МОЛЕКУЛЯРНИЙ ПРОФІЛЬ РАКУ ШЛУНКА ЯК ПІДҐРУНТЯ ДЛЯ ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЇ ВАКЦИНОТЕРАПІЇ ТА ПРОГНОЗУ ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ : МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПРОФИЛЬ РАКА ЖЕЛУДКА как основу для ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ вакцинацию И прогноза течения заболевания



  • Название:
  • МОЛЕКУЛЯРНИЙ ПРОФІЛЬ РАКУ ШЛУНКА ЯК ПІДҐРУНТЯ ДЛЯ ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЇ ВАКЦИНОТЕРАПІЇ ТА ПРОГНОЗУ ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ
  • Альтернативное название:
  • МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПРОФИЛЬ РАКА ЖЕЛУДКА как основу для ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ вакцинацию И прогноза течения заболевания
  • Кол-во страниц:
  • 133
  • ВУЗ:
  • НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р. Є. КАВЕЦЬКОГО
  • Год защиты:
  • 2009
  • Краткое описание:
  • Міністерство охорони здоров’я україни Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика

    НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
    ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р. Є. КАВЕЦЬКОГО

    На правах рукопису

    БАЗАСЬ ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ

    УДК: 616-006.04:616.33:001.18

    Молекулярний профіль раку шлунка як підґрунтя для індивідуалізації вакцинотерапії та прогнозу перебігу захворювання

    14.01.07 онкологія


    Дисертація на здобуття наукового ступеня
    кандидата медичних наук

    Наукові керівники:
    доктор медичних наук, професор
    Мясоєдов Станіслав Дмитрович
    доктор медичних наук
    Потебня Григорій Платонович



    Київ 2009





    ЗМІСТ
    СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ. 4
    ВСТУП.. 6
    Розділ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ: Сучасні уявлення про виникнення, прогресію та принципи лікування раку шлунка 14
    1.1. Епідеміологічні та етіологічні фактори ризику розвитку РШ. 14
    1.2. Молекулярно генетичні основи злоякісного росту та роль білків регуляторів функціональної активності клітин у виникненні і прогресії РШ. 21
    1.3.Сучасна біотерапія як невід'ємна складова комплексного лікування онкологічних хворих. 36
    1.3.1.Існуючі способи створення вакцин, їх переваги та недоліки. 39
    Розділ 2. Матеріали та методи ДОСЛІДЖЕННЯ.. 46
    2.1. Загальна характеристика клінічного матеріалу. 46
    2.2. Методика імунотерапії хворих на РШ... 49
    2.3. Імуногістохімічний метод та визначення на його підставі експресії комплексу білків-регуляторів функціональної активності пухлинних клітин. 51
    2.4. Статистичні методи дослідження. 55
    Розділ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ.. 57
    3.1. Аналіз зв’язків між експресією маркерів біологічної активності пухлин та клініко-морфологічними показниками перебігу пухлинного процесу у хворих на РШ... 57
    3.1.1. Аналіз зв’язків між експресією молекулярних маркерів апоптозу, ангіогенезу, міжклітинної адгезії, рецепторів з тирозинкіназною активністю в пухлинних клітинах хворих на РШ та стадією захворювання (класифікація TNM). 57
    3.1.2. Дослідження зв’язку між експресією білків-регуляторів апоптозу, ангіогенезу, міжклітинної адгезії, рецепторів з тирозинкіназною активністю в пухлинних клітинах та клініко-морфологічними прогностичними факторами РШ. 63
    3.1.3. Зв’язок експресії молекулярних маркерів апоптозу, ангіогенезу, міжклітинної адгезії та рецепторів з тирозинкіназною активністю в пухлинних клітинах з гістологічним типом РШ. 68
    3.2. Вивчення прогностичного значення наявності експресії молекулярних маркерів апоптозу, ангіогенезу, міжклітинної адгезії, рецепторів з тирозинкіназною активністю за показниками тривалості життя. 74
    3.3. Клінічна оцінка ефективності застосування ПАВ у хворих на РШ з урахуванням фенотипових особливостей пухлин. 91
    РОЗДІЛ 4. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ.. 102
    ВИСНОВКИ.. 115
    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 117
    СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
    1. BSA bovine serum albumin бичачий сироватковий альбумін
    2. EGFR epidermal growth factor receptor (рецептор епідермального фактора росту)
    3. Her Human EGF Receptor (рецептор епідермального фактора росту людини)
    4. НLА - human leukocyte antigen (лейкоцитарний антиген людини)
    5. МАРК - мітоген-активовані протеїнкінази
    6. МНС major histocompability complex (головний комплекс гістосумісності)
    7. PBS phosphate buffered saline - забуферений фосфатами фізіологічний розчин
    8. РІ3К - фосфатидилінозитол-3-кіназа
    9. VEGF vascular endothelium growth factor (фактор росту ендотелію судин)
    10. АІАТ - антиідиотипові антитіла
    11. АТФ аденозинтрифосфат
    12. БТШ білок теплового шоку
    13. ВЕБ вірус Епштейна-Барр
    14. ГЕ гастректомія
    15. ГМ-КСФ - гранулоцит-макрофагальний колонієстимулюючий фактор
    16. ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
    17. ІТ імунотерапія
    18. МКАТ моноклональні антитіла
    19. ОВ оперативне втручання
    20. ПА пухлинний антиген
    21. ПАА пухлино- асоційований антиген
    22. ПАВ протипухлинна аутовакцина
    23. ПВ протипухлинна вакцина
    24. ПК пухлинна клітина
    25. ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
    26. РНК рибонуклеїнова кислота
    27. РШ рак шлунка
    28. СРШ - субтотальна резекція шлунка





    ВСТУП

    Актуальність проблеми.
    Рак шлунка (РШ) залишається одним з найбільш поширених онкологічних захворювань. За даними ВООЗ, РШ посідає шосте місце в Європі за частотою виникнення і смертності хворих серед усіх злоякісних новоутворень людини. Рівень захворюваності на РШ у світі складає 880 тис. випадків щорічно [64], а рівень смертності - близько 650 тис. на рік [29]. Щорічний рівень захворюваності є вищим серед чоловіків у східній (29,6 на 100 тис.) та південній Європі (18 на 100 тис.) порівняно з рівнем захворюваності у жінок північної (5,9 на 100 тис.) та західної (6,6 на 100 тис.) Європи [102]. В Україні захворюваність на РШ з 1993 року по 2003 рік зменшилась з 35,6 до 29,1 випадків на 100 тис. населення.
    Високий рівень смертності пов’язаний з тим, що РШ, зазвичай, виявляється вже на пізніх (ІІІ-ІV) стадіях хвороби, внаслідок чого спостерігається висока смертність хворих протягом першого року після встановлення діагнозу, відзначається також низька чутливість пухлин до хіміо- і променевої терапії [29], [38]. У зв’язку з цим, першочерговим завданням дослідників має бути розробка та впровадження нових методів лікування, серед яких провідне місце повинно належати методам імунотерапії [34], [92].
    Сучасна імунотерапія (ІТ) включає кілька напрямків: використання iмуномодуляторiв, моноклональних антитiл та кон'югатiв на їх основі, а також протиракових вакцин, дiя яких ґрунтується на специфічній індукції протипухлинних реакцій організму за допомогою пухлино-асоцiйованих антигенів (ПАА) та ад’ювантів [1], [18], [25].
    В Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Р.Є.Кавецького НАН України вже багато років проходить розробка та виготовлення протипухлинної аутовакцини (ПАВ) з аутологічних пухлинних клітин за допомогою продуктів життєдіяльності Bacillus subtilis 7025, [9], [10] та доведена їх ефективність при лікуванні хворих на рак різних локалізацій [5], [11], [14].
    Відомо, що у хворих, які мають пухлини однакової гістологічної будови і стадію поширення хвороби, результати лікування варіюють у широких межах, а агресивність перебігу пухлинного процесу при окремих формах злоякісних новоутворень корелює зі змінами рівня експресії деяких онкопротеїнів [108].
    Важливу роль у виникненні та подальшому розвитку пухлин відіграють порушення процесів апоптозу та активація внутрішньоклітинних сигнальних каскадів [146]. Білок р53 за нормальних умов приймає участь в регуляції процесів проліферації, апоптозу та ангіогенезу. Мутації в гені р53, які спостерігаються більше ніж у 50% злоякісних пухлин людини, призводять до порушення цих процесів [115]. Поряд з цим, у сигнальному шляху індукції апоптозу особлива роль належить білку Bcl-2. Цей протеїн поряд з іншими (наприклад, Bcl-xL, Mcl та інш.) виконуює функцію захисту клітин від апоптозу шляхом інактивації проапоптичних білків [89], [130]. Численні клінічні спостереження останніх років переконливо доводять, що експресія білків р53 та Bcl-2 корелює з прогнозом перебігу захворювання.
    Серед рецепторів, які активують внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, важливе місце посідають рецептори з тирозинкіназною активністю родини ErbB, а саме рецептор епідермального фактора росту (EGFR) та Her-2/neu [19], [59], [80]. Сигнал з активованих рецепторів опосередковує активацію фосфатидил-інозитол-3-кінази (РІ3К) та фосфоліпази С, які регулюють процеси апоптозу, поділу, рухливості клітин, секреції білків, а також диференціювання клітин [106].
    Поряд з цим, за даними сучасної літератури [35], [36], важливою ланкою у розвитку і прогресії РШ є порушення експресії компонентів системи міжклітинної адгезії (кадгерин-катеніновий комплекс: Е-кадгерин, α- та β-катеніни). Відсутність експресії хоча б одного з білків, які формують даний комплекс, асоціюється з несприятливим перебігом захворювання, ризиком ураження регіонарних лімфатичних вузлів та розвитком віддалених метастазів [138].
    Відомо, що агресивність перебігу захворювання при деяких злоякісних новоутвореннях корелює також зі змінами рівня експресії факторів росту, які стимулюють розвиток нових судин у пухлині. Ключовим регулятором неоангіогенезу є фактор росту ендотелію судин (VEGF) - білок, який індукує активний ріст клітин ендотелію та формування нових капілярів [78]. В той же час, VEGF має не лише проангіогенну активність, але й бере участь у регуляції проліферації клітин пухлини, активації протеїнкінази В та антиапоптичних білків родини Bcl-2 [44].
    Дослідження пухлиноасоційованих маркерів є перспективним для визначення поширеності пухлинного процесу, встановлення відповіді на протипухлинну терапію, оцінки її ефективності та з’ясування віддалених результатів лікування [105]. В доступній нам літературі існують поодинокі повідомлення, в яких підтверджується важливість визначення білків-регуляторів апоптозу, тирозинкіназних рецепторів, білків, які формують адгезивні контакти, та фактора росту ендотелію судин у злоякісних новоутвореннях шлунка. Поряд з цим, дані щодо особливостей зв’язку між наявністю цих білків у пухлинних клітинах та клінічними прогностичними факторами, а також виживаністю хворих досить суперечливі або фокусуються навколо характеристик, які відображають лише один з параметрів, пов’язаних з біологічною активністю раку шлунка (РШ) [17], [44], [48], [59], [151].
    Cлід зазначити, що на даний час накопичені клінічні результати, які свідчать про ефективність профілактики рецидивів і метастазів у хворих на РШ шляхом застосування аутовакцин [14], [16], [92], але зв’язки між ефективністю вакцинотерапії та молекулярно-біологічними особливостями пухлин залишаються не з’ясованими.
    Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
    Дисертаційна робота виконана згідно з комплексним планом наукових досліджень кафедри онкології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України Сучасні методи діагностики та лікування злоякісних пухлин” (20042008 рр., № державної реєстрації 0103U008728) та у відділі конструювання засобів біотерапії раку Iнституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Р.Є.Кавецького НАН України у відповідності з планами науково-дослідних робіт Інституту як фрагмент теми 2.2.5.249 Фундаментальне обґрунтування нових підходів по удосконаленню протипухлинних аутовакцин, виготовлених за допомогою Bac. subtilis B-7025” (20042006 рр., № державної реєстрації 0104U000590) та теми 2.2.5.303 Розробка технології імунотерапії пухлин з використанням оригінальних протипухлинних вакцин, цитокінів та ад’ювантів” (20072011 рр., № державної реєстрації 0107U002243).
    Мета дослідження. Обгрунтувати доцільність застосування у схемах лікування хворих на РШ протипухлинної аутовакцини (ПАВ) на підставі визначення молекулярних маркерів біологічної активності пухлини.
    Задачі дослідження.
    1. Визначити зв’язок між експресією молекулярних маркерів апоптозу (білки р53 та Bcl-2), ангіогенезу (VEGF), міжклітинної адгезії (Е-кадгерин, α- та β-катеніни), рецепторів з тирозинкіназною активністю (EGFR та Her-2/neu) у пухлинах хворих на РШ та стадією захворювання за класифікацією TNM.
    2. Вивчити залежність експресії р53, Bcl-2, VEGF, Е-кадгерину, α- та β-катенінів, EGFR та Her-2/neu у пухлинних клітинах від ступеня диференціювання та гістологічного типу РШ.
    3. Провести кореляційний аналіз наявності експресії досліджуваних молекулярних маркерів у пухлинних клітинах з виживаністю хворих на РШ.
    4. Проаналізувати клінічні показники ефективності застосування ПАВ у хворих на РШ.
    5. Провести порівняльне дослідження фенотипових особливостей пухлин хворих на РШ, які під час лікування отримували ПАВ, та пацієнтів лише з оперативним втручанням.
    Об’єкт дослідження: хворі на РШ, парафінові зрізи пухлинної тканини хворих на РШ.
    Предмет дослідження: клінічні показники ефективності використання вакцини у хворих на РШ; експресія молекулярних маркерів апоптозу (білки р53 та Bcl-2), ангіогенезу (фактор росту ендотелію судин), міжклітинної адгезії (Е-кадгерин, α- та β -катеніни), рецепторів з тирозинкіназною активністю (EGFR та Her-2/neu) в пухлинних клітинах хворих на РШ.
    Методи дослідження: клінічні, морфологічний, імуногістохімічний, статистичні.
    Наукова новизна отриманих результатів. На підставі аналізу даних клінічного, морфологічного та імуногістохімічного дослідження визначено комплекс молекулярних маркерів, які асоціюються з перебігом РШ, та обгрунтовано доцільність застосування у схемах лікування хворих на РШ ПАВ з урахуванням молекулярних маркерів біологічної активності пухлин.
    Вперше у хворих на РШ ІІ-ІV стадії за прогностичною значимістю систематизовані молекулярні маркери пухлинного процесу та біологічної активності пухлин шляхом зіставлення рівня їх експресії з клініко-морфологічними показниками захворювання. Встановлено кореляцію між експресією р53, Bcl-2, Е-кадгерину, Her2/neu та VEGF у пухлинних клітинах шлунка та стадією захворювання за класифікацією TNM. Вперше за показниками виживаності хворих на РШ доведена правомірність використання р53, Bcl-2, Е-кадгерину, α-катеніну та VEGF як критеріїв прогнозу захворювання. Встановлено, що застосування ПАВ у хворих на РШ III-IV стадії вірогідно підвищує загальну 3-річну виживаність, і найбільший ефект визначається при пухлинах Т3-4 з ураженням регіонарних лімфатичних вузлів (N1‑2) та при низькодиференційованих формах РШ. Показано, що призначення ПАВ хворим на РШ, в пухлинах яких була встановлена експресія р53, β-катеніну, EGFR та HER-2, підвищує шанси збільшити тривалість їх життя порівняно з пацієнтами, для лікування яких використовували лише оперативне втручання. Вперше доведено, що ефективність застосування ПАВ у хворих на РШ залежить від наявності у пухлинних клітинах комплексу молекулярних маркерів, оптимальним варіантом якого є експресія білків р53, EGFR, Her-2/neu, β-катеніну, VEGF та Bcl-2.
    Практичне значення отриманих результатів. Визначення у пухли
  • Список литературы:
  • ВИСНОВКИ

    На підставі аналізу даних клінічного, морфологічного та імуногістохімічного дослідження визначено комплекс молекулярних маркерів, які асоціюються з перебігом РШ, та обгрунтовано доцільність застосування у схемах лікування хворих на РШ ПАВ з урахуванням молекулярних маркерів біологічної активності пухлин.

    1. Встановлено кореляційний зв’язок між експресією у пухлинах хворих на РШ р53, Bcl-2, Е-кадгерину, Her2/neu та VEGF та стадією хвороби за класифікацією TNM. Показано, що найвищий відсоток позитивних пухлин за експресією р53, Her-2/neu таVEGF спостерігається у хворих на РШ IV стадії, тоді як характерною особливістю для осіб із II стадією захворювання є великий відсоток Bcl-2 та Е-кадгерин позитивних пухлин.
    2. У хворих на РШ зі значним ураженням стінки шлунка (Т4) спостерігається тенденція до збільшення відсотку Bcl-2- та VEGF-позитивних пухлин. Поряд з цим показано, що експресія Е-кадгерину корелює з відсутністю метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах та спостерігається в пухлинах хворих на РШ II стадії. Експресія β-катеніну більш характерна для пухлин хворих на РШ без віддалених метастазів, а експресія VEGF корелює зі ступенем ураження стінки шлунка та наявністю метастазів в реґіонарних лімфатичних вузлах.
    3. Експресія певних молекулярних маркерів пов’язана з гістологічним типом та ступенем диференціювання пухлин у хворих на РШ. У високодиференційованих пухлинах переважно визначається експресія Е-кадгерину, β-катеніну, EGFR та Her-2/neu. Встановлено достовірно вищу кількість пухлин кишкового типу, позитивних за експресією Е-кадгерину, α-катеніну, EGFR та Her2/neu, у порівнянні із кількістю пухлин дифузного типу, для яких у більшості спостережень була притаманна експресія р53 та VEGF.
    4. Доведено, що наявність експресії білків р53, Bcl-2, Е-кадгерину, α-катеніну та VEGF може слугувати в якості незалежних факторів прогнозу виживаності хворих на РШ: висока експресія Е-кадгерину, α-катеніну та відсутність експресії р53, Bcl-2 і VEGF в пухлинних клітинах шлунка свідчить про сприятливий перебіг захворювання та корелює з довшою тривалістю життя.
    5. Встановлено, що застосування ПАВ сприяє підвищенню 3-річної виживаності хворих на РШ III (на 30%) та IV стадії (на 14%); зі ступенем ураження стінок шлунка Т3 (на 22%) та Т4 (на 41,7%); з наявністю ураження реґіонарних лімфатичних вузлів (на 31,2%), а також з низько- (27,2 %) та високодиференційованими пухлинами (21,8%).
    6. Показано, що використання ПАВ для лікування хворих, в пухлинах яких була встановлена експресія р53, β-катеніну, EGFR та HER-2, підвищує шанси збільшити тривалість їх життя порівняно з пацієнтами, для лікування яких використовували лише оперативне втручання.






    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
    1. Балдуева И.А. Противоопухолевые вакцины. / И.А.Балдуева // Практическая онкология. 2003. т.4, №3. С. 157-166.
    2. Бережная Н.М. Система иммунитета и рак: достижения и неудачи / Н.М.Бережная, В.Ф.Чехун // Онкология. 2003. Т. 5, № 2. С. 84-90.
    3. Предрак и рак желудка. / И.В. Василенко, В.Д. Садчинов, К.А. Галахин [и др.] // К.: Книга плюс, 2001. 232 с.
    4. Возможность использованя НЕR-2/NEU и KI-67 в качестве факоров прогнозирования ответа опухолей дистального отдела желудка на предоперационную лучевую терапию / Ю.В.Думанский, Д.Л.Власенко, О.И.Балашова [и др.] // Морфологія. 2008. Т. 2, №1. C. 51 56.
    5. Противоопухолевая аутовакцина в лечении больных распространенным колоректальным раком / Е.А.Колесник, Г.П.Потебня, В.А.Кикоть [и др.] // Онкология. 1999. Т. 1, № 2. С. 104-109.
    6. Лакин Г.Ф. Биометрия: учеб. пособие для биол. спец. вузов. М.: Высшая школа, 1990. 352 с.
    7. Налескіна Л.А. Сучасні класифікації солідних пухлин. / Л.А.Налескіна // Доктор. - 2003. № 4. с. 10-15.
    8. Наследственный рак желудка: молекулярно-генетические и клинические аспекты / М.П.Никулин, Л.Н.Любченко, В.Ю.Сельчук, И.С.Стилиди // Современная онкология 2006. Т 8, № 2. С. 48-55.
    9. Противоопухолевые вакцины: перспективы применения / Г.П. Потебня, Г.С.Лисовенко, С.И. Ялкут [и др.] // Доктор. - 2000. №2. С. 52-58.
    10. Противоопухолевая активность вакцин, полученных из мембран опухолевых клеток и продуктов жизнедеятельности Bac. mesentericus АБ-56 / Г.П.Потебня, В.А.Семерников, Г.С. Лисовенко [и др.] // Экспериментальная онкология. 1998. №20. С. 143-146.
    11. Эффективность иммунотерапии аутовакциной в лечении больных раком легкого / Г.П.Потебня, И.И.Смоланка, Г.С. Лисовенко [и др.] // Онкология. 2000. Т. 2, № 3. С. 191-194.
    12. Рыжов С.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов / С.В. Рыжов, В.В. Новиков // Российский биотерапевтический журнал. 2002. Т.1, №3, С. 27 33.
    13. Helicobacter pylori-Herpesviridae ассоциации в этиопатогенезе неопластических поражений желудка. Современные аспекты изучения / В.И.Чернявский, С.В.Бирюкова, А.В. Мартынов [и др.] // Анали Мечниковського Інституту. 2005. № 1. С.48-65.
    14. Перспективи застосування протипухлинної аутовакцини в лікуванні хворих на поширений рак шлунка / В.О.Чорний, Г.П.Потебня, Г.С. Лісовенко [та ін.] // Онкологія. 2003. Т.5, №2. С. 107-110.
    15. Ahmad K. Benefit of experimental vaccine for gastric cancer? / K. Ahmad // The Lancet Oncology. 2006. Vol.7, №5. P. 371.
    16. Combination chemoimmunotherapy for advanced gastric carcinoma / T.Akiyoshi, M. Kawaguchi, S. Arinaga, [et al]. // Jpn J Surg. 1984. Vol.14, №3. P. 185-90.
    17. The prognostic significance of p53, p27kip, p21waf1,Her-2/neu, and Ki67 proteins expression in gastric cancer: a clinicopathological and immunohistochemical study. / M. S. Al-Moundhri, B. Al-Bahrani, V. Nirmala [et al.] // ASCO Meeting Abstracts. 2005. Vol. 23. P. 4052.
    18. Armstrong A. C. Vaccines in oncology: background and clinical potential / A.C. Armstrong, R. E. Hawkins // Br J Radiol. 2001. - Vol. 74 (887). P. 991-1002.
    19. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: Present and Future Role in Gastrointestinal Cancer Treatment: A Review / D.Arnold, S.Peinert, W.Voigt, H.-J. Schmoll // The Oncologist. 2006. Vol. 11, № 6. P. 602-611.
    20. CDH1/E-cadherin germline mutations in early-onsetgastric cancer. / J.T.Bacani, M.Soares, R.Zwingerman, [et al.] // J. Med. Genet. - 2006. Vol.43. P. - 867 - 872.
    21. HER2-positivity rates in advancedgastriccancer(GC): Results from a large international phase III trial. / Y.Bang, H. Chung, A. Sawaki [et al.] // ASCO Meeting Abstracts. 2008. Vol. 26. P. - 4526.
    22. Barber M. Familial gastric cancer aetiology and pathogenesis / M. Barber, R. C. Fitzgerald and C. Caldas // Clinical Gastroenterology. 2006. - Vol. 20, №4. P. 721-734.
    23. Engineering secretable forms of chaperones for immune modulation and vaccine development. / S.H.Beachy, A.J.Kisailus, E.A.Repasky,[et al.] // Methods. 2007. - Vol. 43, №3. P. 184-193.
    24. Autologous, hapten-modified vaccina as a treatmen for humens cancers / D. Berd, J.Kairys, C. Dunton // Semin Oncol. 1998. Vol.25. P.623-635.
    25. Berzofsky J A. Progress on new vaccine strategies against chronic viral infections. / J. A. Berzofsky, J.D. Ahlers, J. Janik [et al.] // J Clin Invest. 2004. Vol. 16; №114 (4). P. 450462.
    26. Bevan S. Genetic predisposition to gastric cancer / S. Bevan, R.S. Houlston // Q J Med. 1999. Vol. 92. P. 5-10.
    27. Carriaga M.T. The histologic grading of cancer / M.T. Carriaga, D.E. Henson // Cancer. 1995. Vol. 75. P. 406 421.
    28. Gastric cancer / V.Catalano, R.Labianca, G. D. Beretta [et al.] // Critical Reviews in Oncology Hematology. 2005. Vol. 54, № 3. P. 209-241.
    29. Gastric cancer / V.Catalano, R.Labianca, G. D. Beretta [et al.] // Critical Reviews in Oncology Hematology. 2009. Vol.71, №2. P. 127-164.
    30. Promoter methylation of E-cadherin gene in gastric mucosa associated with Helicobacter pylori infection and in gastric cancer / A. O.-O.Chan, S.-K.Lam, B. C.-Y. Wong [et al.] // Gut. 2003. Vol. 52, №4. P. 502-506.
    31. Tumor cell membrane-bound heat shock protein 70 elicits antitumor immunity / X. Chen, Q. Tao, H. Yu [et al.] // Immunology Letters. 2002. Vol. 84, № 2. P. 81-87.
    32. Correlation of Wnt-2 expression and β-catenin intracellular accumulation in Chinese gastric cancers: relevance with tumour dissemination / X.-X. Cheng, Z.-C. Wang, X.-Y. Chen [et al.] // Cancer Letters. 2005. Vol. 223, №2. P. 339-347.
    33. Bcl-2, Bcl-XL sequester BH3 domain-only molecules preventing BAX- and BAK-mediated mitochondrial apoptosis / E.H.Cheng, M.C.Wei, S. Weiler [et al.] // Mol. Cell. 2001. Vol. 8. P. 705-711.
    34. The Development of Therapeutic and Preventive Vaccines for Gastric Cancer and Helicobacter pylori. / S.Y. Chui, T.M. Clay, H.K. Lyerly, [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. Vol. 14. P. 1883-1889.
    35. The cadherin-catenin adhesion system in signaling and cancer / M.Conacci-Sorrell, J.Zhurinsky, A. Ben-Ze’ev // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109, № 8. P. 987-991.
    36. The unsolved enigma of CDH1 down-regulation in hereditary diffuse gastric cancer / P.Concolino, V.Papa, S. Mozzetti [et al.] // Journal of Surgical Research. 2004. Vol. 121, №1 P. 50-55.
    37. Correa P. Etiology of Gastric Cancer: What Is New? / P. Correa, B. G. Schneider Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. Vol. 14. P. 1865 - 1868.
    38. Gastric adenocarcinoma. Review and considerations for future directions / B.J. Dicken, D.L. Bigam, C. Cass [et al.] //Ann Surg. 2005. Vol. 1. P. 27-39.
    39. Loss of Beta-Catenin Expression in Metastatic Gastric Cancer / M.P.A. Ebert, J.Yu, J. Hoffmann [et al.] // Journal of Clinical Oncology. 2003. Vol. 21, № 9. P. 1708-1714.
    40. Eisenbach L. Antitumor vaccination using peptide based vaccines / L. Eisenbach, E. Bar-Haim and K. El-Shami // Immunology Letters. 2000. Vol. 74, №1. P. 27-34.
    41. El-Rifai W. Molecular Biology of Gastric Cancer/ W.El-Rifai, S.M.Powell // Seminars in Radiation Oncology 2002. Vol. 12, No.2. P. 128-140.
    42. Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physiological and pathological angiogenesis / N. Ferrara // EXS. 2005. Vol. 94. P. 209-231.
    43. Gastric Cancer is Related to Early Helicobacter pylori Infection in a High-Prevalence Country / C. Ferreccio, A. Rollán, P. R. Harris [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007. Vol. 16. - P. 662 - 667.
    44. p53 and VEGF expression are independent predictors of tumor recurrence and survival following curative resection of gastric cancer / C.Fondevila, J.P.Metges, J.Fuster [et al.] // Br. J. Cancer. 2004. Vol. 90. P. 206-215.
    45. Increased Sensitivity to Cisplatin in Gastric Cancer by Antisense Inhibition of the Her-2/neu (c-erbB-2) Gene / T.Funato, K.Kozawa, S. Fujimaki [et al.] // Chemotherapy. 2001. Vol. 47. P. 297-303.
    46. Fuchs C.S. Gastric Carcinoma/ C.S. Fuchs, R.J. Mayer // The New England Journal of Medicine. 1995. Vol. 333, No1. P. 32-41.
    47. Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor survival in gastric adenocarcinoma from Mexican patients: a multivariate analysis using a standardized immunohistochemical detection system / A.Gamboa-Dominguez, C.Dominguez-Fonseca, L. Quintanilla-Martinez // Modern Pathology. 2004. Vol. 17. P. 579-587.
    48. Prognostic significance of p21WAF1/CIP1, p27Kip1, p53 and E-cadherin expression in gastric cancer / A.Gamboa-Dominguez, S.Seidl, E. Reyes-Gutierrez [et al.] // Journal of Clinical Pathology 2007; 60: 756-61.
    49. Inhibition of Gastric Cancer Invasion and Metastasis by PLA2G2A, a Novel β-Catenin/TCF Target Gene. / K. Ganesan, T. Ivanova, Y. Wu [et al.] // Cancer Res. 2008. Vol. 68. P. 4277 - 4286.
    50. Clinical Significance of the Epidermal Growth Factor Receptor and Her-2/neu Receptor in Resectable Gastric Cancer / I.García, F.Vizoso, A. Martín [et al.] // Annals of Surgical Oncology 2003. Vol. 10. P. 234-241.
    51. Gravalos C. Her-2/neu in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target Annals of Oncology/ C. Gravalos, A. Jimeno // Annals of Oncology. In Press.
    52. The role of the E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice / F.Graziano, B.Humar, P. Guilford // Annals of Oncology. 2003. Vol. 14. P. 1705-1713.
    53. Bcl-2 family members and the mitochondria in apoptosis / A.Gross, J.M. McDonnell, S.J. Korsmeyer // Genes and Development. 1999. Vol. 13, №15. P. 1899-1911.
    54. Hybrid Cell Vaccination in Metastatic Melanoma: Clinical and Immunologic Results of a Phase I/II Study / H.A.Haenssle, S.W.Krause, S. Emmert [et al.] // J. Immunother. 2004. Vol. 27, №2. Р. 147-155.
    55. Relationship between histological type and endosonographic detection of regional lymph node metastases in gastric cancer metastases / S.Hamada, K.Akahoshi, Y. Chijiwa [et al.] // The British Journal of Radiology 1997 Vol. 70 P. 697-702.
    56. Harris C.C. Structure and Function of the p53 Tumor Suppressor Gene: Clues for Rational Cancer Therapeutic Strategies / C.C. Harris // Journal of the National Cancer Institute. 1996. Vol. 88, № 20. P. 1442-1455.
    57. Genome-Wide Analysis of Gene Expression in Intestinal-Type Gastric Cancers Using a Complementary DNA Microarray Representing 23,040 Genes / S.Hasegawa, Y.Furukawa, M. Li [et al.] // Cancer Research. 2002. Vol. 62 P. 7012-7017.
    58. Epstein-Barr virus in gastric carcinomas and gastric stump carcinomas: a late event in gastric carcinogenesis / A.zur Hausen, B.P. van Rees, J. van Beek [et al.] // Journal of Clinical Pathology 2004 Vol. 57 P. 487-491.
    59. Her-2/neu Overexpression Increases Sensitivity to Gefitinib, an Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, through Inhibition of Her-2/Her3 Heterodimer Formation in Lung Cancer Cells / A.Hirata, F.Hosoi, M. Miyagawa [et al.] // Cancer Research. 2005. Vol. 65. P. 4253-4260.
    60. Hirohashi S. Inactivation of the E-Cadherin-Mediated Cell Adhesion System in Human Cancers / S. Hirohashi // American Journal of Pathology. 1998. Vol. 153. P. 333 339.
    61. Hofler H. Molecular mechanisms of carcinogenesis in gastric cancer. Recent Results / H. Hofler, K.F. Becker // Cancer Res. 2003. Vol. 162. P. 65 72.
    62. p53 mutations in gastric cancers from Taiwan. / Hsieh L.-L., Hsieh J.-T., Wang L.-Y. [et al.] // Cancer Letters. 1996. Vol. 100, № 12. P. 107-113.
    63. Increased incedence of undifferentiated type of gastric cancer with tumor progression in 912 patients with early gastric cancer and 1245 with advanced gastric cancer / Y.Ikeda, M.Mori, T. Kamakura [et al.] // Cancer. 1994. Vol. 73. P. 2459-2463.
    64. Inoue M. Epidemiology ofgastric cancerin Japan / M. Inoue, S. Tsugane // Postgrad. Med. J. 2005. Vol. 81. P. 419 - 424.
    65. Role of p53, apoptosis, and cell proliferation in early stage Epstein-Barr virus positive and negative gastric carcinomas / H.H. Ishii, G.C.Gobe, J. Yoneyama [et al.] // Journal of Clinical Pathology 2004. Vol. 57. P. 1306-1311.
    66. Recent Advances in Cancer Vaccines: An Overview / K. Itoh, A. Yamada, T. Mine [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 39. P. 73 - 80.
    67. Clinicopathological significance of loss of heterozygosity in intestinal- and solid-type gastric carcinomas: a comprehensive study using the crypt isolation technique / Y.F.Jiao, T.Sugai, W. Habano [et al.] // Mod Pathol. 2006. Vol. 19, № 4. P. 548-555.
    68. Epstein-Barr Virus-Positive Gastric Carcinoma Demonstrates Frequent Aberrant Methylation of Multiple Genes and Constitutes CpG Island Methylator Phenotype-Positive Gastric Carcinoma / G.H.Kang, S.Lee, W.H. Kim [et al.] // American Journal of Pathology. 2002;160:787-794.
    69. Topoisomerase IIα gene amplification in gastric carcinomas: correlation with the Her-2 gene. An immunohistochemical, immunoblotting, and multicolor fluorescence in situ hybridization study / S.Y.Kanta, K.Yamane, Y. Dobashi [et al.] // Human Pathology. 2006. Vol. 37, № 10. P. 1333-1343.
    70. Apoptotic cell death in human gastric carcinoma: analysis by terminnal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labelling / N.Kasagi, Y.Somyo, H. Shirai [et al.]. // J. Cancer Res. 1994. Vol. 85. P. 939-945.
    71. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms associated with prognosis for patients with gastric cancer / J.G.Kim, J.G.Sohn, Y.S. Chae // Annals of Oncology. 2007. Vol. 18, № 6. P. 1030-1036.
    72. Vascular Endothelial Growth Factor C Stimulates Progression of Human Gastric Cancer via Both Autocrine and Paracrine Mechanisms / M. Kodama, Y. Kitadai, M. Tanaka [et al.] // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14. P. 7205 - 7214.
    73. Immunohistochemical analysis of bcl-2 family proteins in adenocarcinomas of the stomach / M.Krajewska, C.M.Fenoglio-Preiser, S. Krajewski [et al.] // Am. J. Pathol. 1996. Vol. 149. P. 1449-1457.
    74. Laurèn P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classificationq / P. Laurèn // Acta Pathol Microbiol Scand. 1965. Vol. 64. P. 31-49.
    75. Prognostic Significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 inGastric Cancer / K. E. Lee, H.-J. Lee, Y. H. Kim [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 33. P. 173 - 179.
    76. Enhancement of DNAtumor vaccineefficacy by gene gunmediated codelivery of threshold amounts of plasmid-encoded helper antigen / W. W. Leitner, M. C. Baker, T. L. Berenberg [et al.]// Blood. 2009. Vol. 113. P. 37 - 45.
    77. Levesque A.A. p53-based cancer therapies: is defective p53 the Achilles heel of the tumor? / A.A. Levesque, A. Eastman // Carcinogenesis. 2007. Vol. 28 № 1. P. 13-20.
    78. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) is an Independent Prognostic Indicator of Worse Outcome in Gastric Cancer Patients / E. Lieto, F. Ferraraccio, M. Orditura [et al.] // Annals of Surgical Oncology. 2008. Vol. 15 P. 69-79.
    79. DNA vaccines encoding IL-2 linked to HPV-16 E7 antigen generate enhanced E7-specific CTL responses and antitumor activity / C.-T. Lin, Y.-C. Tsai, L. He [et al.] // Immunology Letters. 2007. Vol. 114, №2. P. 86-93.
    80. Tyrosine kinases and gastric cancer / W.Lin, H.W.Kao, D. Robinson [et al.] // Oncogene. 2000. Vol. 19, № 49. P. 5680-5689.
    81. A novel therapeutic fusion protein vaccine by two different families of heat shock proteins linked with HPV16 E7 generates potentantitumorimmunity and antiangiogenesis / B. Liu, D. Ye, X. Song [et al.] // Vaccine. 2008. Vol. - 26, №10. P. 1387-1396.
    82. Lochhead P. Gastric cancer / P. Lochhead, E. M. El-Omar // Br. Med. Bull. 2008. Vol. 85. P. 87 - 100.
    83. Meta-analysis of genetic polymorphisms and gastric cancer risk: Variability in associations according to race / M. Loh, K. X. Koh, B. H. Yeo [et al.] // European Journal of Cancer. 2009. Vol. 45, №14. P. 2562-2568.
    84. β-Catenin/Wnt Signaling Regulates Expression of the Membrane Type 3 Matrix Metalloproteinase in Gastric Cancer / A.M.Lowy, W.M.Clements, J. Bishop [et al.] // Cancer Research. 2006. Vol. 66. P. 4734-4741.
    85. Does Helicobacter pylori eradication therapy for peptic ulcer prevent gastric cancer? / K. Mabe, M. Takahashi, H. Oizumi [et al.] // World J Gastroenterol. 2009. Vol. 14, №15(34). P. 4290-4297.
    86. MacKinlay E. Helicobacter Pylori and Gastric Cancer: Implications for Population-based Screening / E. MacKinlay // Canadian Journal of Medical Radiation Technology. 2004. Vol. 35, №3. P. 35-43.
    87. Development of Recombinant HSP110-Her-2/neu Vaccine Using the Chaperoning Properties of HSP110 / M.H.Manjili, R.Henderson, X.-Y. Wang [et al.] // Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 1737-1742.
    88. The prognostic value of N-ratio in patients with gastric cancer: Validation in a large, multicenter series / A. Marchet, S. Mocellin,
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


ПОИСК ДИССЕРТАЦИИ, АВТОРЕФЕРАТА ИЛИ СТАТЬИ


Доставка любой диссертации из России и Украины