ОПТИМІЗАЦІЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ЕНДОМЕТРІЯ З УРАХУВАННЯМ БІОЛОГІЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ ПУХЛИН

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

На правах рукопису

Манжура Олена Петрівна

УДК 618.145 006.6 092 091 089:[615.282 + 615.849.1

ОПТИМІЗАЦІЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ЕНДОМЕТРІЯ З УРАХУВАННЯМ БІОЛОГІЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ ПУХЛИН

14.01.07 онкологія

Дисертація на здобуття
наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керiвник
доктор медичних наук, професор
Щепотін Ігор Борисович

Київ 2008

ЗМІСТ
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...4
ВСТУП........5
РОЗДІЛ 1. РАК ЕНДОМЕТРІЯ: ЗАХВОРЮВАНІСТЬ, ПАТОГЕНЕЗ,ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)..12
1.1. Захворюваність на РЕ....................................................................................12
1.2. Патогенез захворювання...............................................................................13
1.3. Діагностика РЕ...............................................................................................20
1.4. Лікування хворих на РЕ................................................................................27
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.....43
2.1. Клінічна характеристика хворих на РЕ..................44
2.2. Лабораторні та інструментальні методи обстеження хворих на РЕ...47
2.2.1.УЗД хворих на РЕ...47
2.2.2. Комп’ютерна томографія хворих на РЕ..47
2.2.3. Гістероскопія..47
2.2.4.Кількісне визначення ракового антигену СА-125 в сироватці крові хворих на РЕ..48
2.2.5. Дослідження імунного статусу хворих на РЕ.....49
2.2.6. Метод гормональної кольпоцитології ....49
2.2.7. Визначення рівня гормонів у сироватці крові хворих на РЕ.....50
2.2.8. . Метод цитологічного дослідження....50
2.2.9.Гістологічне дослідження операційного матеріалу хворих на РЕ51
2.2.10. Імуногістохімічне дослідження рецепторів естрогенів, прогестерону та мутантного білка р53 у пухлинних клітинах.....51
2.3. Методи лікування хворих на РЕ......52
2.3.1.Хірургічне лікування хворих на РЕ...52
2.3.2. Променевий компонент в лікуванні хворих на РЕ.....54
2.3.3. Ад’ювантна гормоно - і хіміотерапія...54
2.4. Оцінка ефективності лікування і виживанності хворих на РЕ. Методи статистичного аналізу.55
РОЗДІЛ 3. АНАЛІЗ РЕЗУЛЬТАТІВ КОМПЛЕКСНОГО КЛІНІЧНОГО ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРИХ НА РЕ ........................................................................57
3.1. Клінічна характеристика хворих на РЕ за результатами загальноклінічного обстеження та даними репродуктивного анамнезу.........................57
3.2. Результати УЗ-обстеження хворих на РЕ .63
3.3. Особливості росту пухлин хворих на РЕ за даними гістероскопічного обстеження...70
3.4. Результати визначення гормонального статусу хворих на РЕ.76
3.5. Результати цитологічного дослідження матеріалу хворих на РЕ....78
3.6. Результати гістологічного дослідження операційного матеріалу хворих на РЕ...81
3.7. Визначення особливостей експресії ЕР і ПР у пухлинах хворих на РЕ......86
3.8. Аналіз експресії мутантного білка p53 у пухлинах хворих на РЕ ......92
3.9.Результати дослідження імунного статусу хворих на РЕ......96
РОЗДІЛ 4. ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РЕ З ВИКОРИСТАННЯМ АХТ І АГТ............................101
4.1.Клінічні показання для застосування стандартних та запропонованих методів комплексного лікування хворих на РЕ та оцінка їх ефективності..101
4.2. Результати визначення прогностичного значення вмісту СА-125 у крові хворих на РЕ...113
РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ.ДОСЛІДЖЕННЯ120
ВИСНОВКИ.. 133
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ...135
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.136

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГТ - ад’ювантна гормонотерапія
АКЕ аденокарцинома ендометрія
АХТ - ад’ювантна хіміотерапія
ГТ гормонотерапія
ГГЯС гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникова система
ЛГ- лютеїнізуючий гормон
ОПК -17-ά- оксипрогестерона капронат
ПВ патогенетичний варіант
ПТ - прогестинотерапія
ЕР естрогенів рецептори
РСГ - рецептори стероїдних гормонів
ПР - прогестерону рецептори
РЕ - рак ендометрія
СВД сумарна вогнищева доза
СГЯ стероїдні гормони яєчника
СПРЕ серозно-папілярний рак ендометрія
УЗД - ультразвукове дослідження
ФСГ фолікулостимулюючий гормон
СА-125 - онкомаркер яєчника

ВСТУП

Актуальність теми. Рак ендометрія (РЕ) залишається однією з найпоширеніших форм онкологічної патології і за рівнем захворюваності займає третє місце в структурі злоякісних новоутворень серед жіночого населення і перше місце серед онкогінекологічної патології, незважаючи на досягнення медицини та постійне впровадження нових медичних технологій [35,122]. За даними світової статистики , в останнє десятиріччя має місце значне зростання РЕ в економічно розвинених країнах, особливо серед жінок фертильного віку [8,19,54,102]. Значний темп зростання захворюваності супроводжується високою смертністю: за даними Міжнародного агентства з вивчення раку від РЕ щорічно із 100000 вмирає 8-9 жінок; загальна виживаність хворих коливається в межах 40-75% [8,157]. Щорічна летальність від раку даної локалізації в США складає 5500 жінок, у Великобританії - близько 750 [177], в Україні-2046 жінок [85].
Відомо, що РЕ- хвороба урбанізації, жительки міст хворіють частіше, ніж сільські мешканки. [127]. За зведеними даними Міжнародної федерації акушерів і гінекологів на теперішній час переглянута точка зору на РЕ як на онкологічне захворювання із сприятливою течією і прогнозом. Тільки у 65-67% жінок тривалість життя складає 5 років, хоча занедбаний РЕ виявляється лише у 7-25% серед вперше виявлених хворих. Так, середньоєвропейський стандарт летальності від злоякісних пухлин матки в 1989 р. склав 5,7, світовий - 4,1. П’ятирічної виживаності при РЕ вдається досягти тільки у 67,7% хворих, тоді як 22,4% пацієнток гинуть в 5-річний термін спостереження від рецидивів і метастазів пухлини. Лікування неефективне у кожної п'ятої жінки [182].
Поряд з відносно сприятливим прогнозом, із загальною виживаністю хворих понад 75%, за останнє десятиліття наростають випадки з вкрай агресивним перебігом захворювання, навіть при неінвазійному РЕ, морфологічно верифікованому як серозно-папілярний рак ендометрія (СПРЕ) [184]. Cтандартне комбіноване лікування таких хворих не приносить очікуваного позитивного ефекту, при цьому звертає на себе увагу високий відсоток ранніх рецидивів - до 50%, а 5-річна виживаність хворих не перевищує 27-43% [62,108].
Причинами, що впливають на зростання захворюваності і смертності від РЕ, вважають збільшення частоти порушень функції нейроендокринної та імунної систем (ожиріння, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба та ін.) [16,22,46]. Доведено [24,48,63], що РЕ є гормонообумовленим процесом, при якому виділяють два патогенетичних варіанти гормонозалежний і гормононезалежний. Поряд з цим у клінічній практиці лікарі відзначають відсутність ефективного лікування гормонами у зв’язку із гетерогенністю РЕ за особливостями патогенезу, морфології і молекулярного профіля пухлин. За результатами ряду досліджень відсутність або незначний лікувальний ефект може бути обумовлений не тільки стадією пухлинного процесу, але і відсутністю гормональних рецепторів і значною експресією білка гена-супресора пухлинного росту р53 у пухлинах ендометрія [49,107, 110, 126].
Тому в останні роки все більше дослідників приходить до думки, що для визначення певного патогенетичного варіанту РЕ необхідний не тільки комплекс ознак, що характеризує гормонально-метаболічні порушення в організмі хворих, але і урахування молекулярних і генетичних змін, які виникають в неоплазіях ендометрія на різних етапах його розвитку і які відіграють роль у формуванні варіантів РЕ з різними біологічними властивостями [63,81,82,149]. Від останніх, як відомо, залежить перебіг пухлинного процесу, потенції до розвитку рецидивів і метастазів після хірургічного лікування. Проте такі питання стосовно РЕ не знайшли достатньо широкого висвітлення у літературі останніх років.
У практичній онкогінекології застосовують стандартні методи комплексного і комбінованого лікування хворих на РЕ, при яких не використовуються або використовуються без обґрунтування доцільності ад’ювантна гормоно (АГТ)- та ад’ювантна хіміотерапія (АХТ), і майже не звертається увага на гетерогенність пухлинного процесу за рядом патогенетичних і молекулярно-біологічних показників.
Все це вказує на необхідність детального вивчення та розробки клініко-морфологічних критеріїв для оптимізації методів лікування хворих на РЕ з урахуванням даних молекулярно-біологічних досліджень, а саме експресії рецепторів стероїдних гормонів та мутантного білка гена-супресора р53 у пухлинній тканині.
Отже, діагностика і лікування хворих на РЕ є актуальною проблемою онкогінекології, в якій потребують негайного розв’язання ряд важливих питань, одним із яких є коректне визначення патогенетичного варіанту пухлинної хвороби. Саме такий підхід дозволить обґрунтувати підстави для застосування ад’ювантної хіміо- або гормонотерапії з урахуванням не тільки гормонально-метаболічних особливостей організму хворих на РЕ, але і гормонального профілю самої пухлини та особливостей функціонування генів-супресорів пухлинного росту. Серед останніх найбільш вивченим у пухлинах різного генезу є ген-супресор пухлинного росту Р53, який є «охоронцем геному» і задіяний у процесах проліферації і апоптозу пухлинних клітин [105,108,149,154,155]. Проте досліджень щодо особливостей експресії рецепторів естрогенів і прогестерону у пухлинах хворих на РЕ в залежності від концентрації відповідних гормонів у периферичній крові хворих, а також від розповсюдженості пухлинного процесу і експресії мутантного білка р53 недостатньо. Існуючі публікації, присвячені різним аспектам цієї проблеми, мають дискусійний характер.
Таким чином, подане диктує необхідність проведення подальших фундаментальних досліджень у напрямку вивчення критеріїв для адекватного визначення патогенетичного варіанту РЕ і оптимізації лікування хворих з цією патологією. Результати таких досліджень будуть мати значення для клінічної онкології, а саме для розуміння патогенетичних механізмів розвитку РЕ і призначення індивідуалізованої ад’ювантної терапії хворим, основаній на урахуванні молекулярно-біологічних особливостей пухлинного росту в ендометрії (експресії гормональних рецепторів і білка гена супресора-пухлинного росту р53). Загалом, такий підхід буде сприяти призначенню адекватного лікування і збільшенню виживаності хворих на РЕ.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами.
Виконана робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри онкології НМУ ім. Богомольця «Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаючого лікування раку шийки матки та раку молочної залози» (№ Державної реєстрацiї 0101U000677).
Мета роботи. Підвищити ефективність комплексного лікування хворих на РЕ з використанням ад’ювантної хіміо-, гормонотерапії з урахуванням клінічніх проявів захворювання, морфологічних та біологічних особливостей пухлини.
Задачі дослідження.
1. Провести аналіз результатів комплексного обстеження хворих на СПРЕ та аденокарциному ендометрія.
2. Дослідити рівень експресії ЕР, ПР та мутантного білка р53 у пухлинах хворих на СПРЕ та АКЕ.
3. Розробити та застосувати схеми індивідуалізованого лікування хворих на СПРЕ та АКЕ з використанням АХТ та АГТ, враховуючи клінічні особливості перебігу захворювання, морфологічні та молекулярно-біологічні характеристики пухлин.
4. Оцінити прогностичне значення вмісту пухлинного маркера СА-125 у периферичній крові хворих на СПРЕ та АКЕ.
5. Порівняти ефективність лікування хворих на СПРЕ та АКЕ за розробленим методом комплексного лікування з використанням ад’ювантної хіміо- і гормонотерапії та за загальноприйнятою стандартною схемою на основі аналізу показників безрецидивної та загальної п’ятирічної виживаності.
Об’єкт дослідження. Хворі на СПРЕ та АКЕ
Предмет дослідження Дані клінічного обстеження хворих на РЕ та молекулярно-біологічні особливості пухлин хворих на РЕ: експресія стероїдних рецепторів EР, ПP і мутантного білка р53. Оптимізовані схеми лікування хворих на РЕ з використанням АХТ та АГТ в залежності від біологічних особливостей пухлин.
Методи дослідження: клініко-лабораторні, кольпоцитологічний, ультразвуковий, гістероскопічний, імунологічний, імуноферментний, цитологічний, морфологічний, імуногістохімічний, статистичний.
Наукова новизна одержаних результатів Вперше встановлено, що у хворих на РЕ має місце різна спрямованість зв’язків між морфологічними та молекулярно-біологічними характеристиками пухлин: пряма залежність між морфологічною формою росту, ступенем диференціювання новоутворень і рівнем експресії ПР і ЕР та зворотній зв’язок із експресією мутантного білка р53. Показано, що у жінок із АКЕ високого ступеня диференціювання прогестерон- та естрогенпозитивні форми пухлин становили 82,4% і 68,6% відповідно, експресія мутантного білка р53 визначалася у 8,8% випадків; у осіб з АКЕ помірного ступеня диференціювання рецепторпозитивні форми зустрічались у 63,6% і 50,0% відповідно, експресія мутантного білка р53 в 30,3% пухлин; серед АКЕ з низьким ступенем диференціювання експресія рецепторів до стероїдних гормонів не перевищувала 34,4% і 31,3% випадків, експресія мутантного білка р53 спостерігалась у 53,1% пухлин.
Доведено, що у переважній більшості хворих (78,3%) на СПРЕ в пухлинах спостерігається експресія мутантного білка р53, в той час як експресія ПР та ЕР визначалася лише у 21,7% і 16,6% новоутворень відповідно.
Вперше встановлено, що рівень пухлинного маркера СА-125 у сироватці крові хворих на СПРЕ є прогностично значимим несприятливим фактором і може використовуватися для моніторингу цих осіб.
Практичне значення отриманих результатів. Результати проведених досліджень показали, що лікування хворих на РЕ повинно бути комплексним і індивідуалізованим з урахуванням клінічних проявів захворювання, морфологічних та біологічних особливостей пухлин.
На підставі зіставлення даних клінічних, морфологічних та імуногістохімічних досліджень встановлено, що хворим з гормонозалежним варіантом і морфологічно верифікованою АКЕ, незалежно від ступеня її диференціювання, показана ад'ювантна гормонотерапія.
Вперше хворим на СПРЕ, який у переважній більшості відноситься до автономного, гормононезалежного варіанту, на підставі визначення у пухлинах експресії мутантного білка р53 обгрунтовано призначення АХТ і показано, що застосування її у комплексному лікуванні хворих незалежно від стадії пухлинного процесу дозволяє вірогідно покращити загальну п’ятирічну виживаність на 19,9%.
Розроблена схема оптимізації комплексного лікування хворих на РЕ з диференційованим призначенням АХТ та АГТ за показниками експресії у пухлинах ПР, ЕР та білка р53 дозволила збільшити загальну п’ятирічну виживаність пацієнтів на 24,2% та на 10,2 місяців подовжити тривалість безрецидивного періоду.
Встановлено доцільність використання пухлинного маркера СА-125 у хворих на СПРЕ як прогностично значимого фактору та для моніторингу цих осіб.
Показано, що застосування цитологічного інтраопераційного дослідження перітонеальних змивів є інформативним методом для хірургічного стадіювання захворювання і визначення об’єму оперативного втручання та дозволило виявити розповсюдженість процесу у 31,6% хворих на СПРЕ та у 15,8% хворих на АКЕ.
Особистий внесок. Дисертантом обрано тему дослідження, визначено мету та задачі дослідження, проведено патентний пошук, огляд та узагальнення даних літератури. Планування і проведення усіх досліджень виконано дисертантом в період з 1999 до 2007р. Автор самостійно проводив збір анамнестичних даних, комплексне обстеження, хірургічне та комплексне лікування хворих на РЕ та клінічне спостереження за пацієнтами. Особисто проведено зіставлення клінічних і морфологічних ознак РЕ із показниками вмісту гонадотропних та статевих гормонів. Визначено імунний статус хворих на РЕ з урахуванням стадії процесу та гістологічного типу пухлини. Спеціальні методи дослідження, обговорення та трактування результатів проводились автором сумісно з морфологами, променевими терапевтами та хіміотерапевтами, імунологами. Дисертантом визначені показання та методи ад’ювантної хіміо- та гормонотерапії. Проведено статистичний аналіз результатів дослідження, сформульовано основні положення дисертаційної роботи, висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на: X з’їзді онкологів України (Крим, 10-12 жовтня 2001 р.); науково-практичній конференції Онкологія-ХХІ” (Київ, 9-10 жовтня 2003р.); III з’їзді онкологів і радіологів СНД (Мінськ, 25-28 травня 2004 р.); науково-практичній конференції Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на онкогінекологічні захворювання”(Одеса,19-20серпня 2004р.); VII науково-практичній конференції Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічних хворих” (Чернігів, 15-16 вересня 2005р.); XI з’їзді онкологів і радіологів України (Крим, Судак, 29 травня-2 червня, 2006р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, в тому числі 4 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 розділ до книги, 6 тез матеріалів наукових конференцій та з’їздів.
Структура та обсяг дисертації.
Дисертаційна робота викладена на 156 сторінках. Вона складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використанних літературних джерел, що включає 201 першоджерел, з них 129 українською і російською мовами та 72 іноземною. Робота ілюстрована 28 таблицями, 22 рисунками та 6 графіками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертації вирішено питання щодо підвищення ефективності лікування хворих на рак ендометрія, яке ґрунтується на визначенні особливостей виникнення пухлинного процесу, морфологічних та біологічних властивостей пухлин.
1. Клінічні прояви СПРЕ на відміну від АКЕ характеризуються: більш старшим віком хворої на час виникнення захворювання, відсутністю нейро-ендокринно-обмінних порушень у жінок, агресивним перебігом незалежно від стадії захворювання; відноситься до II-го, автономного ПВ, з переважно ендофітним ростом пухлини; супроводжується вкрай несприятливим прогнозом перебігу захворювання за показниками виживаності хворих, високою вірогідністю рецидиву та метастазування у віддалені органи (χ2 = 6,96; p<0,05). Це дає підставу охарактеризувати СПРЕ, як нозологічну форму, що відноситься до автономного варіанту захворювання.
2. Визначена пряма залежність між морфологічною формою росту, ступенем диференціювання новоутворень і рівнем експресії прогестеронових рецепторів (ПР) та естрогенових рецепторів (ЕР), та зворотній зв’язок із експресією мутантного білка р53.
3. Хворим із прогестеронрецепторпозитивною аденокарциномою показано комплексне лікування з використанням ад’ювантної гормонотерапії. При автономному варіанті захворювання і підвищеній експресії мутантного білка р53 у пухлинах хворих гормонотерапія в комплексному лікуванні є недоцільною і показана ад’ювантна поліхіміотерапія за схемою САР. За показниками виживаності хворим на СПРЕ з визначеною експресією мутантного білка р53 показана АХТ, незалежно від стадії процесу.
4. Вміст СА-125 у крові хворих на СПРЕ має прогностичне значення, є маркером несприятливого прогнозу і також може використовуватись у клінічній практиці для моніторингу цих пацієнтів.
5. Загальна п’ятирічна виживаність хворих на РЕ в основній групі (72,5±4,6%), яким проводилося комплексне лікування з використанням хірургічного компоненту, АГТ, АХТ з поєднаною променевою терапією була достовірно на 24,2% вище, ніж у хворих групи контролю (48,3±4,8% ), що лікувалися за загальноприйнятими методиками (p=0.00001).
П’ятирічна виживаність хворих на АКЕ в основній групі становила 77,7±4,8%, в групі контролю-56,7±5,3% (р=0,0001), що достовірно вище на 21%.
П’ятирічна виживаність хворих на СПРЕ в основній групі складала 41,2±6,8%, в групі контролю - 21,3±4,8% (р=0,0003), тобто вище на 19,9%.
6. Лікування хворих на РЕ за розробленою схемою в залежності від рівня експресії ЕР і ПР та мутантного білка р53 в порівнянні з ефективністю лікування за загальноприйнятою методикою свідчить, що АГТ і АХТ в комплексному лікуванні хворих обумовлює збільшення відсотку показника безрецидивної виживаності на першому році проживання з 64,6±4,3% в групі контролю до 87,3±3,0% в основній групі, а також збільшення 5-и річної безрецидивної виживаності з 44,2±4,7% в групі контролю до 68,4±4,6% в основній групі (p=0.00003). Тривалість безрецидивного періоду в основній групі становить 49,47±0,27 міс., в групі контролю - 39,24±0,27міс (р<0,05), що на 10,2 міс. довше.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Результати проведеного дослідження дозволяють зробити для впровадження в практичну охорону здоров’я наступні рекомендації:
1. Для первинної діагностики РЕ доцільно у жінок з групи ризику проводити цитологічне дослідження аспірату з порожнини матки.
2. При морфологічно верифікованому СПРЕ рекомендовано визначення вмісту пухлинного маркеру СА-125 з послідуючим використанням цього показника для моніторингу в процесі лікування та спостереженням за хворими.
3. При оперативному втручанні проведення хірургічного стадіювання шляхом цитологічного дослідження перітонеальних змивів у хворих на СПРЕ та АКЕ з підозрою на розповсюдженість процесу дозволяє уточнити стадію захворювання та визначити об’єм хірургічного втручання.
4. Для індивідуалізації призначення АХТ та АГТ у комплексному лікуванні хворим на РЕ необхідно проводити імуногістохімічні дослідження експресії ЕР, ПР, та мутантного білка р53.
5. Враховуючи результати п’ятирічної виживаності хворих на СПРЕ, доцільно призначати АХТ незалежно від стадії пухлинного процесу, в тому числі при Іа стадії

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Адъювантная гормонотерапия рака эндометрия: Методические рекомендации / Под рук. проф. Е. Г. Новиковой, проф. Я. В. Бохмана, проф. В. П. Козаченко и др. — М., 1991.
2. Адамян Р.Т. Гиперпластические процессы и рак эндометрия у больных с гормонпродуцирующими опухолями яичников // Вопросы онкологии. — 1991. —Т. 37. — № 1. — С. 48-51.
3. Адамян Л.В., Макаренко В.Н., Козлов В.В. и др. Компьютерная томография в диагностике патологии матки и придатков. // Матер. Межд. конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. - 1996. - С. 191 - 192.
4. Антошечкина Е.Т., Дмитриев Д.Г. Злокачественные новообразования у лиц молодого возраста //Сб. науч. тр. МНИОИ им. П.А. Герцена. М.,1991. С.114-119.
5. Арсенова Л. В. Клинико-морфологические особенности атипической гиперплазии эндометрия // Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Л. — 1991. — 24 с.
6. Ашрафян Л. А., Харченко Н. В. И др. Возможности сонографии в раннем выявлении рака эндометрия // Актуальные вопросы медицинской радиологии. — Челябинск, 1997.— С. 251-252.
7. Баринов В. В., Пескова В. И., Козаченко В. П. Сравнительная оценка результатов лечения больных раком эндометрия // Вестн. Онкологического науч. центра им. Н. Н. Блохина. — 1998. — № 2. — С. 30-34.
8. Баринов В. В. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия// V.Рос. онкол. конф., г.Москва, 27-29 ноября 2001.- Сб.тр.-М.,2001.
9. Барышников А.Ю. Молекулярно-биологические аспекты лекарственной резистентности опухолевых клeток // Онкология 2000. Тез.II съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев, 23-26 мая 2000г. - №295.
10.Бассалык Л. С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. — М., 1987. —221с.
11.Бахидзе Е. В., Максимов С. Я., Бараш Н. Ю., Берштейн Л. М., Семиглазов В. Ф. и др. Первично-множественный рак эндометрия и адъювантная гормонотерапия у больных раком молочной железы // Вопр. онкологии. — 1998. — Т. 44. — № 2. — С. 170-174. Бахтияров К.Р. Новый подход к лечению патологических состояний полости матки. В кн.: Новые технологии в акушерстве и гинекологии. М., 1997; с. 19—21.
12.Бахидзе Е.В., Максимов С.Я., Новикова Е.Г., Антипов В.А. Новые подохды к органосохраняющему лечению минимальных форм рака эндометрия и яичников.- С.-Петербург,1999. - 32 с.
13.Бахтияров К.Р. Новый подход к лечению патологических состояний полости матки. В кн.: Новые технологии в акушерстве и гинекологии. М., 1997; с. 19—21.
14.Бенедиктова М. Г. Роль иммунокоррегирующей терапии в лечении рака эндометрия //Автореф. дисс. д-р мед. наук. — М. — 2002. — 34 с.
15.Берштейн Л. М. Роль экстрагонадных эстрогенов и гормональный канцерогенез //Вестник РАМН. — 1997. — № 8. — С. 54-58.
16. Берштейн Л. М. Гормональный канцерогенез. — СПб.: Наука. — 2000. — 200 с.
17.Берштейн Л.М. Молекулярно-генетические aспекты продукции эстрогенов. Ген ароматазы // Мол. Биол.- 1997.- Т.31, №5.- С. 773-777.
18.Берштейн Л.М., Гамаюнова В.Б., Коваленко И.Г., Чернобровкина А.Е., Колесник О.С., Васильев Л.А., Квачевская Ю.О., Цырлина Е.В., Чепик О.Ф. Содержание эстрогенов в опухоли и клинико- морфологическая характеристика рака эндометрия: роль модифицирующих факторов // Вопросы онкологии 1999, Т.45.,№ 2.- С.142-146.
19.Берштейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция// Практическая онкология 2004. Т. 5, № 1.
20.Богуш Т.А., Богуш Е.А . Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов путь к повышению эффективности злокачественных опухолей // Вопр.онкол. 1995. №2. С. 52-53.
21. Бокина Л. И. Рецидивы и метастазы рака тела матки // Автореф. дисс. канд. мед. наук. — М. — 1998. — 24 с.
22.Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. — Л.: Медицина. — 1989. - 464 с.
23.Бохман Я. В., Рыбин Е. П. Полинеоплазии органов репродуктивной системы. — СПб.: Нева-Люкс. — 2001. — 240 с.
24.Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. — СПб.: «ООО Издательство Фолиант», 2002. - 542 с.:ил.
25.Бохман Я. В., Бахидзе Е.В., Максимов С.Я. Репродуктивная функция и рак // Проблемы репродукции.1995. Вып.1,3.
26.Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А. Перспективы использования ингибиторов ароматазы в лечении больных раком эндометрия // Вопросы онкологии 2001, Т.47.,№5.- С.557-561.
27.Бучинська Л.Г., Білик О.О., Юрченко Н.П., Воробйова Л.І. Імуногістохімічне визначення експресії білків р53, р21, р16 та Кі-67 в епітеліальних клітинах хворих на залозеву та атипову гіперплазію ендометрія // Онкологія. Т.8.№2.- 2006. С.192-195.
28.Васильева Т.А., Жаринов Г.М. Сравнительная оценка комбиниро-ванного и комплексного лечения больных раком эндометрия // Сб.: Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей. — Челябинск. — 1996. — С. 5-6.
29.Вихляева Е.М., Козаченкова В.А., Кирющенков А.П., Савельева Г.М., Селезнева Н.Д. Опухоли и опухолевидные образования половых органов.// Справочник по акушерству и гинекологии . Под ред. Г.М. Савельевой. М.: Медицина 1994. С.280.
30.Вишневская Е.Е. Результаты лечения рака эндометрия у больных репродуктивного возраста.// Вопросы онкологии 2006, Т.52.,№ 4.- С.451-456.
31.Вишневский А.С, Неженцева Е.Л., Чепик О.Ф., Бохман Я.В. Анализ морфологических особенностей опухоли у больных раком эндометрия, принимавших го разным показаниям эстроген-прогестагенные контрацептивы // Акушерство и инекология. — 1996. — № 2. — С. 43-46.
32.Володин М. А., Костина Л. А. Прогестинотерапия рака эндометрия: иммуногистохимические особенности // Сб.: Материалы научных исследований по основным направлениям вуза. — Астрахань. — 1996. — Т. 5. — С. 91-94.
33.Волошин В. В., Волошина Н. А. и др. Морфологическая диагностика опухолей стромы эндометрия // Сб.: Труды 1 Съезда Рос. общества патологоанатомов. — М. — 1996. —I. 43-44.

ВоробьеваЛ.И. Диагностика и лечение доброкачественных и злокачественных опухолей матки .Матер. III науково-практичної конференції « Злоякісні пухлини матки та трофобласту, діагностика та лікування» 25-26 листопада 1999, с. 5-8.

35.Воробйова Л.І., Неспрядько С.В., Турчак О.В., Безносенко М.П. Проблеми лікування хворих на рак ендометрія // Здоровье женщины.— 2006. — №3(26).- С. 216-219.
36.Воробьева Л.И. Органосохраняющие и щадящие методы лечения больных с опухолями женских половых органов // Онкология.- 2001.-Т.3, №2-3.- С. 181-185.
37.Воробьева Л.И., Доценко Ю.С., Винницкая А.Б. и др. Фармакотерапия злокачественных опухолей женских гениталий // Фармакол. Вісник.- 2000.- №1.- С. 59-63.
38.Востров А. Н. Комплексная ультразвуковая диагностика рака эндометрия // Автореф. исс. канд. мед. наук. — М. — 2002. — 25 с.
39.Гранов А. М., Винокуров В. Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. — Пб.: Фолиант. — 2002. — 350 с.
40.Голдобенко Г.А., КАнаев С.В. Современные проблемы радиационной онкологии // Вопр. онкол. 1997. Т.43, №5. С.481-487.
41.Гриневич Ю.А., Югринова Л.Г., Доценко Ю.С. и др. Использование опухолевых маркеров в оценке эффективности лечения и прогноза больных злокачественными образованиями гениталий // Матеріали науково-практичної конференції Сучасний підхід до діагностики і лікування генітального раку у жінок”.-Київ-Миколаїв, 9-11 червн 1997.- С. 53-56.
42. Демидов В. Н., Адамян Л. В., Хачатрян Ф. К. Ультразвуковая диагностика эндометриоза. Внутренний эндометриоз // Ультразвуковая диагностика. — 1996. — № 1. — С. 32—42.
43. Демидов В. Н., Гус А.И. Ультразвуковая диагностика гиперпластических и опухолевых процессов эндометрия // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике /Под ред. Митькова В.В., Медведева М.В.). М.: Видар, 1997. С.120-130.
44.Демидов В. Н., Хохолин В. Л. Ультразвуковое исследование матки // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В. В. Митькова, М. В. Медведева. — М.: Видар. — 1997. — С. 76-119.
45.Демидов В.Н., Терская Л.В., Полякова Ю.В. Значение поликлинического эхографического скрининга в снижении заболеваемости раком эндометрия. - Медицинский журнал "SonoAce-International" - №8. -2001.
46.Дильман В. М. Эндокринологическая онкология. — Л.: Медицина. — 1983. —208 с.
47.Доплерография в гинекологии. Под ред. Зыкина Б.И., Медведева М.В. 1-е изд. М.: РАВУЗДПГ. Реальное Время. 2002. С.152.
48.Ермакова Н.А. Количественная оценка уровня эстрогенного фона у больных раком эндометрия как показателя чувствительности опухоли к гормонотерапии. Автореф. канд. дисс. - СПб., 1996.
49.Ермакова Н.А., Бохман Я.В., Вишневский А.С., Чепик О.Ф., Максимов С.Я., Цырлина Е.В., Микая Н.А., Неженцева Е.Л. Показатели выраженности эстрогенного фона у больных раком эндометрия как прогностический критерий противоопухолевой эффективности неоадъювантной гормонотерапии // Вопросы онкологии 1996, Т.42, №5, С. 56-60.

Ермилова В.Д., Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практическая онкология Т. 3, № 1 2002. С. 15-20.

51.Захарцева Л.М., Воробьева Л.И., Манжура Е.П. Морфологические и иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия // Онкология. 2001. Т.3.- №4. С.252-255.
52.3ахарцева Л., Тащіев Р.,Олійніченко Г.,Петрухін В., Нейман А. Методи дослідження рецепторів естрогену i прогестерона в раках молочної залози// Ліки України. - 2000. - №6(36). - С.26-30.
53.Зинченко В.А., Кулик Г.И., Соляник Г.И. Перекрестная радио- и химиорезистентность злокачественных новообразований // Х з’їзд онкологів України. Матеріали з’їзду.- Київ, 2001.- С. 40-41.
54. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Ременник Л.В.— М., 2000.—284 с.
55.Зорина Н. Е. Оптимизация подходов к ранней диагностики и мониторингу рака эндометрия с помощью опухолевых маркеров и ультразвуковой томографии //Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Уфа. — 1999. — 20 с.
56.Зыкин Б.И.Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.,1994.
57.Избранные лекции по клинической онкологии / Под. ред. В.И. Чиссова. М., 2000. 735с.
58.Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека ( руководство для врачей морфологов) / Под ред. С.В. Петрова и А.П. Киясова. Казань, 1998. 166с.
59. Исамухамедова М. А., Фазылов А. А., Мамедалиева Я. С, Кошкина Т. А. Возможности эхографии в диагностике рака эндометрия // Ультразвуковая диагностика. — 2000. —№ 3. — С. 44-48.
60. Карселадзе А.И. Серозный папиллярный рак эндометрия //Арх. патол.—1987.—Вып. 8.—С. 30-35
61.Квачевская Ю.О. Особенности рака эндометрия при синдроме инсулинорезистентности //Автореф. дисс. канд. мед. наук. — СПб, 2000. — 23 с.
62.Краснощекова Г.И., Богатырев В.Н., Харитонова Т.В., и др. Серозный папиллярный рак эндометрия (морфологическая диагностика, ДНК-проточная цитофлюорометрия, клиника) // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 12. С.1-7.
63.Коган Е.А. Биомолекулярные маркеры неоплазий в морфологической верификации и прогнозировании злокачественных опухолей.- М.: Медицина, 1997.- 173 с.

Колеснік Я.Ф.Динаміка захворюваності на рак тіла матки та клініко-генеалогічне обґрунтування формування груп ризику. Автореф. на здоб. наук. ступ. канд. мед наук. Київ 2004.

65. Коханевич Е.В., Мицкевич В.Е., Манжура Е.П., Захарцева Л.М., Полищук Л.З. и др. Гиперпластические процессы эндометрия. // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии.-М. Триада-Х. 2006. с.286-303.
66. Коханевич Е.В., Ганина К.П., Мицкевич В.Е., Суменко В.В., Полищук Л.З. Гиперпластические процессы и рак эндометрия // Журнал практического врача. 1998. - №4. С.23-31.
67. Коханевич Є.В., Міцкевич В.Є., Суменко В.В., Судома І.О., Коноплянко В.В.. Джулакян Г.Л. Діагностика та лікування передракових станів та раку ендометрія. // Збірник наукових праць, присвячений 80-річчю КМАПО ім. П.Л. Шупика. Київ., - 1998. КА.2. С.425-442.
68. Крикунова Л.И. Сочетанная лучевая и комбинированная терапия рака эндометрия: Автореф.дис. докт.мед.наук. Обнинск, 1999. - 42с.
69. Ломшицька М.І., Володько Н.А.,. Барилка В.А, Сушильницький С.І., Білинський Б.Т. Зв’язок ангіогенезу в карциномах яєчника з експресією Р53 і BRCA1, продукцією ФНП-a та ТФП-b. // Онкологія. 2005. - Т. 7, № 3. - С. 195-200.
70.Максимова Н.А. Некоторые аспекты ультразвуковой диагностики рака эндометрия // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1999. - N3. - С. 196-201.
71.Мардынский Ю.С., Титова В.А., Крикунова Л.И. Рак эндометрия: лучевая терапия. Обнинск, 2002. 104 с.
72.Мельник М.М., Болгова Л.С., Воробйова Л.І. Сучасні можливості цитологічної діагностики рака ендометрія в гінекологічній практиці. Педіатрія, акушерство, гінекологія. 2000. - №1. С.14-20.
73.Мешкова И.Е., Евтюхина А.Н. Сравнительная характеристика магнитно- резонансной томографи и трансвагинальной эхографии в углубленной диагностике рака эндометрия // Вопр. Онкол. 1999. Т. 45, №6. С. 670-673.
74.Литвинова Т.М., Антоненкова Н.Н., Прудывус И.С. О влиянии степени дифференцировки эндометриоидной аденокарциномы тела матки на результаты лечения // БГМУУ Информация 1 (15)-2006.
75.Новикова Е.Г. и др. Предрак эндометрия и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста.- М.:Видар М.-2005.-134с.
76.Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия // Практ. онкология. 2004, №5. С.52-59.
77.Новикова Е.Г. и др. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии. М.: Видар 2000. 108с.
78.Олийниченко П.И., Булкина З.П., Синиборова Т.И. Справочник по полихимиотерапии опухолей.- К.: Здоров’я, 2000.- 301 с.
79.Онкогинекология / Под ред. З.Ш.Гилятудинова , М.К. Михайлова.- М: МЕДпресс. 2000.- С.383.
80.Пену А.Ю. Практическая эхография. Кишинев, 1990.
81.Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.- Казань: РИЦ Титул”, 2000.- 288 с.
82.Пожарcкий К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. Патол.- 2000.- Т.62, №5.- С. 3-11.

Поліщук Л.З., Глущенко Н.Н., Колесник Я.Ф. Клініко-генеалогічне обстеження хворих на залозеву гіперплазію ендометрію та його значення для профілактики раку. Проблеми екології та медичної генетики і клінічної імунології. Зб.наук.праць. К., Луганськ, Харків, 2000. Вип. 3(29).-С.127-135.
Поліщук Л.З., Колеснік Я.Ф. Біологічні особливості раку та залозевої гіперплазії ендометрію у жінок похилого віку. //Тез. доп. II Національ-ного конгресу геронтологів і геріатрів України. Київ,1994. С.511.

85.Рак в Україні 2005-2006. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень Національного канцер - реєстру України / под. ред. Федоренко З. П., Гулак Л.О., Горох Є.Л. та ін.- К. 2006.
86.Ринк П.А. Магнитный резонанс в медицине / Пер. с англ. Берлин, 1995. 228с.
87.Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека. // Под ред. Краевского Н.А., Смольяникова А.В., Саркисова Д.С.- 3-е изд.М.: Медицина. 1982. С.512.
88.Семеняк О.Ю., Чумаков П.М., Копнин Б.П. Влияние различных мутантных р53 на чувствительность клеток к цитостатикам // БЭБМ.- 1999.- Т.127, №3.- С. 324-327.
89.Стариков В.И. Общая онкология // Учеб. пособие. Харьков. 2000. 72 с.
90.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Осложнения гистероскопии и гистерорезектоскопии: профилактика и лечение. В кн.: Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Под ред. В.И.Кулакова, Л.В.Адамян. М., 1998; с. 132-7.
91.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М.,1994.
92.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Бахтияров К.Р., Жукова Т.В. Гистероскопия в диагностике и лечении гиперпластических процессов в эндометрии. В кн.: Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. М., 1998; С. 105-107.
93.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Бахтияров К.Р. Клиническое значение гистерорезектоскопии в комплексном лечении патологических состояний матки. В кн.: Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки. Под ред. Кулакова В.И., Адамян Л.В. - М.-1997.
94.Ставровская А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток // Биохимия. — 2000. — Т.65. -С. 112-126.
95. Столярова И.В. Оптимизация лучевого и комбинированного лечения больных раком тела матки в условиях модификации радиочувстви-тельности: Автореф. дис. докт.мед.наук. СПб, 1995. - 30с.
96.Судома И.А. Гистероскопия. Атлас. Киев. ТНК.,- 2001. - 56с.
97.Терегулова Л.Е. Трансвагинальная эхография с использованием цветового доплеровского картирования у больных раком эндометрия // Ультразвуковая диагностика.- 1996.-№4.-С.21-23.
98.Софроний В.С., Калинина Е.В., Бабенко М.Д. Определение чувстви-тельности больных раком эндометрия к гормонотерапии с учетом патогенетического варианта степени дифференцировки новообразования и наличия уровней рецепторов стероидных гормонов опухоли // Мат. VIII Респ. науч. конф. онкологов Молдавии: Тезисы докладов. Кишинев. 1989. С.117-118.
99.Титова В.А., Ввозный Э.К. Прогестины в комплексном лечении рака эндометрия // Сов. мед.- 1990. - № 9. С.92-94.
100. Титова В.А., Харченко Н.В., Столярова И.В. Автоматизированная лучевая терапия рака органов женской половой системы ( шейки матки, эндометрия, яичников, вульвы, влагалища). М.: ОАО Изд. Медицина”, 2006.- 160с.
101. Тиц Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: Пер. с англ. М.: Лабинфо, 1997. 942 с.
102. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России (Статистический сборник). М., 1999.
103. Тюляндин С.А. Российский онкологический научный центр Н.Н. Блохина РАМН,Москва // Pекомендации восьмой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы. Ст.-Галлен, Швейцария, февраль 2003г.
104. TNM Классификация злокачественных опухолей. Пятое издание. СПб.: Эскулап, 1998. 190 с.
105. Ульрих Е.А., Нейштадт Э.Л. Редкие формы рака тела матки // Практическая онкология. 2004. Т. 5, № 1. С. 68-76.
106. Урманчеева А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия // Практическая онкология. 2004. Т. 5, № 1. С. 41-51.
107. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А., Нейштадт Э.Л., Зельдович Д.Р., Дикарева А.В. Серозно-папиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности) //. Вопр. Онкол. 2002. Т. 48, №6. С. 679-683.
108. Урманчеева А.Ф., Зельдович Д.Р., Дикарева А.В. и др. Серозно-папиллярный рак эндометрия. Особенности клинического течения и лечебная тактика // Материалы третьей ежегодной росс, онкол. конф.- СПб., 1999.—С. 157.
109. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А. Антрациклины в лечении опухолей женских половых органов// Совр. онколог. Т. 7.- №4. - 2005.
110. Ханджимба А.С. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия//Автореф. дисс. канд. мед. наук. — СПб, 2003. — 27 с.
111. Харитонова Т.В. Рак тела матки // Онкогинекология. - 2000. - Т. 2. - N2. -С. 44-48.
112. Харитонова Т.В. Опухоли женских половых органов.Справочник по онкологии. М., 1996. С.367-389.
113. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика. Диагностические трудности и ошибки. СПб, Изд.”Алина” 1998-99. С.1235.
114. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб. 2000.
115. Цырлина Е.В., Коваленко И.Г., Васильев Д.А., Берштейн Л.М. Рецепторы половых гормонов в опухолях молочной железы и эндометрия и менструальный статус больных: что может способствовать рецептор-негативности? //Тр. Всерос. Науч-прак. конф. Клиническая эндокринология достижения и перспективы — СПб, 2003. — С. 355-356.
116. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Крицкая Н.Г., Суходоло И.В. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия. Росс. онкол. журнал. 2000; 3. С.23-25.
117. Чернобровкина А.Е. Клинико-патогенетическое значение содержания эстрогенов в ткани рака эндометрия //Автореф. дисс. канд. мед. наук. — СПб, 1999. — 19 с.
118. Чепик О.Ф., Волкова А.Т., Бохман Я.В. Значение некоторых морфологических признаков опухоли для прогноза рака тела матки // Вопросы онколог