РАК ЛЕГЕНЬ ІІІА СТАДІЇ: ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУ : РАК ЛЕГКИХ III А СТАДИИ: индивидуализация лечения и прогноз

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Дніпропетровська державна медична академія
Дніпропетровський міський хірургічний торакальний онкологічний центр МБКЛ № 4 МОЗ України

На правах рукопису

СУХОВЕРША
Олександр Анатолійович

УДК 616.24-006.6-089:615.277-07:616-018:616-089.168

РАК ЛЕГЕНЬ ІІІА СТАДІЇ: ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУ

14.01.07 онкологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант
КОССЕ Валентин Анатолійович
доктор медичних наук, професор

Дніпропетровськ 2008

ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

6

ВСТУП

8

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

20

1.1. Сучасні погляди на лікування НДРЛ ІІІА ст.

21

1.2. Фактори прогнозу як основа розробки лікувальної стратегії при НДРЛ ІІІА ст.

38

1.2.1. Система ТNМ, як основа прогнозування перебігу онкопроцесу та вибору тактики лікування НДРЛ на сучасному етапі

39

1.2.2. «Клінічні» фактори прогнозу для НДРЛ

44

1.2.3. «Патоморфологічні» фактори прогнозу для НДРЛ

52

1.2.4. «Молекулярно-біологічні» фактори прогнозу для НДРЛ

55

1.3. Сучасні підходи до індивідуалізації прогнозу та лікування хворих НДРЛ

63

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

68

2.1. Загальна характеристика хворих та принципи формування груп у дослідженні

68

2.2. Методи діагностики й основні принципи лікування хворих

75

2.3. Статистичні методи дослідження

86

РОЗДІЛ 3. ОЦІНКА ПРОГНОСТИЧНОГО ВПЛИВУ КЛІНІЧНИХ ФАКТОРНИХ ОЗНАК

91

3.1. Соціально-демографічні характеристики хворих

91

3.2. Прогностичний вплив характеристик пухлин за системою TNM

93

3.3. Клінічні фактори прогнозу, пов’язані з операцією

96

3.3.1. Вплив радикального видалення пухлини на
віддалені результати лікування хворих контрольної групи

97

3.3.2. Вплив радикального видалення пухлини на
віддалені результати лікування хворих основної групи

102

3.4. Вплив ад’ювантної хіміотерапії на результати
лікування хворих

108

3.5. Індукційна хіміотерапія як етап комплексного
лікування НДРЛ ІІІА ст.

110

3.5.1. Оцінка клінічної ефективності індукційної хіміотерапії у хворих основної групи

110

3.5.2. Вплив індукційної хіміотерапії на
безпосередні результати лікування хворих

117

3.5.3. Вплив індукційної хіміотерапії на
віддалені результати лікування хворих

124

3.5.4. Залежність результатів лікування хворих від ступеня досягнутого об’єктивного клінічного ефекту індукційної хіміотерапії

129

РОЗДІЛ 4. ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ПАТОМОРФОЛОГІЧНИХ ФАКТОРНИХ ОЗНАК

134

4.1. Вплив патоморфологічних характеристик пухлин
на результати лікування хворих

134

4.2. Особливості лікувального патоморфозу раку легень

138

4.2.1. Морфологічні особливості раку легень при ефективній ІХТ

138

4.2.1.1. Низькодиференційований плоскоклітинний та аденогенний рак

142

4.2.1.2. Плоскоклітинний рак високого та помірного диференціювання

144

4.2.1.3. Аденогенний високо- та помірнодиференційований рак.

146

4.2.2. Морфологічні особливості раку легень при неефективній ІХТ

146

4.2.3. Проліферативна активність пухлин у динаміці комплексного лікування раку легень

147

4.2.4. Аналіз ЛПП за схемою Г.А. Лавникової

148

4.2.5. Спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісних пухлин

152

4.3. Характеристика поширення раку легень по стінці
бронха і його особливості після проведення ІХТ

160

4.3.1. Оптимізація методики хірургічного
втручання при раку легень у випадках ефективної ІХТ

163

4.4. Вплив ступеня досягнутого лікувального
патоморфозу на результати лікування хворих

165

РОЗДІЛ 5. ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ МОЛЕКУЛЯРНО-
БІОЛОГІЧНИХ ФАКТОРІВ ПРОГНОЗУ

172

5.1. Характеристика і прогностичне значення експресії проапоптичного онкопротеїну р53

172

5.2. Характеристика і прогностичне значення експресії антиапоптичного онкобілку bcl-2

180

5.3. Характеристика і прогностичне значення експресії рецепторів епідермального фактору росту Her-2/neu

185

РОЗДІЛ 6. ФАКТОРИ ПРОГНОЗУ ЯК ОСНОВА
ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЇ ТА ОПТИМІЗАЦІЇ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НДРЛ ІІІА СТ.

197

6.1. Фактори, які впливали на результати лікування хворих контрольної групи

197

6.2. Фактори, які впливали на результати лікування пацієнтів основної групи

199

6.3. Кореляційний аналіз зв’язків між прогностичними
факторними ознаками

202

6.3.1. Характеристика ключових факторів прогнозу,
пов’язаних з хіміорезистентністю пухлин

205

6.3.2. Основні прогностичні фактори, що впливали
на віддалені результати лікування хворих

208

6.4. Індивідуалізація лікування хворих НДРЛ ІІІА ст.
на основі комплексної оцінки факторів прогнозу

212

6.4.1. Модель прогнозування виживання хворих

213

6.4.2. Модель прогнозування лікувальної тактики і виживання хворих на етапі планування хірургічного втручання

214

6.4.3. Модель прогнозування лікувальної тактики і виживання хворих на післяопераційному етапі

222

РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

231

ВИСНОВКИ

265

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

269

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АК аденокарцинома;
АТ ад’ювантна терапія;
АХТ ад’ювантна хіміотерапія;
АХПТ ад’ювантна хіміопроменева терапія;
БРП безрецидивний період;
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я;
ГНММ гепарин з низькою молекулярною масою;
ДГТ дистанційна гамма-терапія;
ДМХТОЦ Дніпропетровський міський хірургічний торакальний онкологічний центр;
ІГХ імуногістохімічні методи
ІПП індекс проліферативного потенціалу;
ІТ індукційна терапія;
ІФН інтерферон;
ІХТ індукційна хіміотерапія;
ІЦХТ індукційна цитокінохіміотерапія;
КТ ОГП комп’ютерна томографія органів грудної порожнини;
ЛПП лікувальний патоморфоз пухлини;
МВ медіана виживання;
МЛВ медіастінальні лімфатичні вузли;
МЛД медіастінальна лімфодисекція;
МРФ місцево-розповсюджені форми;
НДР науково-дослідна робота;
НДРЛ недрібноклітинний рак легень;
ОЖПП об’єм життєздатної пухлинної паренхіми;
ОКЕ об’єктивний клінічний ефект;
ПлР плоскоклітинний рак;
РЛ рак легень;
УЗД ОЧП ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та
заочеревинного простору;
ФБС фібробронхоскопія;
ФП фактор прогнозу;
ФР фактор росту;
ХПТ хіміопроменева терапія;
ХТ хіміотерапія;
СІ 95% вірогідний інтервал (confidence interval);
ЕР схема хіміотерапії, яка містить цисплатин, етопозид;
G ступінь диференціювання пухлини;
FDG-PET позитронна емісійна томографія з веденням 18F-fluoro-2-deoxy-glucose;
HR відносний ризик, розрахований для кривих виживання (hazard ratio);
OR відношення шансів (odds ratio);
PCNA проліферативний ядерний антиген.

ВСТУП
Проблема лікування хворих ІІІА стадії недрібноклітинного раку легень (НДРЛ) відноситься до числа найважливіших та перспективних напрямків сучасної онкології.
Рак легень (РЛ) займає перше місце у світі у структурі онкологічної захворюваності і смертності населення. Щорічно у світі виявляється більш ніж 1 млн. 200 тис. хворих на РЛ і тенденція до подальшого росту зберігається [10, 36, 42, 67, 187]. Незважаючи на певну стабілізацію епідеміологічної ситуації в останні роки, захворюваність на РЛ в Україні залишається однією з найвищих у Європі, досягаючи рівня у 38,3 випадків на 100 000 населення (серед чоловіків 68,0‰, серед жінок 12,8‰) [36]. Приблизно у 75% хворих реєструється НДРЛ і більш ніж у третини з них виявляється ІІІА ст. захворювання, що об’єднує різнорідні випадки місцево-розповсюджених форм (МРФ).
У першу чергу не задовольняють онкологів результати лікування НДРЛ. Відносно задовільні показники безрецидивного та загального виживання хворих досягаються лише за умови радикального видалення пухлини. Однак, більше 60% усіх потенційно операбельних випадків НДРЛ відносяться до ІІІА ст., з невисоким рівнем резектабельності, значним відсотком місцевого рецидивування новоутворення і низьким п’ятирічним виживанням (до 9%20%) радикально оперованих пацієнтів [2, 4, 36, 109, 187, 386].
Актуальність теми
Однією з головних проблем лікування хворих НДРЛ ІІІА ст. і одночасно джерелом суттєвого поліпшення результатів, є розробка раціональної терапевтичної тактики з урахуванням стадії процесу та індивідуальних особливостей пухлин і організму хворого.
На сьогодні єдиної лікувальної стратегії не існує, що обумовлюється насамперед великою гетерогенністю цієї групи пацієнтів. Уважається, що відносно задовільні результати лікування хворих НДРЛ ІІІА ст. можуть бути досягнуті лише за умови комплексного підходу, який включає у різних поєднаннях радикальне хірургічне втручання, хіміотерапію (ХТ), дистанційну гамма-терапію (ДГТ), або хіміопроменеву терапію (ХПТ), що проводяться як в індукційному (неоад’ювантному), так і ад’ювантному режимі.
У той час, якщо хірургічні методики лікування МРФ НДРЛ є достатньо розробленими і досконалими, дискусії щодо інших спеціальних методів продовжуються.
Основною метою застосування індукційної хіміотерапії (ІХТ) є зменшення об’єму пухлини та її метастазів, підвищення рівня операбельності, контроль віддаленого метастазування. Однак, незважаючи на численні публікації про ефективність ІХТ у комплексному лікуванні НДРЛ ІІІА ст. [241, 265, 311, 317, 327], існують сумніви у доцільності її проведення, насамперед для випадків з масивним медіастінальним метастазуванням [80, 308, 400]. Дискусійною залишається проблема ймовірного підвищення рівня периопераційних ускладнень, пов’язаних з проведенням ІХТ, та їх профілактики. Неоднозначно оцінюється й сам факт «відстрочки» радикального етапу комплексного лікування, особливо у випадках хіміорезистентного раку.
Роль ад’ювантної хіміотерапії (АХТ) полягає у зменшенні ризику відновлення пухлинного процесу після радикального оперативного лікування. Однак, ефективність АХТ також остаточно не підтверджена. Незважаючи на окремі свідчення позитивного впливу АХТ на результати лікування хворих [117, 140, 276, 303], у висновках більшості спеціальних досліджень онкологи притримуються протилежної точки зору [63, 86, 115, 352, 368].
Поєднання ХТ з ДГТ у послідовному чи конкурентному варіантах застосування, як етапу комплексного лікування МРФ НДРЛ, є предметом вивчення численних рандомізованих досліджень та наукових програм. У той же час, незважаючи на отримані певні позитивні результати, впровадження ХПТ стримується суттєвою її токсичністю і високим рівнем ускладнень та летальності.
На сьогодні прогнозування перебігу пухлинного процесу та вибір лікувальної тактики для НДРЛ ІІІА ст. базується перш за все на визначенні розповсюдженості пухлини за системою TNM та оцінці загального стану хворого, що суттєво обмежує можливості індивідуалізації. Більшість онкологів вважає неможливим вирішення проблеми поліпшення результатів лікування НДРЛ ІІІА ст. у рамках існуючих підходів до формування прогнозу та лікувальної тактики.
Актуальним є розробка нових методів прогнозування перебігу, принципів стадіювання та формування досконалих стандартів лікування НДРЛ у цілому та ІІІА ст. зокрема. Уявляється перспективним комплексний підхід з поєднанням позитивних сторін існуючої системи ТNМ і впровадженням нових факторів прогнозу (ФП), які здатні відображати основні біологічні характеристики пухлин і організму хворого, точніше прогнозувати не тільки перебіг процесу, а й визначати подальшу лікувальну тактику.
Серед клінічних ФП, окрім TNM-статусу пухлин, більш детального вивчення потребують фактори, пов’язані з проведенням лікування: вплив радикального видалення пухлини, тип радикального хірургічного втручання, факт проведення індукційної чи ад’ювантної ХТ та ДГТ. Важливим уявляється впровадження окремих патоморфологічних ФП: вплив на результати лікування гістологічного типу новоутворення, ступеня його диференціювання. В останні роки значна увага приділяється вивченню лікувального патоморфозу пухлин (ЛПП) і їх метастазів та встановлення прогностичної цінності ступеня досягнутого ЛПП. Перспективними ФП виглядають молекулярно-генетичні характеристики пухлин, які у певній мірі відображають їх біологічні особливості. Серед потенційних кандидатів у молекулярно-біологічні ФП розглядається ступінь експресії апоптоз-асоційованих онкопротеїнів, експресія рецепторів епідермального та судинно-ендотеліального фактору росту (ФР).
Упровадження нових клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних ФП дозволить розробити подвійну анатомічно-молекулярну стратегію стадіювання НДРЛ, скласти істинно індивідуальний прогноз перебігу захворювання, визначити оптимальну терапевтичну тактику і алгоритм спостереження для хворого.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи (НДР) кафедри онкології та медичної радіології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України «Індивідуалізація лікування злоякісних пухлин з урахуванням біологічних показників активності та маркерів хіміогормонорезистентності» (шифр роботи ІН.04.01, державний реєстраційний номер 0101U001002).
Автор брав участь у плануванні та виконанні основних етапів НДР, був головним виконавцем фрагменту НДР, пов’язаного з комплексним лікуванням хворих НДРЛ, розробляв нові методики дослідження, прогнозування і лікування, збирав і аналізував отримані результати, проводив їх статистичну обробку.
До НДР кафедри увійшли такі дані здобувача: безпосередні та віддалені результати комплексного лікування хворих з НДРЛ ІІІА ст., математичні моделі прогнозування хіміорезистентності пухлин, виживання пацієнтів та доцільності окремих етапів терапевтичної тактики.
Мета дослідження поліпшення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих з НДРЛ ІІІА ст. за рахунок розробки та впровадження способів індивідуалізації комплексної терапії з урахуванням клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних факторів прогнозу та маркерів хіміорезистентності.
Для досягнення поставленої мети сформульовані наступні завдання дослідження:
1. Оцінити вплив клінічних та патоморфологічних факторів прогнозу на результати комплексного лікування хворих НДРЛ ІІІА ст., у тому числі за умови застосування ІХТ на основі препаратів платини.
2. Визначити доцільність і показання для призначення індукційної та ад’ювантної хіміотерапії, як компоненту комплексного лікування хворих з НДРЛ ІІІА ст.
3. Уточнити особливості хіміотерапевтичного патоморфозу НДРЛ та розробити схему його оцінки.
4. Вивчити особливості розповсюдження пухлини по бронху у випадках проведення ІХТ і на основі отриманих результатів розробити методику органозберігаючих хірургічних втручань.
5. Визначити експресію молекулярних маркерів (проліферації та онкотрансформації) у НДРЛ та їх прогностичну значимість для хворих з ІІІА ст.
6. Визначити достовірні фактори прогнозу для НДРЛ ІІІА ст. та кількісно оцінити їх значення, розробити методику індивідуального прогнозування на основі аналізу вихідних критеріїв і врахування прогностичних значень окремих терапевтичних впливів.
7. Підвищити ефективність комплексного лікування НДРЛ ІІІА ст. за рахунок індивідуалізації терапевтичної стратегії на основі оцінки клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних факторів прогнозу, маркерів хiмiорезистентностi та впровадження методик органозберігаючих втручань.
Об’єкт дослідження: недрібноклітинний рак легень ІІІА ст.
Предмет дослідження: клінічні, патоморфологічні і молекулярно-біологічні ФП та їх вплив на безпосередні і віддалені результати лікування хворих з НДРЛ ІІІА ст.
Методи дослідження: клінічне обстеження використовувалося для оцінки стану хворого, безпосередньої переносимості лікування та вивчення віддалених результатів. Лабораторні клінічні та біохімічні дослідження проводилися для оцінки існуючих порушень гомеостазу як у до-, так і у післяопераційному періоді.
Рентгенологічні та ендоскопічні методи обстеження, а також комп’ютерна томографія органів грудної порожнини (КТ ОГП) застосовувалися для визначення поширеності злоякісного процесу, ступеня регресії пухлини у процесі лікування та діагностики рецидивів і метастазів. Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, малого тазу, заочеревинного простору (УЗД ОЧП) використовувалося для оцінки розповсюдженості неопластичного процесу. Патоморфологічними методами встановлювався гістологічний тип, ступінь диференціювання новоутворення та оцінювався лікувальний патоморфоз пухлин (ЛПП).
Статистична обробка та аналіз матеріалів дослідження виконувалися відповідно до сучасних міжнародних стандартів практики проведення клінічних досліджень [26, 38].
При оцінці розподілу якісної ознаки, розраховувалася частка Р (%) частоти цієї ознаки і помилка середнього для частки m (%), що є адекватною оцінкою при достатніх обсягах вибірки. У випадку невеликих вибірок, для адекватного представлення частоти ознаки, використовувався метод побудови 95% вірогідних інтервалів (confidence interval, СІ) з залученням методу кутового перетворення Фішера. Порівняння розподілу ознаки при достатніх обсягах вибірки і у випадку більше двох градацій ознаки проводилося методом аналізу таблиць спряженості k×m, критерію ч2, а при малих обсягах вибірок методом кутового перетворення Фішера. Для перевірки отриманих цими методами результатів використовувався метод побудови кривих виживання, для яких також розраховувався 95% СІ.
Порівняння виживання в досліджуваних групах здійснювалося логранговим критерієм з урахуванням виправлення Йейтса на дискретність розподілу [9]. Для оцінки ефективності способів комплексного лікування НДРЛ використовувався показник відносного ризику (hazard ratio, HR), як відношення вірогідності ефекту у основній групі до його вірогідності у контрольній групі.
Залежність між показниками вивчали за допомогою кореляційного аналізу (розраховувався ранговий показник парної кореляції Спірмена, r) та шляхом ан

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертації дано теоретичне обґрунтування і нове вирішення наукової проблеми поліпшення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих НДРЛ ІІІА ст., використовуючи методику індивідуалізації прогнозу та лікувальної тактики, яка ґрунтується на комплексній оцінці основних клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних факторних ознак.
2. Достовірним позитивним клінічним ФП для хворих НДРЛ ІІІА ст. є радикальне видалення пухлини (р<0,001), причому виконання органозберігаючих операцій удвічі поліпшує ймовірність виживання хворих (відносний ризик HR=2,1; CІ1,33,6). Негативними ФП для операбельності визначені місцева поширеність онкопроцесу (Т3 та N2-статус пухлин; коефіцієнт кореляції с=0,44), для виживання радикально оперованих хворих метастазування у МЛВ (HR=2,9; CІ1,45,9) та аденогенний гістотип новоутворення (р<0,05).
3. Визначено, що НДРЛ демонструє помірну чутливість до ІХТ на основі препаратів платини. Рівень об’єктивного ефекту від ІХТ досягається у 46,7%±4,9% випадків і є вищим у разі відсутності метастатичного ураження МЛВ (р=0,048) та у пухлин із низьким ступенем диференціювання (с=0,34). Застосування розробленого способу оцінки ЛПП дозволяє за рахунок визначення індукованих вторинних змін у залишковій онкотканині більш точно оцінити ефект ІХТ, наявність хіміорезистентності для НДРЛ.
4. Індукційна ХТ покращує безпосередні та віддалені результати лікування хворих із НДРЛ ІІІА ст. Застосування ІХТ підвищує резектабельність з 63,7%±3,8% до 73,4%±4,3% (p<0,001, за критерієм ч2) та поліпшує (p<0,05) п’ятирічне виживання радикально оперованих хворих із 13,5% (СІ 6,2%20,8%) до 30,1% (СІ18,0%42,3%), одночасно збільшуючи ймовірність виживання у 3 рази (HR=3,1; CІ1,27,8). Спостерігається залежність п’ятирічного виживання пацієнтів від ступеня досягнутого ЛПП: 42,8%±9,8% при 2-3 ст. проти 11,5%±9,1% при 0-1 ст. (р<0,05).
5. Розроблений спосіб комплексного лікування місцевопоширеного НДРЛ ІІІ стадії дозволяє за рахунок скорочення до 1 см зони відступу від видимого краю пухлини при резекції у випадках ефективної ІХТ підвищити (р<0,05) резектабельність та створює умови до виконання комбінованих та органозберігаючих втручань.
6. Використання ХТ на основі препаратів платини в ад’ювантному режимі у хворих НДРЛ ІІІА ст. без урахування додаткових критеріїв агресивності пухлин і маркерів хіміорезистентності не поліпшує місцевий контроль за перебігом онкопроцесу (р=0,19) і не впливає на показники 5-річного виживання (р=0,38, за критерієм c2).
7. Негативними молекулярно-біологічними ФП для НДРЛ визначені експресія проапоптотичного онкопротеїну р53 і рецепторів епідермального фактора росту ІІ типу Her-2/neu та відсутність експресії антиапоптотичного онкобілка bcl-2. Експресія р53 присутня у 61,3%±5,6% випадків НДРЛ і достовірно погіршує виживання хворих (HR=13,1; CІ2,125,0). Експресія bcl-2 виявляється у 29,3%±5,3% пухлин і корелює з кращими показниками виживання радикально оперованих хворих (r=0,2). Експресія рецепторів Her-2/neu2+/3+ встановлена у 30,7%±5,3% випадків НДРЛ ІІІА ст. і негативно впливає як на резектабельність (с=0,29), так і на 5-річне виживання хворих (r=0,18). Наявність експресії рецепторів Her-2/neu практично у 4 рази погіршує ймовірність досягнення патоморфологічного ефекту від ІХТ (HR=4,0; CІ1,213,3) і визначена у якості маркера хіміорезистентності для НДРЛ ІІІА ст.
8. Побудована математична модель прогнозування впливу радикального видалення пухлини на збільшення терміну виживання хворих дозволяє на етапі планування операції визначити її доцільність. Чутливість моделі була 72,2% (СІ56,1%85,8%), специфічність 70,0% (СІ35,0%95,2%), до найбільш значущих у прогностичному відношенні ознак належать: гістологічний тип та N-статус пухлини, наявність експресії р53, ступінь ОКЕ від ІХТ і радикальність операції. Експертна модель дозволила ввести поняття «агресивності» пухлини та розподілити усі випадки на високий та низький її ступінь із відповідними клінічними рекомендаціями.
9. Створена математична модель прогнозування трирічного виживання хворих після оперативного лікування дозволяє об’єктивно визначити доцільність проведення та тип ад’ювантної терапії, формувати групи підвищеного ризику розвитку рецидивів і рекомендувати для них адекватні методи контролю. Чутливість моделі склала 66,7% (СІ50,1%81,4%), специфічність 90,0% (СІ60,5%100%), до значущих у прогностичному відношенні ознак віднесено: гістологічний тип і N-статус пухлини, тип операції (діагностична, радикальна пневмонектомія, радикальна лобектомія), проведення ХТ, наявність експресії р53 i ступінь ЛПП після ІХТ.
10. На основі проведених досліджень і аналізу створених математичних моделей сформульовані підходи до індивідуалізації лікування НДРЛ ІІІА ст.:
- застосування ІХТ на основі препаратів платини є ефективним методом поліпшення безпосередніх та віддалених результатів комплексного лікування хворих;
- при високій агресивності пухлини (за моделлю М2) і відсутності ефекту від ІХТ доцільною є відмова від радикального хірургічного втручання через відсутність його достовірного позитивного впливу на виживання пацієнтів;
- у випадку високої агресивності новоутворення (за моделлю М3) необхідним є призначення АХТ/АХПТ з урахуванням маркерів хіміорезистентності і ступеня досягнутого ЛПП, а також з рекомендаціями поглибленого спостереження за хворими;
- для пухлин із низькою агресивністю ад’ювантні методи лікування не показані через відсутність їх суттєвого впливу на показники виживання хворих.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. АбраменкоИ.В., ФильченковА.А. Прогностическое значение апоптического и пролиферативного индексов при солидных новообразованиях // Oнкология. 2002. Т.4, №3. С.165-170.
2. БарчукА.С. Стандарты лечения немелкоклеточного рака легкого // Вестник РОНЦ РАМН. 2003. №1. С.3-7.
3. БережнаяН.М., ЧехунВ.Ф. Система интерлейкинов и рак. К.: ДИА, 2000. 224с.
4. БисенковЛ.Н., ГришаковС.В., ШалаевС.А. Хирургия рака легкого в далеко зашедших стадиях. С-Пб.: Гиппократ, 1998. 379 с.
5. ВладимирскаяЕ.Б., МасчанА.А., РумянцевА.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематол. тансфузиол. 1997. №42. С.4-9.
6. ВозиановА.Ф., БутенкоА.К., ЗакК.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства. К.: Наукова думка, 1998. 320с.
7. ВороноваА.Л., КудрявецЮ.И., ЖильчукВ.Е. Интерфероны и их применение в клинической онкологии // Здоровье женщины. 2003. Т.16, №4 (Ч.2 ). С.8-11.
8. Вплив неоад’ювантної інтерферонотерапії на патоморфоз та імуногістохімічні особливості раку молочної залози / В.Є.Жильчук, А.Л.Воронова, Ю.Й.Кудрявець та ін. // Онкология. 2005. Т.7, №2. С.157-160.
9. ГланцС.А. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 459с.
10. ГрейлР. Рак легких глобальная проблема // Онкологическое обозрение. 2006. - №1. С.2-4.
11. ДавыдовМ.И., ВолковС.М., ПолоцкийБ.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком лёгкого // Рос. онкол. журн. 2001. №5. С.14-17.
12. ДавыдовМ.И., ПироговА.И., ГагуаР.О. Критерии выбора объема резекции соседних органов (структур) у больных раком легкого // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1993. №2. С.38-41.
13. ДвойринВ.В., КлименковА.А. Методика контролируемых клинических испытаний. М.: Медицина, 1985. 144с.
14. ДвойринВ.В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопросы онкологии. 1982. Т.28, №12. С.29-37.
15. ДобровольскийС.Р. Резекция и пластика бронхов в хирургии рака легкого: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1983. 26с.
16. ЗаридзеД.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Архив патологии. 2002. №2. С.53-61.
17. З досвіду застосування вітчизняного рекомбінантного б-2b-інтерферону лаферону в онкологічній клініці / С.І.Коровін, В.Є.Жильчук, Т.Є.Ткачук та ін. // Фармацевтичний журнал. 1998. №1. С.66-70.
18. ИмянитовЕ.Н. Выбор терапии на основе молекулярного портрета опухоли: миф или реальность? // X Росс. онкологического конгресса: Материалы конгресса. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2006. С.105-107.
19. КоганЕ.А., УгрюмовД.А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии // Архив патологии. 2002. №1. С.33-37.
20. Комбинированные операции при немелкоклеточном раке лёгкого III стадии / А.Х.Трахтенберг, Г.А.Франк, К.И.Колбанов и др. // Вестник РОНЦ РАМН. 2003. №1. С.50-54.
21. Комплексне визначення проліферативного потенціалу серозних новоутворень яєчника з урахуванням рівня експресії PCNA / Л.А.Налєскіна, Л.Б.Забарко, Л.З.Поліщук та ін. // Онкология. 2002. №3. С.184-187.
22. Краткое руководство по SNN, «Нейронные сети» STATISTICA. M.: StatSoft Russia, 1998. 355с.
23. КудрявецЮ.И., ВоронцоваА.Л. К стратегии использования интерферона в антиметастатическиой терапии: усиление лафероном индукции апоптоза в опухолевых клетках // Лаферон у лікуванні онкологічних та інфекційних захворювань: Наук.практ. конф. Рівне, 1996. C.10-20.
24. КудрявецьЮ.Й. Інтерферон та фактор некрозу пухлин як модифікатори метастазування злоякісних новоутворень: Автореф дис. д-ра мед. наук. К., 1999. 36с.
25. ЛавниковаГ.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование // Вестн. АМН СССР. 1976. №6. С.13-19.
26. ЛапачС.Н., ЧубенкоА.В., БабичП.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях. К.: Морион, 2002. 160с.
27. ЛапачС.Н., ЧубенкоА.В., БабичП.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. К.: Морион, 2000. 320с.
28. Лук’яноваН.Ю., КуликГ.И., ЧехунВ.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопросы онкологии. 2000. Т.46, №2. С.121-128.
29. ЛяхЮ.Е., ГурьяновВ.Г. Анализ результатов медико-биологических исследований и клинических испытаний в специализированном статистическом пакете MedStat // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2004. Т.8,№1. С.155-167.
30. МоисеенкоВ. М. Биотерапия солидных опухолей // Вопр. онкологии. 1998. №1. С.120-125.
31. НовикА.А., КамиловаТ.А., ЦыганВ.Н. Новая парадигма и новые мишени терапии рака // Вопросы онкологии. 2003. Т.49, №6. С.695-704.
32. О распространении центрального рака легкого по стенке бронха в проксимальном направлении / С.Р.Добровольский, Г.Д.Князева, З.П.Фишкова и др. // Грудная хирургия. 1982. №4. С.30-34.
33. ОрловаР.В. Современное стандартное лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого с учётом стадии заболевания // Практическая oнкология. 2000. №3. С.17-20.
34. Оценка надежности расчетов выживаемости по таблицам дожития (сравнение актуриальных и фактических показателей) / С.М.Волков, А.И.Арион, М.Ш.Ахметов и др. // Рос. Онкологический журн. 2000. №1. С.35-37.
35. Прогностические и предсказывающие факторы у больных немелкоклеточним раком легкого / К.К.Лактионов, М.И.Давыдов, Б.Е.Полоцкий и др. // Практ. онкология. 2006. Т.7, №3. С.145-153.
36. Рак в Україні, 2005-2006. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби // Під ред. С.О.Шалімова / Бюлетень Національного Канцер-реєстру України. 2007. №8. С.1-32.
37. Распространенность опухоли в стенке бронха при центральном раке легкого / С.В.Гришаков, А.В.Лятошинский, С.Н.Шнитко и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1992. №11-12. С.51-52.
38. СергиенкоВ.И., БондареваИ.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. 256с.
39. Современные взгляды на хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого III стадии / Б.Е.Полоцкий, М.И.Давыдов, И.С.Стилиди и др. // Вестник РОНЦ РАМН. 2003. №1. С.37-44.
40. СохинаА.А., ЧернушенкоЕ.Ф. Прикладная иммунология. К.: Здоров’я, 1984. 320с.
41. Справочник по онкологии / Под ред. С.А.Шалимова. К.: Здоров’я, 2000. 560с.
42. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 году // Под ред. М.И.Давыдова и Е.М.Аксель / Вестник РОНЦ РАМН. 2006. Т.17, №3 (прил.1). С.11-101.
43. СтилидиИ.С., Тер-ОванесовМ.Д. Хирургическое лечение рака легкого // Практическая онкология. 2000. №3. С.21-23.
44. Теоретические и практические аспекты автоматизированной информационной системы "Депрессии" / В.Н.Казаков, Ю.Е.Лях, И.И.Кутько и др. // Очерки биологической и медицинской информатики. Донецк: из-во ДонГМУ, 2001. 160с.
45. ТюляндинС.А. Молекулярная патология рака легкого: новые терапевтические возможности // Практ. онкология. 2000. №3. С.43-48.
46. ТюляндинС.А., ПолоцкийБ.Е. Тактика лечения немелкоклеточного рака легкого // Практическая oнкология. 2006. Т.7, №3. С.161-169.
47. ФильченковА.А., СтойкаР.С. Апоптоз и рак. К.: Морион, 1999. 184с.
48. ХарченкоВ.П., КузьминИ.В. Рак легкого. М.: Медицина, 1994. 480с.
49. Химиотерапевтический патоморфоз злокачественных опухолей / К.А.Галахин, О.Г.Югринов, Е.Г.Курик и др. // Укр. хіміотер. журн. 2000. №8. С.8-12.
50. ЧумаковП.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. Т.65, №1. С.34-47.
51. Экспрессия Her-2/neu, Кi-67 и плоидность при раке молочной железы / М.И.Лукашина, Е.И.Глухова, Л.Г.Жукова и др. // Арх. патологии. 2003. №5. С.25-29.
52. ЯрилинА.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. №6. С.10-23.
53. 180-fluoro-2deoxyglucose positron emission tomography (PET) in the assessment if induction chemotherapy in stage IIIA-N2 NSCLC: A multi-center prospective study / J.Vansteenkiste, S.Stroobants, C.Hoekstra, et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. Vol.20. P.313A.
54. A 3-week schedule of gemcitabine plus cisplatin as induction chemotherapy for Stage III non-small-cell lung cancer / M.R.Migliorino, F.DeMarinis, F.Nelli, et al. // Lung Cancer. 2002. Vol.35. P.319-327.
55. Aberrant hypermethylation at the bcl-2 locus at 18q21 in human lung cancers / M.Nagatake, H.Osada, M.Kendo, et al. // Cancer Res. 1996. Vol.56. P.1886-1891.
56. A biological staging model for operable nonsmall cell lung cancer / G.Cox, J.L.Jones, A.Andi, et al. // Thorax. 2001. Vol.56. P.561-566.
57. Absence of prognostic significance of bcl-2 immunopositivity in non-small cell lung cancer: analysis of 427 cases / R.C.Anton, R.W.Brown, M.Younes, et al. // Hum. Pathol. 1997. Vol.28. P.1079-1082.
58. A comparison between 2 techniques (immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridisation (FISH)) for Her-2/neu detection in lung cancer / A.-P.Meert, B.Martin, J.M.Verdebout, et al. // Eur. Respir. J. 2003. Vol.22 (Suppl.45). P.361S.
59. Adenovirus-mediated wild-type p53 gene transfer in patients receiving сhemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: results of a multicenter phase II study / M.Schuler, R.Herrmann, J.L.De Greve, et al. // J.Clin. Oncol. 2001. Vol.19. P.1750-1758.
60. Age and the treatment of lung cancer / J.S.Brown, D.Eraut, C.Trask, et al. // Thorax. 1996. Vol.51. P.564-568.
61. Addition of chemotherapy to radiation therapy alters failure patterns by cell type within non-small cell carcinoma of lung: analysis of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trials / J.D.Cox, C.B.Scott, R.W.Byhardt, et al. // Int. J. Radiol. Biol. Phys. 1999. Vol.43. P.505-509.
62. Adjuvant chemotherapy after radical surgery for non-small-cell lung cancer: A randomized study / A.Nijranen, S.Niitamo-Korhonen, M.Kouri, et al. // J.Clin. Oncol. 1992. Vol.10. P.1927-1932.
63. Adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer: Pooled analysis of 3443 patients / E.Bria, A.Felici, P.Carlini, et al. // Ann Oncol. 2004. Vol.15, (Suppl.3). P.A646P.
64. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IBIIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomized controlled trial / J.Douillard, R.Rosell, M.Delena, et al. // Lancet Oncol. 2006. Vol.7. P.719-727.
65. Advanced non-small-cell lung cancer: adjunctive interferon-2 in induction and maintenance therapy / C.Prior, S.Oroszy, W.Oberaigner, et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1999. Vol.125, №1. P.42-46.
66. AlbainK.S. Induction chemotherapy with/without radiation followed by surgery in stage III non-small-cell lung cancer // Oncology. 1997. Vol.11. Р.51-57.
67. AlbergA.J., BrockM.V., SametJ.M. Epidemiology of Lung Cancer: Looking to the Future // J. Clin. Oncol. 2005. №23. P.3175-3185.
68. American Joint Committee on Cancer. AJCC Manual for Staging of Cancer. Philadelphia: J.B.Lippincott, 1992 246p.
69. American Thoracic Society. Clinical staging of primary lung cancer // Am. Rev. Respir. Dis. 1983. Vol.127. P.1-11.
70. Analyses on prognostic factors following tri-modality therapy for stage IIIa non-small cell lung cancer / K.J.Kim, Y.Ch.Ahn, D.H.Lim, et al. // Lung Cancer. 2007. Vol.55, №3. P.329-336.
71. Antiangiogenic therapy against experimental glioblastoma using genetically engineered cells producing IFN-alpha, angiostatin and endostatin / S.DeBouard, J.-S.Guillamo, Ch.Christiv, et al. // Human Gene Therapy. 2003. Vol.14. P.883-895.
72. A phase I / randomized phase II, non-comparative, multicenter, open label trial of CP-547,632 in combination with paclitaxel and carboplatin or paclitaxel and carboplatin alone as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) / R.Cohen, C.Langer, G.Simon, et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2006. Vol.10, №13. P.1422-1428.
73. Apoptosis, tumor cell proliferation and angiogenesis as prognostic factor in lung cancer / E