РАК ЭНДОМЕТРИЯ: МЕТИЛИРОВАНИЕ ГЕНОВ hМLН1 И АРС КАК ФАКТОРЫ РИСКА И ЗАКОНОМЕРНОСТЬ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

Краткое описание

ХАРЬКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
__________________________________________________________________
На правах рукописи

Шалькова
Мария Юльевна

УДК 618.14-006-036:575.113

Рак эндометрия: МЕТИЛИРОВАНИе ГЕНОВ hМLН1
И АРС КАК факторы риска и закономерность прогрессирования

14.01.07 онкология

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
д.м.н. профессор,
Крташов С. М.

Киев 2008

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ 4

ВВЕДЕНИЕ 5

РАЗДЕЛ 1. Обзор литературы 11
1.1.Эпидемиология, клиника, морфология рака эндометрия и тенденции к их изменению 11
1.2.Современный взгляд на этиопатогенез и особенности течения рака эндометрия с учетом метилирования генов hMLH1 и АРС 18

РАЗДЕЛ 2. Материалы и методы исследования 32

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 42
РАЗДЕЛ 3. Исследование метилирования генов hMLH1 и АРС у больных с железистой, рецидивирующей и атипической гиперплазиями эндометрия как факторы риска развития рака эндометрия 42

РАЗДЕЛ 4. Изучение метилирования генов hMLH1 и АРС у больных раком эндометрия с учетом патогенетического варианта и особенностей опухолевого процесса 52

РАЗДЕЛ 5. Оценка морфологических особенностей гиперплазии и рака эндометрия с учетом метилирования генов hMLH1 и АРС 71
5.1.Оценка морфологических особенностей гиперплазии эндометрия с учетом метилирования генов hMLH1 и АРС 71
5.2.Оценка морфологических особенностей рака эндометрия с учетом метилирования генов hМLН1 и АРС 75

РАЗДЕЛ 6. Анализ результатов лечения больных с гиперплазией и раком эндометрия с учетом метилирования генов hМLН1 и АРС 87
6.1.Анализ результатов лечения больных с гиперплазией эндометрия с учетом метилирования генов hМLН1 и АРС 87
6.2.Анализ результатов лечения больных раком эндометрия с учетом метилирования генов hМLН1 и АРС 98

АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 108

ВЫВОДЫ 125

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ 127

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

РЭ рак эндометрия
УЗ-исследование ультразвуковое исследование
АИ апоптозный индекс
ПМ патологические митозы
МИ митотический индекс
АГЭ атипическая гиперплазия эндометрия
ЖГЭ железистая гиперплазия эндометрия
АРС ген

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В структуре всех злокачественных новообразований рак эндометрия (РЭ) остается одной из наиболее распространенных форм новообразований, составляя 7,9% и занимая 4-е место среди онкологических заболеваний у женщин [16, 29, 98]. В последние десятилетия в мире отмечено увеличение заболеваемости РЭ. Показатель заболеваемости в Украине в период с 1996 по 2006 годы увеличился с 20,7 до 25,2 на 100 000 населения, а количество заболевших женщин РЭ в 2006 году составило 6448 случаев [32, 75]. Количество заболевших женщин РЭ в 2006 году составило 6448 случаев. Четкая тенденция к увеличению заболеваемости РЭ отмечена в группе женщин пременопаузального возраста [9, 26, 27, 143].
Основными причинами, влияющими на увеличение заболеваемости РЭ, является увеличение продолжительности жизни женщин, рост количества женщин с нейроэндокринно-обменными нарушениями, увеличение количества генетических нарушений и не всегда адекватное использование гормональных препаратов с высоким содержанием эстрогенов [17].
Однако для Украины не характерно ни высокая продолжительность жизни, ни широкое применение гормоно-заместительной терапии. Следовательно, логично предположить значительную роль нейроэндокринно-обменных нарушений и генетических факторов в увеличении заболеваемости РЭ.
С целью раннего выявления РЭ используют патогенетический подход к оценке факторов и формированию групп риска. Такие факторы риска четко определены, однако их использование для профилактики РЭ не всегда приводят к желаемым результатам [10]. Это обосновывает необходимость разработки и изучения новых критериев как для определения риска развития РЭ, так и для прогнозирования течения заболевания.
Учитывая факторы риска, следует помнить, что для развития РЭ имеет значение не столько число факторов, сколько сочетание нарушений в двух системах: фенотипа и генотипа [24, 61].
Возникновение РЭ происходит на фоне патологически измененного эндометрия. РЭ предшествуют «простая» железистая гиперплазия, атипическая гиперплазия или атрофия эндометрия [120]. Однако фоновые изменения эндометрия далеко не всегда трансформируются в предрак и РЭ, что обусловлено в значительной степени и генетическими факторами [138]. В последние годы большое внимание уделяется исследованиям эпигеномных нарушений, в частности вопросу метилирования генов, которое приводит к невозможности функционирования гена к нарушению транскрипции, без его мутации. По данным литературы перспективным направлением и объединяющим моментом для изучения обоих патогенетических вариантов РЭ (I гормонозависимый, II гормононезависимый или автономный) могут быть гены hМLН1 и АРС [69, 124]. Однако механизмы вовлечения указанных генов и их роль в процессе малигнизации и прогрессии РЭ остаются малоизученными.
В последние годы не отмечено значительных успехов не только в диагностике, но и в лечении РЭ. Это связано с отсутствием стандартных критериев прогноза РЭ, что определенно должно учитываться при планировании лечения. Данные литературы указывают на возможность использования генов hМLН1 и АРС для оценки эффективности лечения РЭ и прогноза заболевания [6].
Таким образом, исследования по изучению роли генов hМLН1 и АРС в патогенезе гиперплазий и РЭ являются актуальными, поскольку позволят обосновать новые факторы риска РЭ и индивидуальные подходы к формированию лечебной тактики и профилактике заболевания.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в рамках плановой научно исследовательской работы на кафедре онкохирургии и онкогинекологии Харьковской медицинской академии последипломного образования: «Этиопатогенетические факторы развития рака органов репродуктивной системы у женщин и их влияние на течение и рецидивирования заболевания», № государственной регистрации 0105В002871. Тема диссертации утверждена РПК № 2 от 17.01.06.

Цель работы: оценить значение эпигеномных изменений генов супрессоров hМLН1 и АРС как маркеров прогрессии гиперплазии эндометрия и уточнить их роль в патогенезе возникновения и прогрессирования РЭ.

Задачи исследования:
1. Изучить частоту метилирования генов hМLН1 и АРС у больных с железистой и атипической гиперплазией эндометрия.
2. Исследовать частоту метилирования генов hМLН1 и АРС у больных раком эндометрия.
3. Изучить морфологические особенности рака эндометрия с учетом метилирования генов hМLН1 и АРС.
4. Разработать алгоритм лечения больных с гиперпластическими процессами с учетом метилирования генов hМLН1 и АРС.
Объект исследования больные с гиперплазией и РЭ.

Предмет исследования частота метилирования генов hМLН1 и АРС у больных с гиперпластическими процессами и РЭ; влияние метилирования генов hМLН1 и АРС на результаты лечения гиперплазии эндометрия и РЭ.

Методы исследования клинические, морфологический, молекулярно - генетический, статистические.
Научная новизна полученных результатов. Впервые доказано, что развитие гиперпластических процессов и РЭ сопровождается изменением экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста, метилирование которых более часто встречается у больных с атипической гиперплазией и РЭ.
Впервые установлена тенденция к снижению эффективности гормонотерапии у больных с гиперплазией эндометрия в сочетании с эпигеномными нарушениями генов hMLH1 и АРС.
Установлено, что частота метилирования гена hMLH1 чаще наблюдается у больных с эндометриоидными формами рака по-сравнению с неэндометриоидными формами РЭ, что показывает не только на существенные морфологические изменения, а и на изменение функции генома.
Впервые установлено, что метилирование гена hMLH1 свойственно новообразованиям с более высокой степенью дифференцировки.
Впервые установлено, что достоверно чаще рецидив РЭ возникает у больных с неэндометриоидными формами рака, гормононезависимого патогенетического варианта, без эпигеномных нарушений генов hMLH1 и АРС.

Практическая значимость полученных результатов. На основании полученных данных доказана возможность использования новых прогностических критериев риска развития РЭ наличия метилирования генов-супрессоров hMLH1 и АРС. Разработаны алгоритмы лечения больных с железистой, рецидивирующей и атипической гиперплазиями эндометрия с учетом новых прогностических факторов наличия метилирования генов hMLH1 и АРС, что позволило индивидуализировать подходы к лечению больных. Обоснована необходимость раннего хирургического лечения атипической гиперплазии эндометрия с целью профилактики возникновения РЭ на основании эпигеномных нарушений.

Личный вклад соискателя. Идея диссертационного исследования принадлежит д.м.н., профессору Карташову С.М. На основании изучения данных литературы и проведенного патентного поиска по теме диссертации автором были определены цель, задачи исследования и подходы для их решения. Соискателем самостоятельно проводился набор и формирование банка данных первичного материала, клиническое обследование больных. Самостоятельно обработаны и проанализированы результаты исследования, сформулированы основные положения и выводы диссертации, подготовлены публикации, материалы диссертации доложены на съездах и конференциях.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу Харьковского областного клинического онкологического диспансера и Института медицинской радиологии им. С.П. Григорьева АМН Украины.

Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на клинических конференциях ХОКОД (2004); научно-практической конференции «Опухоли женских репродуктивных органов» (Харьков, 2005); областных научно-практических конференциях: «Рак тіла матки» (Харьков, 2005), ХІ съезде онкологов Украины (Судак, 2006); ІV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006), Харьковском научном обществе онкологов (2006); научно-практической конференции молодых ученых (Харьков, 2006); VIII конференции молодых онкологов с международным участием «Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології» (Киев, 2007).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 5 статьях научных журналов, 4 материалах и тезисах конференций.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, 6 разделов, анализа и обобщения результатов исследования, выводов и списка используемой литературы, который включает в себя 157 источников отечественных и иностранных авторов. Работа изложена на 141 странице компьютерного текста, проиллюстрирована 25 таблицами и 11 рисунками.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации на большом клиническом материале установлены изменения регуляции экспрессии генов hМLН1 и АРС при гиперпластических процессах и РЭ путем их метилирования, что имеет значение для клинического течения этих процессов.

1. Анализ частоты метилирования генов hМLН1 и АРС у больных с гиперплазией эндометрия, рецидивирующей гиперплазией, атипической гиперплазией и РЭ позволяет говорить о том, что оба исследуемых гена имеют значение в развитии атипических и неопластических изменений, так как при прогрессировании заболевания отмечается увеличение эпигеномными нарушений генов hМLН1 и АРС в 3 и 2,5 раза соответственно.
2. У больных с гиперпластическими процессами эндометрия (железистая, рецидивирующая и атипическая гиперплазии) и эпигеномными нарушениями генов hМLН1 и АРС эффект от гормонотерапии синтетическими прогестинами уменьшается в два раза (при нарушении функции гена hМLН1 эффект отсутствовал в 45,45%, а гена АРС 47,1% случаев соответственно), что можно объяснить снижением репаративных свойств генов.
3. Частота метилирования гена hМLН1 у больных РЭ не зависит от распространенности опухолевого процесса, а частота метилирования гена АРС зависит от распространенности процесса, поскольку возрастает у больных с III стадией (I ст. 29,1%, II ст. 27,8% III ст. 43,8%).
4. Нарушение функции гена hМLН1 у больных РЭ (43,6%) возникает в более позднем возрасте, чаще в менопаузе (в репродуктивном возрасте 20,0%, в климактерическом возрасте 38,9% и в менопаузе 51,2%), а метилирование гена АРС (30,9%, р<0,01) возникает с репродуктивного возраста (32,0%, 30,6% и 30,9% соответственно).
5. Метилирование гена hМLН1 достоверно чаще встречается у больных с эндометриоидными формами РЭ (46,9%, р<0,05) по сравнению с неэндометриоидными формами (21,4%). Для гена АРС такой зависимости не установлено (31,3% и 28,6% соответственно).
6. Установлено, что развитие рецидива РЭ не связано с метилированием генов hМLН1 и АРС, что указывает на включение в прогрессию опухолевого процесса ряд других геномных нарушений.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Абелев Г.И. Что такое опухоль? // Соросов. образоват. журн. 1997. №8. С. 85 90.
2. Абелев Г.И., Конкин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) // Биохимия. 2000. Т. 65, №1. С. 3 5.
3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную морфологию. М.: Медицина, 1980. 216 с.
4. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. М.: Медицина, 1973. 248 с.
5. Агеенко А.И. Онкогены и канцерогенез. М.: Медицина, 1986. 256 с.
6. Акуленко Л.В, Гарькавцева Р.Ф., Жордания К.И., Самгина А.А. Современное состояние и перспективы генетического консультирования и диспансеризации групп риска при злокачественных новообразованиях женской репродуктивной системы и молочной железы // Цитология и генетика. 1992. Т. 26, №1. С. 38 42.
7. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза. М.: Медицина. 1972. 132 с.
8. Антонова И.Б. Индивидуализация диагностики и лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия в периоде пременопаузы: Автореф. дис. канд.мед.наук. М., 1999. 18 с.
9. Баринов В.В. Рак эндометрия у молодых женщин. // V Российская онкологическая конф.: Тезисы докл. 27 29 ноября 2001г. М., 2001. С. 211.
10. Барсуков А.Н. Ранняя диагностика у женщин фоновых и предраковых состояний эндометрия по данным клиники и нарушению липидного обмена: Дис. канд. мед. наук. Минск, 1990. 20 с.
11. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб, 1998. 127 с.
12. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб: Наука, 2000. 199 с.
13. Берштейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? // Практическая онкология. 2004. Т.5, №1. С. 1 8.
14. Берштейн Л.М., Цырлина Е.В., Коваленко И.Г. и др. Сравнительные особенности гормонально-метаболического статуса у больных с рецепторнегативными новообразованиями молочной железы и эндометрия // Вопросы онкологии. 2003. Т.49, №6. С. 716 723.
15. Бойко Ю.В., Ганина К.П., Колесник Я.Ф., Несина И.П. Семейно-популяционные исследования рака эндометрия: сегрегационный и генетико-дисперсионный анализ // Вопросы онкологии. 1992. Т. 38, № 11. С. 1239 1298.
16. Бохман Я.В. Руководство но онкогинекологии. СПб, 2002. 542 с.
17. Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский А.С. и др. Гормонотерапия рака эндометрия. СПб, 1992. 124 с.
18. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л., Максимов С.Я. // Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб, 1993. С. 45 57.
19. Бохман Я.В., Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф. Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей. Л.: Медицина, 1983. С. 11 22.
20. Бохман Я.В., Уменушкина Л.А., Волкова А.Г. Патогенетические обоснования скрининга бессимптомных атипической гиперплазии и рака эндометрия в группах риска // Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей / Под ред. Н.П. Напалкова, Я.В. Бохмана, В.Ф. Семиглазова и Р.И. Вагнера. Л., 1983. С. 114 123.
21. Бохман Я.В., Чепик О.Ф., Серов С.Ф, Слепых А.С. Гиперпластические процессы и рак эндометрия // Акушерство и гинекология. 1974. № 4. С. 19 22.
22. Бутенко З.А., Фильченков А.А. Современные представления о вирусном онкогенезе: фундаментальные и прикладные аспекты // Эксперим. онкология. 2000. Т.22, №4. С. 239 245.
23. Бутенко З.А. Гены и опухолевый рост // Лікування і діагностика. 1999. №1. С. 6 8.
24. Бучинская Л.Г., Полищук Л.З., Воробьева Л.И. и др. Экспрессия маркеров пролиферации в клетках аденокарцином эндометрия // Онкология. 2004. Т.6, №4. С. 265 268.
25. Венедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А., Жиленко М.И. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении больных с аденокарциномой эндометрия // Рос. онколог. журн. 2001 №4. С. 19 23.
26. Вишневская Е.Е. Особенности организма и опухоли у больных молодого возраста при раке эндометрия // Вопросы онкологии. 2004. Т.50, №4. С. 440 443.
27. Вишневская Е.Е. Рак тела матки у молодых женщин (до 45 лет) // Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. Минск: Высш. школа, 2002. 416 с.
28. Вишневский А.С., Бохман Я.В., Максимов С.Я. и др. Влияние гистерэктомии и комбинированного лечения на гормональный профиль больных раком тела матки в ремиссии // Рос. онколог. журн. 1998. №1. С. 4 8.
29. Вишневский А.С., Максимов С.Я., Цырлина Е.В. и др. // Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб, 1993. С. 140 145.
30. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематология и трансфузиология. 1997. № 5. С. 4 9.
31. Воробьева Л.И. Органосохраняющие и щадящие методы лечения больных с опухолями женских половых органов // Онкология. 2001. Т. 3, №2 3. С. 181 185.
32. Воробьева Л.И., Жилка Н.Я. Анализ деятельности онкогинекологической службы Украины в 2002 году. К., 2003. 14 с.
33. Высоцкий М.М. Антиэстрогены в комплексе лечения больных с патологией эндометрия в постменопаузе: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1993. 24 с.
34. Ганина К.П. Роль генетического компонента в онкологии // Цитология и генетика. 1993. Т. 27, №4. С. 96 104.
35. Гвоздев В.А. Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК // Соросов. образоват. журн. 1999. № 10. С. 11 17.
36. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую // Соросов. образоват. журн. 1999. № 4. С.17 22.
37. Герштейн Е.С., Бочарова Л.Б., Ермилова В.Д. и др. Рецепторы эпидермального фактора роста и их лиганды при эндометриальном раке: связь с клинико-морфологическими факторами и рецепторами стероидных гормонов // Вопросы онкологии. 2000. Т.46, №2. С. 180 186.
38. Гриневич Ю.А. Основные принципы использования иммунотерапии при лечении больных со злокачественными новообразованиями // Онкология. 2001. Т.3, №2 3. С. 216 219.
39. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. Основы клинической иммунологии опухолей. К.: Здоров’я, 1986. 160 с.
40. Гришин Г.Н., Крикунова Л.И., Демичева Т.В. Роль ультразвукового исследования в диагностике рака эндометрия и оценке стадии заболевания // Рос. онколог. журн. 2002. №5. С. 25 27.
41. Гус А.И. Значение эхографии в выявлении патологии эндометрия: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1986. 18 с.
42. Гусева Л.И. Эффективность различных вариантов внутриполостной лучевой терапии рака эндометрия // Рос. онколог. журн. 1996. №2. С. 22 25.
43. Залетаев Д.В., Немцова М.В., Бочков Н.П. Метилирование ДНК как этиологический фактор канцерогенеза // Вестник РАМН. 2002. № 4. С. 6 11.
44. Залетаев Д.В., Немцова М.В., Стрельников В.В. и др. Диагностика эпигенетической патологии при наследственных и онкологических заболеваниях // Молекулярная биология. 2004. Т.38, №2. С. 213 223.
45. Зимарина Т.С., Кристенсен В.Н., Имянитов Е.Н., Берштейн Л.М. Анализ полиморфизма генов у больных раком молочной железы и тела матки // Молекулярная биология. 2004. Т.38, №3. С. 301 307.
46. Имянитов Е.Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения // Практическая онкология. 2005. Т.6, № 2. С. 65 70.
47. Имянитов Е.Н., Калиновский В.П., Князев П.Г. и др. Молекулярная генетика опухолей человека // Вопросы онкологии. 1998. Т. 43, №1. С. 95 101.
48. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей // Рос. онколог. журн. 1998. № 5. С. 47 51.
49. Карселадзе А.И. Серозный папиллярный рак эндометрия. // Арх. патологии. 1987. Т. 49, вып.8. С. 30 35.
50. Класифікація TNM. Шосте вид. // Довідник онколога. Львів, 2002. 136 с.
51. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные основы гиперпластичес-ких изменений эндометрия женщины: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1991. 38 с.
52. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая онкология. 2002. Т.3, № 4. С. 229 235.
53. Корочкин Л.И. Как гены контролируют развитие клеток // Соросов. образоват. журн. 1996. № 1. С. 17 22.
54. Лившиц М.Е., Цырлина Е.В, Вайткявичус И.А., Чкуасели Г.Т. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб, 1993. С. 14 23.
55. Любченко Л.Н. Клинико-генотипические варианты семейного рака толстой кишки // Практическая онкология. 2005. Т.6, № 2. С. 132 136.
56. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. СПб: Гиппократ, 1994. 150 с.
57. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., Косников А.Г. и др. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин // Вопросы онкологии. 2003. Т.49, №4. С. 496 500.
58. Максимов С.Я., Косников А.Г., Лившиц М.Е. Гормональная терапия в лечении гинекологического рака // Рос. онколог. журн. 2002. №6. С.16 19.
59. Марри Р., Гренне Д., Мейес П., Родуэл В. Биохимия человека: Пер. с англ. М.: Мир, 1993. Т. 2. 415 с.
60. Мельник М.М., Болгова Л.С., Воробйова Л.І. Сучасні можливості цитологічної діагностики раку ендометрію в гінекологічній практиці // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2000. №1. С. 114 120.
61. Мельник Н.Н. Молекулярно-генетические маркеры рака эндометрия // Здоровье женщины. 2005. № 2(22). С.139 142.
62. Мерабишвили В.М., Попова С.П., Урманчеева А.Ф. и др. Анализ онкологической заболеваемости и оценка эффективности лечения злокачественных опухолей женских гениталий // Вопросы онкологии. 1999. Т.45, №4. С. 233 237.
63. Мерабишвили В.М., Рыбин Е.П., Максимов С.Я. Популяционный риск заболеваемости первично множественными злокачественными опухолями органов репродуктивной системы и толстой кишки // Первично множественные злокачественные опухоли. Л., 1987. С. 57 63.
64. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ЕSМО) / Под ред. С.А. Тюляндина, Н.И. Переводчиковой, Д.А. Носова. М., Изд-во РОНЦ, 2002. 52 с.
65. Муззафарова Т., Поспехова Н.И., Сачков И.Ю. и др. Новые мутации в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе: обнаружение, характеристика и анализ // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. Т.139. С. 334 336.
66. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Москва: МИА, 2005. 132 с.
67. Новожилова А.П., Плужников Н.Н., Новиков В.С. и др. Программированная клеточная гибель. СПб: Наука, 1996. 276 с.
68. Олийниченко П.И., Булкина З.П., Синиборова Т.И. Справочник по химиотерапии опухолей. К.: Здоров’я, 2000. 301 с.
69. Пишак В.П., Сенютович Р.В. Пересунько О.П. и др. Генетика для онколога. Чернівці: Місто, 2004. Кн. 2. 362 с.
70. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх.патологии. 2000. Т.62, вып. 5. С. 3 11.
71. Полетова Т.Н. Клинико-инструментально-биохимические критерии диагностики и контроля за лечением атипической гиперплазии эндометрия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1997. 21 с.
72. Попов Э.Н. Опыт применения электродеструкции эндометрия для лечения гиперпластических процессов у женщин перименопаузального возраста // Акушерство и гинекология. 1996. №5. С. 41 43.
73. Пронин С.М., Новикова Е.Г. Диагностика и лечение начального рака эндометрия // Рос. онколог. журн. 2003. №5. С. 19 23.
74. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Перевощиков А.Г. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции роста опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью // Арх. патологии. Т.58, 1996. вып. 2. С. 38.
75. Рак в Україні, 2004 2005. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби // Бюлетень Національного канцер-реєстру України №7. К., Медицина, 2006. № 7. 96 с.
76. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медицина, 1980. С. 23 38.
77. Самсонова Е.А., Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский К.М. Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER2 как показатели клинического течения и исхода эндометриоидной аденокарциномы тела матки (иммуногистохимическое исследование) // Вопросы онкологии. 2004. Т. 50, №2. С. 196 200.
78. Семикоз Н.Г., Шлопов В.Г. Променевий патоморфоз органів і тканин малого таза при лікуванні раку тіла та шийки матки. Донецьк: Кітіс, 2000. 146 с.
79. Серебреникова К.Г. Дисгормональная патология эндометрия в периоде пременопаузы: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Ижевск, 1992. 42 с.
80. Сойфер В.Н. Репарация генетических повреждений // Соросов. образоват. журн. 1997. №8. C. 4 13.
81. Справочник по онкологии / Под ред. С.А. Шалимова, Ю.А. Гриневича, Д.В. Мясоедова. К.: Здоровье, 2000. 560 с.
82. Сыркин А.Б., Герасимова Г. К., Барышников Ю. А. и соавт. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей на современном этапе // Вопросы онкологии. 1995. Т.4, № 2. С. 41 45.
83. Сьякоте Т.Г., Эренпрейс Я.Р. Хромосомные абберации и клеточные онкогены // Эксперим. онкология. 1987. Т.9, №5. С. 11 18.
84. Табачник Б.И. Связь между железистой гиперплазией эндометрия и развитием рака тела матки // Вопросы онкологии. 1967. № 9. С. 40 47.
85. Тиц Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: Пер. с англ. М.: Лабинфо, 1997. 942 с.
86. Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1997. 44 с.
87. Урманчеева А.Ф., Зельдович Д.Р., Дикарева А.В. и др.. Серозно-папиллярный рак эндометрия. Особенности клинического течения и лечебная тактика // Третья ежегодная Российская онкологическая конф.: Материалы. СПб, 1999. С. 157.
88. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А., Нейштадт Э.Л. Серозно-папиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности) // Вопросы онкологии. 2002. Т. 48, №6. С. 679 683.
89. Фаворова О.О. Сохранение ДНК в ряду поколений: репликация ДНК // Соросов. образоват. Журн. 1996. № 4 С. 11 23.
90. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников // Практическая онкология. 2000. № 4. С. 3 6.
91. Цитологическая реактивность онкологического больного / Под ред. К.П. Ганиной. К.: Наук. Думка, 1995. 153 с.
92. Цитостатическая терапия злокачественных новообразований / Под ред. Г.И. Соляник, Г.И. Кулик, В.Ф. Чехуна. К., 2000. 293 с.
93. Чекалова М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей тела матки: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1998. 36 с.
94. Чернобровкина А.Е. Клинико-патогенетическое значение содержание эстрогенов в ткани рака эндометрия: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 1999. 19 с.
95. Чернуха Г.А. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1999. 32 с.
96. Чулкова О.В. Предрак и рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2003. 34 с.
97. Чумаков П.М. Роль гена р53 в программированной клеточной гибели // Известия РАН. Сер. Биол. 1998. №2. С.151 156.
98. Шалимов С.А., Федоренко З.П., Гулак Л.О. Структура заболеваемости населения Украины злокачественными новообразованиями // Онкология. 2001. №2 3. С. 91 95.
99. Allen S., Sotos J., Sytle M. J., et. al // Clinical and diagnostic laboratory immunologу. 2001. Vol. 8, № 2. Р. 460 464.
100. Baldinu P., Cossu A., Manca A., Satta MP. et al. Microsatellite instability and mutation analysis of candidate genes in unselected sardinian patients with endometrial carcinoma // Cancer. 2002. Vol. 94, № 12. Р. 3157 3168.
101. Basnak'ian A.G., Topol' L.Z., Kirsanova I.D. et al. Activity of topoisomerase I and endonucleases in cells transfected by a ras oncogene // Mol. Biol. 1989. Vol. 23, № 3. Р. 750 757.
102. Cai K.Q., Albarracin C., Rosen D., Zhong R. et al. Microsatellite instability and alteration of the expression of hMLH1 and hMSH2 in ovarian clear cell carcinoma // Hum. Pathol. 2004. Vol. 35, № 5. Р. 552 559.
103. Chiaravalli A.M., Furlan D., Facco C., Tibiletti M.G. et al. Immunohistochemical pattern of hMSH2/hMLH1 in familial and sporadic colorectal, gastric, endometrial and ovarian carcinomas with instability in microsatellite sequences // Virchows Arch. 2001. Vol. 438, № 1. Р. 39 48.
104. Cordon-Cardo С. Mutation of cell gene regulators. Biological and clinical implications for human neoplasia // Am. J. Pathol. 1995. Vol. 47. P. 545 560.
105. Coupier I., Pujol P. Hereditary predispositions to gynaecological cancers // Gynecol. Obstet. Fertil. 2005. Vol. 33, № 11. Р. 851 856.
106. Cudelka A.P., Fridman R.S., Edwards C.L. et al. // Anticancer Drugs. 1993. Vol. 4, № 3. P. 335 337.
107. Daunter B. Tumor markers in gynecological oncology // Gynec. Oncol. 1990. Vol. 39, № 21. P. 1 15.
108. Diamondis E.P. Clinical application of tumor suppressor genes and oncogenes in cancer // Clinica Chimica Acta. 1997. Vol. 257. P. 157 180.
109. Dyson N., Baiman A. Oncogenes and cell proliferation // Current oрinion in genetics and development. 1999. Vol. 9. P. 11 14.
110. Eng C., Ponder B. The role of gene mutation in the genesis of familial cancer // FASEB. 1993. Vol. 7. Р. 910 919.
111. Feng Y.Z., Shiozawa T. et al. BRAF mutation in endometrial carcinoma and hyperplasia: correlation with KRAS and p53 mutations and mismatch repair protein expression // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 1, № 17. Р. 6133 6138.
112. Fukuchi T., Sakamoto M., Tsuda H., Maruyama K. et al. Beta-catenin mutation in carcinoma of the uterine endometrium // Cancer Res. 1998. Vol. 15, № 16. Р. 3526 3528.
113. Gray J.W., Collins C. Genome changes and gene expression in human solid tumors // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21. Р. 443 452.
114. Guzeloglu-Kayisli J., Kayisli U.A. et al. Regulation of PTEN expression by estradiol and progesterone in human endometrium // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2003. Vol. 88. P. 5017 5022.
115. Hahn W.C., Weinberg R.A. Modelling the molecular circuitry of cancer // Nature Rev. Cancer. 2002. Vol. 2. Р. 331 341.
116. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C. et al. Apoptosis: molecular regulation of cell death // Eur J Biochem. 1996. Vol. 1. Р. 226 236.
117. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. 2000. Vol. 100. Р. 57 70.
118. Heatley M.K. Association between the apoptotic index and established prognostic parameters in endometrial adenocarcinoma // Histopathology. 1995. Vol. 27, № 5. Р. 469472.
119. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis // Carcinogenesis. 2000. Vol.21. P. 427 433.
120. Hertig A.T., Sommers S.C. Bengloff H. Genesis of endometrial carcinoma: Carcinoma in situ // Cancer (Philad.). 1999. Vol.2. P.964 971.
121.