лікування онкологічних хворих : Затверджено наказом Міністерства охорони здоров`я України Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «онкологія» від 17.09.2007, №554. [Чинний від 17.09.2007]. Київ: СПД Морозов, 2007. 202 с. (Національний стандарт України).
26.Selecting patients for breast-conserving therapy: the importance of lobular histology / M. Morrow, K. Keeney, D. Scholtens, J. Wei, J. Steel, S.A. Khan // Cancer. 2006. - № 15; 106(12). Р. 2563-8.
27.Treatment results and prognostic factors of early breast cancer treated with a breast conserving operation and radiotherapy / K.J. Kim, S.J. Huh, J.H.Yang, W. Park, S.J. Nam, J.H. Kim, J.H. Lee, S.S. Kang, J.E. Lee, M.K.Kang, Y.J. Park, H.R. Nam // Jpn J Clin Oncol. 2005. - № 35(3). Р.126-33.
28.Mamounas E.P. Can we approach zero relapse in breast cancer? / E.P.Mamounas // Oncologist. 2005. - № 10, Suppl 2. Р. 9-17.
29.Winchester D.P. Standards for breast-conservation treatment / D.P.Winchester, J.D. Cox // CA Cancer J Clin. 1992. - № 42(3). Р. 134-62.
30.Long-term results of breast conserving surgery vs. mastectomy for early stage invasive breast cancer: 20-year follow-up of the Danish randomized DBCG-82TM protocol / M. Blichert-Toft, M. Nielsen, M. Düring, S. Møller, F. Rank, M. Overgaard, H.T. Mouridsen // Acta Oncol. 2008. - № 47(4). Р. 672-81.
31.Mitov F.S. Breast-conserving surgery in early-stage breast cancer (indications, local recurrences, survival, cosmetic results) / F.S. Mitov, V.V.Molov // Folia Med (Plovdiv). 2006. - № 48(1). Р. 23-30.
32.Primary chemotherapy to avoid mastectomy in tumors with diameters of three centimeters or more / G. Bonadonna, U. Veronesi, C. Brambilla, L.Ferrari, A. Luini, M. Greco, C. Bartoli, G. Coopmans de Yoldi, R. Zucali, F. Rilke [et al.] // J Natl Cancer Inst. 1990. - № 3;82(19). Р. 1539-45.
33.Results of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in the breast-conserving treatment of 250 patients with all stages of infiltrative breast cancer / C. Jacquillat, M. Weil, F. Baillet, C. Borel, G. Auclerc, M.A. de Maublanc, M. Housset, G. Forget, L. Thill, C. Soubrane [et al.] // Cancer. 1990. - № 1;66(1). Р. 119-29.
34.A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer / A. Makris, T.J. Powles, S.E. Ashley, J. Chang, T. Hickish, V.A. Tidy, A.G. Nash, H.T.Ford //.Ann Oncol. 1998. № 9(11). Р. 1179-84.
35.Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up. Institut Bergonie Bordeaux Groupe Sein (IBBGS) / L. Mauriac, G. MacGrogan, A.Avril, M. Durand, A. Floquet, M. Debled, J.M. Dilhuydy, F. Bonichon // Ann Oncol. 1999. - № 10(1). Р. 47-52.
36.Захарцева Л.М. Морфологическая диагностика рака молочной железы / Захарцева Л.М., Дятел М.В., Григорук А.В. Киев: Морион, 2007. 72с.
37.Surgical management of early stage invasive breast cancer: a practice guideline / D. McCready, C. Holloway, W. Shelley, N. Down, P. Robinson, S. Sinclair, D. Mirsky // Can J Surg. 2005. - № 48(3). Р. 185-94.
38.Krag D.N. Current status of sentinel node surgery in breast cancer / D.N.Krag, S. Harlow // Oncology (Williston Park). 2003. - № 17(12). Р.1663-6.
39.Breast cancer surgery / G. Vlastos, G. Berclaz, I. Langer, B. Pittet-Cuenod, J.F. Delaloye // Rev Med Suisse. 2007. - № 24;3(130). Р. 2389-90, 2392-5.
40.A Randomized clinical trial on sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection in breast cancer: results of the Sentinella/GIVOM trial / G. Zavagno, G.L. De Salvo, G. Scalco, F. Bozza, L. Barutta, P. Del Bianco, M. Renier, C. Racano, P. Carraro, D. Nitti // Ann Surg. 2008. - №247(2). Р. 207-13.
41.Progresses in the treatment of early breast cancer. A mini-review / G.Franceschini, D. Terribile, C. Fabbri, S. Magno, P. D'Alba, F. Chiesa, A.Di Leone, R. Masetti // Ann Ital Chir. 2008. - № 79(1). Р. 17-22.
42.Danish randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life-table analysis. In: Consensus development conference on the treatment of yearly-stage breast cancer / M.J. Blichert-Toft, C. Rose, J.A. Andersen [et al.] // Journal of the National Cancer Institute Monographs. - 1992. - № 11. - Р. 1925.
43.Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in stage I and II breast cancer. EORTC 10801 trial. In: Consensus development conference on the treatment of early-stage breast cancer / J.A.Van Dongen, H. Bartelink, I.S. Fentiman [et al.] // Journal of the National Cancer Institute Monographs. - 1992.- № 11. - Р. 15-8.
44.Breast concervation is a safe metod in patient with small cancer of the breast: long-term resalts of three randomised trials on 1973 patients / U.Veronessi, B. Salvadori, A. Luini [et al.] // European Journal of Cancer. 1995. Vol.31, № 10. P.1574-1579.
45.Late local recurrences in a randomised trial comparing conservative treatment with total mastectomy in early breast cancer patients / R.Arriagada, M.G. Lê, J.M. Guinebretière, A. Dunant, F. Rochard, T. Tursz // Ann Oncol. 2003. - № 14(11). Р. 1617-22.
46.Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer / B. Fisher, S. Anderson, C.K.Redmond, N. Wolmark, D.L. Wickerham, W.M. Cronin // N Engl J Med. 1995. - № 30;333(22). Р. 1456-61.
47.Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial / French Adjuvant Study Group // J Clin Oncol. 2001. - № 19. Р. 602611.
48.French Adjuvant Study Group 05 trial (FEC 50 vs FEC 100): 10-year update of benefit/risk ratio after adjuvant chemotherapy (CT) in node-positive (N+), early breast cancer (EBC) patients (pts) / J. Bonneterre, H. Roche, P. Kerbrat [et al.] // Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. - № 22. 24 р.
49.Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer / G. Bonadonna, E. Brusamolino, P. Valagussa [et al.] // N Engl J Med. 1976. - № 294. Р. 405410.
50.Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15 / B. Fisher, A.M. Brown, N.V.Dimitrov [et al.] // J Clin Oncol. 1990. - № 8. Р. 14851496.
51.Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23 / B. Fisher, S. Anderson, E. Tan-Chiu [et al.] // J Clin Oncol. 2001. - № 19. Р. 931942.
52.Five-year results of a randomized comparison of cyclophosphamide, doxorubicin (Adriamycin) and fluorouracil (CAF) vs. cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil (CMF) for node positive breast cancer: a Southeastern Cancer Study Group study / J.T. Carpenter, E. Velez-Garcia, B.S. Aron [et al.] // Proc Am Soc Clin Oncol. 1994. - № 13. 66 р.
53.Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in premenopausal women with axillary node-positive operable breast cancer: results of a randomized trial / R.C. Coombes, J.M. Bliss, J. Wils [et al.] // J Clin Oncol/ - 1996. - № 14. Р. 3545.
54.Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer / M.N. Levine, V.H. Bramwell, K.I. Pritchard [et al.] // J Clin Oncol. 1998. - № 16. Р. 26512658.
55.Effect of addition of adjuvant paclitaxel on radiotherapy delivery and locoregional control of node-positive breast cancer: Cancer and Leukemia Group B 9344 / C.I. Sartor, B.L. Peterson, S. Woolf [et al.] // J Clin Oncol. 2005. - № 23. Р. 3040.
56.Five year results of a randomised multicenter dose intense (DI-EC) study with epirubicin (E) and cyclophosphamide (C) in high-risk breast cancer patients—a treatment of short duration with comparable efficacy to conventional chemotherapy / M. Untch, C. Thomssen, K. Steffen [et al.] // Breast Cancer Res Treat. 2002. - № 76. S. 158.
57.Epirubicin plus tamoxifen versus tamoxifen alone in node-positive postmenopausal patients with breast cancer: a randomized trial of the International Collaborative Cancer Group / J.A. Wils, J.M. Bliss, M. Marty [et al.] // J Clin Oncol/ - 1999/ - № 17. Р. 19881998.
58.Trudeau M.E. Optimizing adjuvant breast cancer chemotherapy: rationale for the MA.21 study / M.E. Trudeau // Oncology (Williston Park). 2001. - № 15(5 Suppl 7). Р. 7-13.
59.Perez E.A. Adjuvant therapy approaches to breast cancer: should taxanes be incorporated? / E.A. Perez // Curr Oncol Rep. 2003. - № 5(1). Р. 66-71.
60.Effects of improvements in chemotherapy on disease-free and overall survival of estrogen-receptor negative, node-positive breast cancer: 20-year experience of the CALGB & U.S. Breast Intergroup / D.A. Berry, C.Cirrincione, I.C. Henderson [et al.] // Breast Cancer Res Treat. 2004. -№88. S. 17.
61.Adjuvant anthracycline in breast cancer. Improved outcome in premenopausal patients following substitution of methotrexate in the CMF combination with epirubicin / H.T. Mouridsen, J. Andersen, M. Andersson [et al.] // Proc Am Soc Clin Oncol/ - 1999/ - № 18. 68a р.
62.Improved outcome from substituting methotrexate with epirubicin: results from a randomised comparison of CMF versus CEF in patients with primary breast cancer / B. Ejlertsen, H.T. Mouridsen, M.B. Jensen, J. Andersen, S.Cold, P. Edlund, M. Ewertz, B.B. Jensen, C. Kamby, B. Nordenskjold, J.Bergh // Eur J Cancer. 2007. - № 43(5). Р. 877-84.
63.Five years analysis of the PACS 01 trial: 6 cycles of FEC100 vs 3 cycles of FEC100 followed by 3 cycles of docetaxel for the adjuvant treatment of node positive breast cancer / H. Roché, P. Fumoleau, M. Spielmann [et al.] // Breast Cancer Res Treat. 2004. - № 88. S. 16.
64.NEAT (National Epirubicin Adjuvant Trial) and SCTBG (Scottish Cancer Trials Breast Group) phase III adjuvant breast trials show a significant relapse-free and overall survival advantage for sequential ECMF / C.J.Poole, H.M. Hear, J.A. Dunn [et al.] // Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. - № 22. 4 р.
65.30 years’ follow up of randomized studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study / G. Bonadonna, A. Moliterni, M. Zambetti, M.G. Daidone, S. Pilotti, L. Gianni, P. Valagussa // BMJ. 2005. - №29; 330(7485). 217 р.
66.Treatment of axillary lymph