ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИПУХЛИННОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ГЛІКОПЕПТИДНИХ ВАКЦИН НА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ МОДЕЛЯХ ІНТРАКРАНІАЛЬНОГО ЗЛОЯКІСНОГО РОСТУ : ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЛИКОПЕПТИДНИХ ВАКЦИН На экспериментальных моделях   ИНТРАКРАНИАЛЬНОГО злокачественного роста



  • Название:
  • ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИПУХЛИННОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ГЛІКОПЕПТИДНИХ ВАКЦИН НА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ МОДЕЛЯХ ІНТРАКРАНІАЛЬНОГО ЗЛОЯКІСНОГО РОСТУ
  • Альтернативное название:
  • ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЛИКОПЕПТИДНИХ ВАКЦИН На экспериментальных моделях   ИНТРАКРАНИАЛЬНОГО злокачественного роста
  • Кол-во страниц:
  • 187
  • ВУЗ:
  • ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО ДУ «ІНСТИТУТ НЕЙРОХІРУРГІЇ ім. АКАД. А.П. РОМОДАНОВА АМН УКРАЇНИ»
  • Год защиты:
  • 2009
  • Краткое описание:
  • НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
    ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО
    ДУ «ІНСТИТУТ НЕЙРОХІРУРГІЇ
    ім. АКАД. А.П. РОМОДАНОВА АМН УКРАЇНИ»

    На правах рукопису


    Мазур Ольга Вікторівна



    УДК: 616-006.04:615.371:616-006.48



    ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИПУХЛИННОЇ
    ЕФЕКТИВНОСТІ ГЛІКОПЕПТИДНИХ ВАКЦИН
    НА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ МОДЕЛЯХ
    ІНТРАКРАНІАЛЬНОГО ЗЛОЯКІСНОГО РОСТУ



    14.01.07 онкологія


    Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук


    Наукові керівники:
    - доктор медичних наук, професор,
    головний науковий співробітник
    відділу біохімії пухлинного росту
    ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України
    Шляховенко Володимир Олексійович;
    - доктор медичних наук,
    провідний науковий співробітник
    відділу нейроонкології
    ДУ «Інститут нейрохірургії
    ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України»
    Главацький Олександр Якович


    Київ ̶ 2009









    З М І С Т

    ст.




    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ


    5




    ВСТУП.


    7




    РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ..


    13




    1.1 Сучасні методи лікування хворих на злоякісні пухлини головного мозку (ГМ)...


    16




    1.2 Причини недостатньої ефективності існуючих методів консервативного лікування пухлин ГМ...







    1.2.1 Клітинна гетерогенність гліом...







    1.2.2 Гемато-енцефалічний барʼєр..







    1.2.3 Імунна привілейованість мозку..







    1.2.4 Гліомо-асоційована імуносупресія........







    1.2.5 Особливості пухлино-специфічних антигенів..







    1.2.6 Дефекти презентації антигена........







    1.2.7 Толерантність пухлинних клітин до апоптозу.







    1.3. Сучасні стратегії імунотерапевтичного лікування неоплазій ГМ.........







    1.3.1. Імунотерапія, сучасні підходи імунотерапії гліом..







    1.3.2. Вакцинотерапія.







    1.4. Перспективи застосування сучасних імунотерапевтичних підходів
    при комплексному лікуванні пацієнтів з пухлинами ГМ..







    РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.


    52




    2.1. Експериментальні тварини


    52




    2.2. Експериментальні моделі пухлинного росту


    52




    2.3. Глікопептидні вакцини..


    60




    2.4. Вітамінний комплекс........


    62




    2.5. Схема експериментальній імунотерапії пухлин ГПВ на моделях пухлинного росту .


    62




    2.6. Методики дослідження


    66




    2.6.1. Вивчення гострої, хронічної токсичності ГПВ.


    67




    2.6.2. Вивчення місцевоподразнюючої дії вакцини у лабораторних тварин


    67




    2.6.3. Дослідження алергізуючих властивостей ГПВ..


    67




    2.6.4. Методики оцінки імунного статусу........................


    68




    2.6.5. Дослідження електрокінетичного потенціалу клітин імунної
    системи методом клітинного електрофорезу


    74




    2.6.6. Статистична обробка отриманих результатів


    75




    РОЗДІЛ 3. ОДЕРЖАННЯ, ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛІКОПЕПТИДНИХ ВАКЦИН ТА ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ АДʼЮВАНТНОГО КОМПЛЕКСУ ВІТАМІНІВ..


    76




    3.1. Основні фізико-хімічні характеристики ГПВ.


    76




    3.2. Дослідження компонентів ГПВ...


    80




    3.3. Дозування ГПВ...


    81




    3.4. Особливості модифікованої ГПВ (кріовакцини).


    83




    3.5. Обгрунтування застосування ад’ювантного комплексу вітамінів С та К3...


    85




    РОЗДІЛ 4. ВИВЧЕННЯ БЕЗПЕЧНОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ГПВ


    90




    (дані з нешкідливості, токсичності при введенні однократної і повторних доз, вивчення ембріональної, фетальної і перинатальної токсичності, а також місцевоподразнюючої дії)







    РОЗДІЛ 5. ДОСЛІДЖЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ГПВ
    ПРИ ІНТРАКРАНІАЛЬНОМУ ПУХЛИННОМУ РОСТІ..


    120




    5.1. Вивчення ефективності ГПВ на моделі злоякісної гліоми щурів 101.8 ..


    121




    5.1.1. Дослідження впливу ГПВ на деякі імунологічні показники щурів з перещепленою гліомою 101.8..............


    128




    5.2. Протипухлинна ефективність ГПВ на експериментальній моделі меланоми В16


    133




    5.3. Вивчення можливостей підвищення протипухлинної ефективності ГПВ...


    139




    5.3.1. Застосування ГПВ у поєднанні з комплексом вітамінів С і К3 на моделях експериментального пухлинного росту..


    139




    5.3.2 Дослідження ефективності глікопептидної вакцини, одержаної з кріомодифікованої пухлинної тканини..


    148




    АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ


    154




    ВИСНОВКИ


    159




    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ


    160







    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
    АГ антиген
    Ад адʼювант
    АЗКЦ антитілозалежна клітинна цитотоксичність
    АПК антигенпрезентуюча клітина
    АТ антитіло
    БАР біологічно активні речовини
    б/п безпородні (миші)
    ГЕБ гематоенцефалічний барʼєр
    ГМ головний мозок
    ГНТ гіперчутливість негайного типу
    ГП глікопептид
    ГПВ глікопептидна вакцина
    ГРП гальмування росту пухлин
    ГУТ гіперчутливість уповільненого типу
    ДК дендритна клітина
    ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
    ДМБА диметилбензантрацен
    ДЕАЕ- целюлоза діоксіетиламіноетил-целюлоза
    ЗТЖ збільшення тривалості життя
    ЕАЕ експериментальний алергічний енцефаломієліт
    ІЛ інтерлейкін
    і/ц інтрацеребрально
    ІФН інтерферон
    ЦІ цитотоксичний індекс
    КЕ клітинний еквівалент
    КлЕ клітини-ефектори
    КонА конканавалін А
    л/в лімфатичні вузли
    МВР основний білок мієліну (myelin basic protein)
    МкАТ моноклональні антитіла
    м.м. молекулярна маса
    МНС головний комплекс гістосумісності (major histocompatibility complex)
    МПБ м’ясо-пептонний бульйон
    МФ макрофаги
    МЦР мікроциркуляторне русло
    ПАА пухлиноасоційовані антигени
    ПВ протипухлинна вакцина
    ПГМ пухлини головного мозку
    Пл платидіам
    п/ш підшкірно
    ПК пухлинні клітини
    PLP протеоліпідний протеін (proteolipid protein)
    РАМН Російська Академія Наук
    РГНТ реакція гіперчутливості негайного типу
    Сн супернатант
    СТЖ середня тривалість життя
    Са755 карцинома 755
    СМР спинномозкова рідина
    TNF чинник некрозу пухлин
    ФБР фосфатний буферний розчин
    ФГА фітогемаглютинін
    ФКР фільтрат культуральної рідини
    Х/т хіміотерапія
    ЦАМФ циклічний аденозинмонофосфат
    ЦТЛ цитотоксична активність лімфоцитів
    GTsF супресорний фактор, який повʼязаний з гліомою (glioma-derived T-cell suppressive factor)
    S37 саркома 37
    1н однонормальний










    ВСТУП

    Актуальність проблеми. Лікування хворих на злоякісні пухлини головного мозку це надзвичайно важлива, соціально значима і далека до свого розвʼязання проблема. На сьогодні вона залишається актуальною, що обумовлено як зростаючою захворюваністю, так і недостатньою ефективністю лікування.
    В Україні, як і в інших країнах світу, спостерігається поступове зростання частоти первинних уражень головного мозку (у ≈ 50% випадків ̶ гліоми), наближаючись до 5 випадків на 100 тис. населення (Розуменко В.Д., 2002; Зозуля Ю.П., 2007; Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2007). Частота метастатичного ураження головного мозку (ГМ) також зростає ̶ за останні 10 років з 8,3 до 54,6 випадків на 100 тис. населення в країнах Європи (Noel G. 2006; Guillamo J.S. еt al., 2008; Sung S.L. еt al., 2008). Як відомо, меланома входить в групу злоякісних новоутворень, які досить часто метастазують у ГМ. Частота її метастазування за даними різних авторів складає від 15 до 40 % (Dudley M.E. еt al., 2001; Tsao H. еt al., 2004; Guzel A. еt al., 2009).
    Останніми роками зростає інтерес дослідників до методів біотерапевтичного лікування, зокрема імунотерапії хворих онкологічного профілю (ПотебняГ.П. та ін., 2004; ШляховенкоВ.О. та ін., 2004; DeardenC.E., 2007; Faneca H. еt al., 2007; Märten A., 2008; Van de VeldeA.L. еt al., 2008; CheeverM.A., 2008; SchmitzF. еt al., 2008). Остання має декілька напрямків, серед яких чільне місце посідає використання цитокінів, моноклональних антитіл і протипухлинних вакцин. Одним із перспективних імунотерапевтичних підходів є застосування протипухлинних вакцин, виготовлених на основі пухлиноасоційованих антигенів (ПАА), дія яких ґрунтується на формуванні специфічних реакцій протипухлинного імунітету (HodgeJ.W. et al., 2006; MalyankarU.M., 2007; HungC.F. еt al., 2008; HungC.F. еt al., 2008; SundstedtA. еt al., 2008; WuA. еt al., 2008). Слід зауважити, що більшість ПАА характеризуються низькою імуногенністю, що зумовлює необхідність пошуку різноманітних шляхів підвищення ефективності протипухлинних вакцин. Одним із них є посилення імунної відповіді на ПАА за рахунок їх модифікації та поєднаного застосування ад’ювантів. Водночас питання щодо створення протипухлинних вакцин з пухлинної тканини головного мозку та ефективності їх застосування вивчалося лише деякими авторами (Главацький О.Я., 2001; Toda M., 2004; Zalutsky M.R., 2005) і залишається відкритим. Саме цій проблемі присвячена дана робота, яка мала за мету розробку вакцин на основі глікопептидів пухлинної тканини (ГПВ) головного мозку, дослідження безпечності їх застосування та протипухлинних властивостей як при самостійному введенні, так і у поєднанні з ад’ювантом ̶ комплексом водорозчинних вітамінів: аскорбінової кислоти та водорозчинної форми вітаміну К (вікасол, К3). Такий підхід до проблеми є тим більш обґрунтованим, що імуномодулюючі ефекти даного комплексу водорозчинних вітамінів уже були доведені іншими дослідниками (Bystrova N.A. et al., 2000;Verrax J. et al., 2003; Taper H.S. et al., 2004; Jamison J.M. et al., 2004; Gilloteaux J. et al., 2006). Дослідження цих авторів показали, що застосування у певному співвідношенні зазначених вище вітамінів супроводжується вираженими імуномодулюючими та протипухлинними ефектами.
    Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Робота виконана у відділі біохімії пухлинного росту Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Р.Є.Кавецького НАН України (ІЕПОР НАН України) відповідно до напрямку науково-дослідних робіт Інституту за темами: ˮРозробити нові підходи до підвищення ефективності протипухлинних вакцинˮ (20012003 рр., № державної реєстрації ̶ 0101U000784); ˮВизначення ролі ад’ювантів та імуномодуляторів в реалізації дії протипухлинних вакцинˮ (20042006 рр., № державної реєстрації ̶ 0104U000589) та ˮОсобливості функціонування онкогеномуˮ (20022006 рр., № державної реєстрації ̶ 0102U003228), що проводилася у рамках цільової наукової програми НАН України ˮФізіолого-біохімічні та молекулярно-генетичні основи функціонування живих систем і розробка принципів керування ними”. А також відповідно до напрямку науково-дослідних робіт Інституту нейрохірургії ім.акад.А.П.Ромоданова АМН України за темами: ˮВивчити модулюючий та апоптичний вплив злоякісних пухлин головного мозку різного генезу на імунну систему та розробити способи активації протипухлинного імунітетуˮ (20042006 рр., № державної реєстрації ̶ 0104U000409); ˮДослідити порушення протипухлинної ланки імунної системи при злоякісних пухлинах головного мозку та їх корекцію біологічними і імуномодулюючими чинникамиˮ (20072009 рр., № державної реєстрації ̶ 0107U001191). Робота була підтримана додатковою стипендією Президії НАН України (2004 ̶ 2005 рр.).
    Мета дослідження. Розробити технологію отримання глікопептидних вакцин з пухлинної тканини, дослідити безпечність їх застосування та протипухлинну ефективність на моделях інтракраніального злоякісного росту.
    Завдання дослідження.
    1. Розробити глікопептидну протипухлинну вакцину на основі глікопептидів з пухлинної тканини ГМ та охарактеризувати її основні фізико-хімічні властивості.
    2. Дослідити безпечність застосування ГПВ на експериментальних тваринах.
    3. Вивчити протипухлинну ефективність ГПВ на моделі перещепленої злоякісної гліоми щурів 101.8 при застосуванні різних схем вакцинації.
    4. Дослідити протипухлинну ефективність ГПВ на моделі інтракраніального пухлинного росту меланоми В16.
    5. Експериментально обґрунтувати можливість підвищення ефективності протипухлинної дії ГПВ шляхом застосування ад’юванта комплексу водорозчинних вітамінів С та К3.
    Об’єкт дослідження. Оригінальні глікопептидні вакцини, виготовлені на основі пухлинних клітин..
    Предмет дослідження. Протипухлинна ефективність та безпечність застосування глікопептидних протипухлинних вакцин, можливість посилення її дії та деякі імунологічні ефекти застосування ГПВ.
    Методи дослідження. Біохімічні виділення, очищення та електрофоретична характеристика компонентів глікопептидних вакцин; експериментальної онкології; імунологічні визначення функціональної активності макрофагів у НСТ-тесті, цитотоксичної активності лімфоцитів, вмісту циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові; цитологічні дослідження змін в пухлинних клітинах, викликаних дією комплексу водорозчинних вітамінів; біофізичні дослідження поверхневого потенціалу імунокомпетентних клітин; методи статистичної обробки та аналізу результатів дослідження.
    Наукова новизна. Вперше створена оригінальна ГПВ із пухлинної тканини головного мозку. Досліджена протипухлинна ефективність нової ГПВ на моделях інтракраніального пухлинного росту порівняно з іншими моделями пухлинного росту. Експериментальними дослідженнями доведена доцільність та ефективність застосування ГПВ як самостійного протипухлинного засобу, а також можливість підвищення її ефективності шляхом поєднаного застосування з ад’ювантом комплексом водорозчинних вітамінів на різних моделях, у тому числі інтракраніального пухлинного росту. Доведена безпечність застосування та розроблено ефективні схеми і дози введення ГПВ при вакцинотерапії злоякісних пухлин головного мозку в експерименті.
    Практичне значення. Вперше створено протипухлинні вакцини на основі фракції глікопептидів, одержаних із тканини пухлин ГМ. Дані вакцини виявилися безпечними та ефективними в експериментах in vivo при лікуванні тварин з інтракраніальним ростом модельних пухлин. Показано, що протипухлинна ефективність ГПВ може бути підвищена шляхом застосування ад’юванту комплексу водорозчинних вітамінів. Експериментально обґрунтована доцільність застосування ГПВ на моделях інтракраніального росту пухлин. Ці результати є важливою складовою у розробці імунотерапевтичних підходів до лікування хворих з пухлинами ГМ та обґрунтовують перспективність проведення клінічного випробування ГПВ у складі комплексного лікування цих хворих. Дані щодо динаміки змін в імунній системі тварин з пухлинним процесом, які відбуваються під впливом вакцинації, можуть бути використані при розробці схем вакцинотерапії, а також для моніторингу ефективності клінічного застосування таких вакцин.
    Особистий внесок здобувача. Здобувачем виконано інформаційний пошук, проведено аналіз джерел науково-медичної інформації за темою дисертації; розроблено схеми одержання ГПВ із тканини пухлин головного мозку. Автором дисертації особисто розроблено схеми експериментів, здійснено приготування ГПВ, вакцинації та спостереження за тваринами, дослідження імунологічних показників у тварин в процесі вакцинотерапії. Особисто проведено аналіз первинного матеріалу, статистичне опрацювання та теоретичне узагальнення результатів роботи, сформульовано основні наукові положення та висновки дисертації.
    Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були викладені та обговорені на: VI конференції молодих онкологів України „Сучасні проблеми експриментальної та клінічної онкології” (Київ, 2003); III з`їзді онкологів та радіологів країн СНД (Мінськ, 2004); I Всеукраїнській науково-практичній конференції „Вітчизняні протипухлинні препарати: аналіз сьогодення та погляд в майбутнє” (Київ, 2004); V Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам`яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2004); VII конференції молодих онкологів України „Сучасні проблеми експриментальної та клінічної онкології” (Київ, 2006), XI з’їзді онкологів України (Судак, 2006), 2nd Congress Immune-Mediated Diseases: from Theory to Therapy” (Moscow, Russia, 2007), V Львівсько-Люблінській конференції з експериментальної та клінічної біохімії (Львів, 2008), XII Конгресі Світової Федерації Українських лікарських товариств (Івано-Франківськ-Київ-Чикаго, 2008), 19th European Studentsʼ Conference Charite (Berlin, Germany, 2008).
    Публікації. За результатами дисертації опубліковано 15 наукових праць: 3 статті у провідних фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, і 10 тез; отримано 1 деклараційний патент України на винахід та 1 деклараційний патент на корисну модель.
    Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота, обсягом 187 сторінок, складається з вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків і списку використаних літературних джерел, який включає 281 найменування, в тому числі 230 ̶̶ англійською мовою. Робота ілюстрована 24 рисунками та 31 таблицею.
  • Список литературы:
  • ВИСНОВКИ
    В роботі на моделях інтракраніального пухлинного росту обгрунтовано доцільність використання розробленої глікопептидної протипухлинної вакцини (ГПВ) та встановлено підвищення її протипухлинної ефективності за допомогою комплексу вітамінів С та К3.

    1. На основі фракції глікопептидів з молекулярною масою 50 кДа, виділених з пухлинних клітин головного мозку, створено оригінальну протипухлинну вакцину.
    2. Доведена безпечність та показана відсутність загальнотоксичної, місцевоподразнюючої, алергізуючої, тератогенної та ембріотоксичної дії ГПВ.
    3. На моделі експериментального інтракраніального пухлинного росту злоякісної гліоми 101.8 встановлено, що ГПВ є найбільш ефективною в дозі 104 клітинних еквівалентів пухлинних клітин при триразовому інтрацеребральному введенні.
    4. Застосування ГПВ у тварин з інтракраніальним пухлинним ростом меланоми В16 призводить до збільшення середньої тривалості життя тварин дослідної групи у порівнянні з контрольною (29,2±9,4 та 10,0±1,4 діб відповідно); (р<0,01).
    5. Показано, що композиція з водорозчинних вітамінів С та К3 підвищує протипухлинний ефект ГПВ та може бути використана для активації системи протипухлинного захисту.





    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
    1. Марченко С.В. Комплексное лечение злокачественных глиом больших полушарий головного мозга / С.В. Марченко // Вопр. онкол. ̶ 1997. ̶ Т. 43, № 6. ̶ С. 610-612.
    2. Главацкий А.Я. Дифференцированное лечение глиом супратенториальной локализации и прогнозирование его результатов: дис. доктора мед. наук: 14.01.05 «Нейрохирургия» / Главацкий Александр Яковлевич. Киев, 2001. ̶ 424 с.
    3. Ромоданов А.П. Принципы и методы лечения злокачественных опухолей головного мозга / Ромоданов А.П., Ромоданов С.А. // Вестн. АМН СССР. ̶ 1982. ̶ №12. ̶ С.77-80.
    4. Розуменко В.Д. Состояние и перспективы лечения опухолей головного мозга // Бюллетень УАН. ̶ 1998. ̶ №7. ̶ С. 94-96.
    5. Глиомы головного мозга (современное состояние проблемы и пути дальнейших поисков). [Под ред. Акад. АМН Украины Зозули Ю.А.] Киев, 2007. 632 с.
    6. Лечение злокачественных опухолей головного мозга: общее состояние проблемы и возможные пути ее разрешения / Осинский С.П., Щеглов В.И., Аннин Е.А., Гуляев В.Г. // Український журнал малоінвазивної та ендоскопічноїхірургії. ̶ 1998. ̶ Т.2, № 4. ̶ С. 37-44.
    7. Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей) / М.М. Константинова // Новое в химиотерапии. ̶ 2002. ̶ Т. 4, №3. ̶ С. 45-47.
    8. Brem S. Brain tumor therapy: new lights on the horizon / S. Brem // Cancer Contol: J. Moffit Cancer Center. ̶ 1998. ̶ V. 5. ̶ P. 95-97.
    9. Chemotherapy and novel therapeutic approaches in malignant gliomas / Desjardins A., Rich J., Quinn J. [et al.] // Frontiers Bioscience. ̶ 2005. ̶ V.10, №9 (1). ̶ P. 2645-2668.
    10. Avgeropoulos N.G. New Treatment Strategies for Malignant Gliomas / Avgeropoulos N.G., Batchelor T.T. // The Oncologist. ̶ 1999. ̶ V. 4. ̶ P. 209-224.
    11. Roth W. Chemotherapy and immunotherapy of malignant glioma: molecular mechanisms and clinical perspectives / Roth W., Weller M. // CMLS, Cellular Molecular Life Siences. 1999. V. 56. P. 481-506.
    12. Targeted Delivery in Primary and Metastatic Brain Tumors: Summary Report of the Seventh Annual Meeting of the Blood-Brain Barrier Disruption Consortium / Doolittle N., Adrey L., Ferrari N. [et al.] // Clinical Cancer Research 2002. Vol. 8. P. 1702-1709.
    13. Glioblastoma multiforme: mechanisms of resistance to chemotherapy / Rieger J., Roth W., Winter S. [et al.] // Neurology, Psychiatry and Brain Research. 1999. V. 7. P. 37-46.
    14. Брунс Й. Дисфункция иммунной системы / Брунс Й. // Биотерапия. 1998. № 2. C. 6-12.
    15. Cancer immunotherapy with peptide_based vaccines: what have we achieved? Where are we going? / Parmiani G., Castelli C., Dalerba P. [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. 2002. Vol. 94. P. 805 - 818.
    16. Потебня Г.П. Розробка та підвищення ефективності протипухлинних аутовакцин, виготовлених на основі продуктів синтезу B. subtilis: дис. доктора мед. наук: 01.14.07 «Онкология» / Потебня Григорій Платонович Київ. 2003. 419 с.
    17. Gordan J.D. Universal tumor antigens as targets for immunotherapy / J.D. Gordan, R.H. Vonderheide // Cytotherapy. 2002. V. 4, № 4. Р. 317-327.
    18. Slingluff C.L.Jr. Progress and controversies in developing cancer vaccines / C.L.Jr. Slingluff, D.E. Speiser // J. Transl. Med. 2005. № 3(1). Р. 18-26.
    19. Бережная Н.М. Иммунология злокачественного роста / Бережная Н.М., Чехун В.Ф. 2005. Киев. Наукова думка. 790 с.
    20. T cell tolerance to tumors and cancer immunotherapy / K. Shafer-Weaver, M. Anderson, A. Malyguine [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. № 601. Р. 357-368.
    21. Балдуева И.А. Противоопухолевые вакцины / И.А. Балдуева // Практ онкол. 2003. № 4(3). С. 157-166.
    22. Srinivasan R. Specific active immunotherapy of cancer: potential and perspectives / R. Srinivasan, D.E. Van Epps // Rev. Recent. Clin. Trials. 2006. V. 1, № 3. Р. 283-292.
    23. Masahiro Toda. Cancer vaccine for brain tumors and brain tumor antigens / Masahiro Toda // Cancer Therapy 2004. Vol. 2. P.21-26.
    24. Нова технологія розробки полівалентних протипухлинних автовакцин / Шляховенко В.О., Потебня Г.П., Мосієнко В.С. [та ін.] // Kн.: Шляхи та перспективи розвитку експериментальної онкології в Україні. К.: ДІА, 2001. С. 115-122.
    25. Moingeon G. Cancer vaccines / G. Moingeon // Vaccine. 2001. V. 19, № 11-12. Р. 1305-1326.
    26. Progress on new vaccine strategies for the immunotherapy and prevention of cancer / J.A. Berzofsky, M. Terabe, S. Oh [et al.] // J. Clin. Invest. 2004. V. 113, № 11. Р. 1515-1525.
    27. Espinoza-Delgado I. Cancer vaccines / I. Espinoza-Delgado // Oncologist. 2002. № 7, suppl 3. Р. 20-33.
    28. McCluskie M.J. Novel adjuvant system / McCluskie M.J., Weeratna R.D. // Curr. Drug Tarrgets Infect. Disorders. 2001. V. 1, N 3. P. 263271.
    29. Progress on new vaccine strategies for the immunotherapy and prevention of cancer / Berzofsky J.A., Terabe M., Oh S., Belyakov I.M., Ahlers J.D, Janik J.E., Morris J.C. // J. Clin. Invest. 2004. V. 113, N 11. Р. 15151525.
    30. Коростелев С.А. Противоопухолевые вакцины / Коростелев С.А. // Соврем. Онкол. 2003. Т. 5, № 4. С. 4855.
    31. Ablin R. The current status and the prospect for cryoimmunotherapy / R. Ablin // Low. Temp. Med. 2003. V. 29. P. 46-49.
    32. In vivo destruction of tumor tissue by cryoablation can induce inhibition of secondary tumor growth: an experimental study / Joosten J.J., Muijen G.N., Wobbes T., Ruers T.J. // Cryobiology . 2001. V.42, № l. P. 49-58.
    33. Investigating the cause and effect of the cryoimmunology phenomenon in the Copenhagen rat / Hoffman NE, Coad JE, Swanlund DJ, BischofJC. // Cryobiology. 2001. V.42. P. 59-68.
    34. Baust J. The molecular basis of cryosurgery / Baust J., Gage A. // BJU International. 2005. Vol. 95, №9. Р. 1187-1191.
    35. Tanaka S. Development of cryosurgery in Japan: an oberview (IV) cryoimmunology, problems, and future prospects of cryosurgery / S. Tanaka // Low. Temp. Med. 1993. V. 19. 119-28.
    36. Shulman S. Cryoimmunology. A method of immunization to autologous tissue / Shulman S., Yantorno C., Bronson P. // Proc. Soc. Exper. Biol. Medical . 1967. V.124. P. 658-666.
    37. Soanes W.A. Remission of Metastatic Lesions Following Cryosurgery in Prostatic Cancer:Immunologic Considerations / Soanes W.A., Ablin R.J., Gonder M.J. // J. Urol. 1970. V. 104. P. 154-159.
    38. Enhancement of experimental pulmonary metastasis and inhibition of subcutaneously transplanted tumor growth following cryosurgery / Shibata T, Yamashita T, Suzuki K, Takeichi N, Micallef M, Hosokawa M, Kobayashi H, Murata M, Arisue M. // Anticancer Res. 1998. V. 18, № 6 A. 4443-4448.
    39. Antitumor immunity in the relatively early period after cryosurgery / Matsumura K., Misao A., Saji S., Kunieda T., Sakata K. // Experimental study using rat's metastasizing mammary tumor. Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1983. V. 84. P. 1130-1137.
    40. Immunological analysis of enhanced spontaneous metastasis in WKA rats following cryosurgery // Shibata T., Suzuki K., Yamashita T., Takeichi N., Mark M., Hosokawa M., Kobayashi H., Arisue M. // Anticancer Res. 1998 . V.184, №18(A). 2483-2486.
    41. Кузьменко А.П. Особенности метастазирования при низкотемпературных, ультразвуковых и оперативных воздействиях на первичный очаг в эксперименте. Автореф. дис. канд-та биолог.наук: 01.14.07 «Онкология» / Кузьменко Александр Петрович Київ. 2003. 16 с.
    42. Барышников А.Ю. Противоопухолевые вакцины / А.Ю. Барышников // Всерос. научн.-практ. конф. Москва, 2002. С. 12.
    43. Пат. 1667, МПК А61 К35/12. Спосіб одержання протипухлинної вакцини. / Затула Д.Г., Ситенко В.К., Лісовенко Г.С., Танасієнко О.А., Завальнюк А.К., Загадарчук Н.Л., Хомяк О.Г., Сядро Т.А. ІЕПОР НАНУ. №3478519/28-14; заявл 26.07.82; публ 15.10.93; Бюл. №3. С. 42.
    44. Патент України, МПК 7 C12N9/56, C12R1/125. Штам бактерій Bacillus subtilis продуцент протипухлинних цитотоксичних речовин. Потебня Г.П., ЛісовенкоГ.С., Черемшенко Н.Л., Танасієнко О.А., Чехун В.Ф. №2001042565;
    45. Пат. 19910, МПК С12 Р21/00. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю. / Затула Д.Г., Танасієнко О.А., Хомяк О.Г., Ситенко В.К., Загадарчук Н.Л., Сядро Т.А., Завальнюк А.К., Лісовенко Г.С. ІЕПОР НАНУ UA. №3507803/28-14; заявл 26.10.82; публ 25.12.97; Бюлл. №6.
    46. Винахід №2000020797 від 14.02.2000. Спосіб одержання протипухлинної автовакцини. Шляховенко В.О., Потебня Г.П., Мосієнко В.С., Козак В.В., Загоруйко Л.І., Яніш Ю.В., Мілінівська В.О., Чехун В.Ф.
    47. Пат. 70240, МПК А61 К35/12. Спосіб одержання протипухлинної вакцини. / Шляховенко В.О., Тащієв Р.К., Ашраф Авад Ель-Карім, Мосієнко В.С., Яніш Ю.В., Олішевський С.В., Мазур О.В., Абраменко І.В. . ІЕПОР НАНУ. №20031213219; заявл. 31.12.03; публ 15.09.04; Бюл. №9.
    48. Патологическая физиология / [Под ред. Н.Н. Зайко] К.: Вища школа, 1985. 575с.
    49. Autoschizis: a novel cell deat / Jamison J.M., Gilloteaux J., Taper H.S., Calderon P.B., Summers J.L. // Biochemical pharmacology. 2002. Vol. 63. P.1773-1783.
    50. Киселева Н.С. Экспериментальные модели метастазирования опухолей: Автореф.дис. д-ра мед.наук.-М., 1978. 40 с.
    51. Доклінічні вивчення специфічної активності протипухлинних засобів. Методичні рекомендації., Київ, 1996. 16 с.
    52. Методичні рекомендації з клінічних випробувань лікарських засобів в Україні. За редакцією П.І.Середи і Л.О.Громова. Київ, 1999. 96 с.
    53. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/ Л.М. Беленький // Л., Медгиз, 1963. 142 с.
    54. Меркулов А.Г. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций крыс при проведении теста «открытое поле» / А.Г.Меркулов // Журн. высш. нервн. деят. 1976. № 6. С. 1314-1320.
    55. Методические рекомендации по оценке воздействия вредных химических соединений на кожные покровы. М., 1980. 21 с.
    56. Методические рекомендации по предоставлению документации на лекарственные средства в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения Украины. Киев, 1993. 35 с.
    57. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств., М., 1988. 19 с.
    58. Алексеева О.Г. К методике определения аллергенных свойств химических веществ / Алексеева О.Г., Петкевич А.И. // Гигиена и сан., 1972. № 3. С. 64-65.
    59. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияние их на репродуктивную функцию.М., 1985. 31 с.
    60. Ромейс Б. Микроскопическая техника / [Б. Ромейс] // М., Изд-во иностр. лит., 1953. 718 с.
    61. Руководство по гистологии. Том 1. (В 2 томах) Санкт-Петербург Спецлит 2001. C. 465-495.
    62. Меркулов Г.А. Курс патологической техники / [Г.А. Меркулов] // Л., Медицина. 1961. 339 с.
    63. Ковбасюк С.А. Иммуномoдулирующие влияние циклофосфана при различных схемах введения его мышам / Ковбасюк С.А., Юдин В.М., Кравченко С.П. // Цитология. 1985. № 3. C. 316-321.
    64. Скоупс Р. Методы очистки белков / [Р. Скоупс] // М.: Мир, 1985. 358 с.
    65. Затула Д.Г. Микроорганизмы, рак и противоопухолевый иммунитет / [Затула Д.Г.] Киев: Наукова думка. - 1985. - 213 с.
    66. Иммунология: Практикум / [Е. У. Пастер, В. В. Овод, В. К. Позур, Н.Е. Вихоть] К.: Выща шк. Изд-во при Киев, ун-те, 1989. 304 с.
    67. Дейчман Г.И. Опухолевые антигены и противоопухолевый иммунитет (врожденный и приобретенный) // Канцерогенез [Под ред. Д.Г.Заридзе]. Москва: Научный мир, 2000: С. 310-332.
    68. Особливості впливу протипухлинних вакцин (серія ШПОР), виготовлених за різними технологіями, на ефекторні реакції специфічного і неспецифічного імунітету / З.Д. Савцова, О.М. Усач, І.М. Воєйкова [та ін.] // Наукові записки НаУКМА. Серія: Біологія та екологія. 2001. Т. 19. С. 26-31.
    69. Wheeler C.J. Dendritic cell vaccines and immunity in glioma patients / C.J. Wheeler, K.L. Black // Front Biosci. 2005. V. 1, № 10. Р. 2861-2881.
    70. Direct detection of cellular immune responses to cancer vaccines / Mosca P.J., Hobeika A.C., Clay T.M. [et al.] // Surgey. 2001. Vol. 129, №3. P. 248-254.
    71. Fenstermaker R. Immunotherapeutic Strategies for Malignant Glioma. / Fenstermaker R., Ciesielski M. // Cancer Control. 2004. Vol.11, №3. P.181-191.
    72. Ehtesham M. Progress in Immunotherapy for Malignant Glioma: Treatment Strategies and Results from Clinical Trials / Ehtesham M., Black K., Yu J.// 2004. Vol. 11, №3. P.192-207.
    73. Parney I. Glioma Immunology and Immunotherapy / Parney I., Hao С., Petruk K. // Neurosurgery. 2000. Vol. 46, №4. P. 778-792.
    74. Söling A. Dendritic Cell Therapy of Primary Brain Tumors / Söling A., N. Rainov // Molecular Medicine. 2001. V. 7, № 10. P. 659-667.
    75. Yang Liu. Cell-Mediated Immunotherapy: A New Approach to the Treatment of Malignant Glioma / Yang Liu, Ka-yun Ng, Kevin O.L. // Cancer Control 2003. Vol.10. №2. P. 138-147.
    76. Vaccination with tumor cell lysate-pulsed dendritic cells augments the effect of IFN- β gene therapy for malignant glioma in an experimental mouse intracranial glioma / Saito R., Mizuno M., Nakahara N. Et al. // Int. J. Cancer. 2004. V.111. P. 777-782.
    77. Adoptive cellular immunotherapy for the treatment of malignant gliomas / Hayes R., Arbit E., Odaimi M. et al. // Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2001. Vol.1. P. 001- 012.
    78. Vaccination Elicits Correlated Immune and Clinical Responses in Glioblastoma Multiforme Patients / Christopher J. Wheeler, Keith L. Black, Gentao Liu et al. // Cancer Res . 2008. Vol.68. P. 595564.
    79. Growth suppression of human leukemic cells in vitro by L-ascorbic acid / Park C.H., Amare M., Savin M.A. et al. // Cancer Research . 1980. Vol.40. P. 10621065.
    80. Vitamin K3 (menadione) inhibits the growth of mammalian tumor cells in culture / Prasad K.N., Edwards-Prasad J., Sakomoto A. et al. // Life Sciences. 1981. Vol. 29. P. 13871392.
    81. Лісяний М.І. Особливості стану клітинної ланки імунітету та продукції цитокінів у хворих з гліальними пухлинами головного мозку / Лісяний М.І., Скітяк С.А. // Український медичний часопис. 2002, № 5. С.29-31.
    82. King S.E. Therapeutic cancer vaccines: an emerging treatment opinion // Clin. J. Oncol. Nurs. 2004. Vol. 8, № 3. P.271-278.
    83. Weller M. The failure of current immunotherapy for malignant glioma: Tumor derived TGF-β, T-cell apoptosis and the immune privilege of the brain / Weller M., Fontana A. // Brain Research Revew. 1994. Vol.21. P.128-151.
    84. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи / В.М. Моисеенко // Практическая онкол. 2001. Т. 4, №8. С. 58-64.
    85. Use of GFP to analyze morphology, connectivity and function of cells in the central nervous system / Harvey A.R., Ehlert E., Wit J., Drummond E.S., Pollet M.A., Ruitenberg M., Plant G.W.,Verhaagen J., Leveit C.N. // Methods Mol. Biol. 2009. Vol. 515. P. 1-33.
    86. Arden D. Chan. Active immunotherapy with allogeneic tumor vaccines: present status / Arden D. Chan, Donald L. Morton. // Seminars in Oncology. 1998. Vol. 28, №6. P. 611-622.
    87. Новий етап у створенні протиракових вакцин / Потебня Г.П., Семерніков В.А., Лісовенко Г.С. [та ін.] // В: Шляхи та перспективи розвитку екс
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


ПОИСК ДИССЕРТАЦИИ, АВТОРЕФЕРАТА ИЛИ СТАТЬИ


Доставка любой диссертации из России и Украины