ЗАСТОСУВАННЯ ЛОКАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕРМІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім.О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

МОТУЗЮК ІГОР МИКОЛАЙОВИЧ

УДК: 618.19-006.66-085:615.832

ЗАСТОСУВАННЯ ЛОКАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕРМІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
14.01.07 онкологія

Науковий керівник:
професор, д.м.н. Щепотін Ігор Борисович

Київ-2008

ЗМІСТ

стор.
Перелік умовних скорочень 4
Вступ 5
Розділ 1. Огляд літератури. Основні методи комплексного лікування хворих на рак молочної залози (РМЗ) та інші підходи щодо терапії цієї патології
1.1 Міжнародні та національні стандарти лікування хворих на рак молочної залози 11
1.2. Хірургічне лікування хворих на РМЗ 14
1.3. Променева терапія у хворих на РМЗ 17
1.4. Гормонотерапія хворих на РМЗ 19
1.5. Хіміотерапевтичне лікування хворих на РМЗ 21
1.6. Гіпертермічний вплив на пухлину: характеристики методу, можливості клінічного застосування 23
Розділ 2. Матеріали та основні методи дослідження 30
2.1. Клінічні групи хворих на РМЗ 30
2.2. Методика неоад'ювантного лікуванння хворих на РМЗ 37
2.2.1. Методика локальної гіпертермії 38
2.3. Оцінка клінічної ефективності неоад'ювантног лікування та вибір обсягу оперативного втручання 47
2.4. Методики клініко-лабораторних досліджень та оцінки токсичності передопераційного лікування 53
2.5. Патоморфологічна оцінка ефективності неоад'ювантної терапії 54
2.6. Ад'ювантна терапія хворих 56
2.7. Статистична обробка результатів 58
Розділ 3. Клінічна ефективність локальної гіпертермії (ЛГ) при лікуванні хворих на РМЗ 61
3.1. Вплив ЛГ на клініко-лабораторні, біохімічні показники та розвиток ускладнень у хворих на РМЗ. 61
3.2. Вплив ЛГ на розвиток післяопераційних ускладнень при лікуванні хворих на РМЗ 70
3.3. Вплив ЛГ на ступінь регресії пухлинного процесу, вид оперативного втручання, лікувальний патоморфоз пухлини 72
3.4 Вплив ЛГ на віддаленні результати лікування 89
Розділ 4. Аналіз та узагальнення результатів дослідження 100
ВИСНОВКИ 118
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 119
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ 120

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

РМЗ рак молочної залози;
РМЕ радикальна мастектомія;
НПХТ неоад'ювантна поліхіміотерапія;
АХТ - ад’ювантна хіміотерапія;
ГТ гормональна терапія;
ЛГ локальна гіпертермія;
ОЗО органозберігаюча операція;
ПТ променева терапія;
ПХТ поліхіміотерапія;
РЕ рецептори естрогенів;
РП рецептори прогестерону.

ВСТУП

Актуальність проблеми.
Рак молочної залози (РМЗ) найпоширеніше онкологічне захворювання у жінок. За даними ВООЗ щороку в усьому світі діагностують понад 1 млн. нових випадків захворювання на РМЗ і більше ніж 300 тис. хворих гинуть на протязі року. В Україні РМЗ з середини 90-х років постійно займає перше місце в структурі онкологічної захворюваності серед жіночого населення [78]. В середньому показник захворюваності на РМЗ по Україні становить 73,1 на 100 тис. жіночого населення, найвищий же в Києві 81,3 (Федоренко, 2006). В структурі смертності від онкологічних захворювань РМЗ посідає друге місце, поступаючись лише раку легені, а у жінок віком від 49 до 59 років перше [9,205]. Що стосується країн Західної Європи та Америки, то смертність від РМЗ досягає 20% в структурі загальної смертності від онкологічних захворювань у жінок [205].
Сучасна тактика лікування хворих на РМЗ базується на проведенні комплексного підходу, який включає хірургічне втручання, променеву терапію, хіміо- та гормонотерапію.
Серед хворих з вперше діагностованим РМЗ, пацієнтки з ІІА та ІІБ стадіями становлять понад 50%, серед яких майже у 80% виконується радикальна мастектомія і лише у 20% органозберігаюча операція, що пов'язано з невідповідністю між розміром молочної залози та пухлини, існуванням метастазів у реґіонарні лімфатичні вузли. Саме це обумовлює застосування неоад’ювантного лікування, а саме, променевої та хіміотерапії у цього контингента хворих.
Якщо зважити, що РМЗ є гетерогенним, як за експресією рецепторів гормонів, так і іншими біологічними властивостями пухлинних клітин та їх чутливістю до всіх видів консервативної терапії, то стає зрозумілим, що вибір стратегії та тактики лікування хворих на РМЗ є дуже складною та багатокомпонентною задачею [29,36]. В той же час, різниця в індивідуальній ефективності (за термінами виживаності, відсутності рецидивів) уніфікованого протирецидивного лікування вказує на наявність можливостей самого організму в боротьбі з хворобою. Це передбачає пошук засобів та методів, які б доповнювали таке лікування, зокрема шляхом застосування модифікуючих факторів, які, як правило, сприяють покращенню безпосередніх результатів лікування. В результаті збільшується число позитивних відповідей на проведену хіміотерапію [205].
Найбільш потужним модифікатором хіміо- та променевої терапії на теперішній час є локальна гіпертермія (ЛГ). Проте, при лікуванні хворих на РМЗ переважно застосовується променева терапія в комбінації з ЛГ. Вплив неоад'ювантної хіміотерапії в умовах ЛГ, застосування якої сприяє більш вираженому лікувальному патоморфозу пухлини, зменшенню мієлосупресивного та кардіотоксичного впливу та запобігає розвитку фіброзу легень, вивчено не достатньо і свідчить про актуальність проблеми підвищення ефективності лікування хворих на РМЗ [66]. Це, в свою чергу, зумовлює доцільність удосконалення схем лікування таких хворих шляхом застосування ЛГ, що дасть змогу подовжити тривалість їхнього життя, знизити ймовірність розвитку рецидивів та збільшити частку виконаних органозберігаючих операцій.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація виконана в рамках наукового супроводу державних цільових програм за рахунок коштів Державного бюджету України (код 2301040) на виконання Державної програми «Онкологія» на 2002-2006рр. за темою: «Відкрите рандомізоване контрольоване дослідження оцінки ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози» (№ держреєстрації 0105U003571). Робота є фрагментом комплексної НДР кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця за темою: «Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаючого лікування раку шийки матки та раку молочної залози» (№ держреєстрації 0107U010854).
Мета дослідження - підвищення ефективності лікування хворих на рак молочної залози шляхом проведення неоад'ювантної хіміотерапії в умовах локальної гіпертермії.
Задачі дослідження.
1. Розробити спосіб хіміотерапевтичного лікування хворих на РМЗ з використанням ЛГ на передопераційному етапі.
2. Дослідити переносимість та можливі ускладнення при застосуванні ЛГ у хворих на РМЗ.
3. Визначити клінічний ефект (часткова та повна регресія пухлини) проведеної неоад'ювантної поліхіміотерапії (НПХТ) в умовах ЛГ та без неї.
4. Визначити вплив ЛГ в неоад'ювантному режимі на обсяг оперативного втручання (відсоток органозберігаючих операцій).
5. Вивчити вплив застосування ЛГ на лікувальний патоморфоз.
6. Провести порівняльний аналіз показників ефективності лікування (загальної та безрецидивної виживаності) при використанні хіміотерапевтичного лікування на фоні ЛГ та без неї .
Об’єкт дослідження: 176 хворих на РМЗ ІІ стадії (Т1-2N1М0).
Предмет дослідження: клінічні, клініко-лабораторні показники у хворих на РМЗ, результати комплексного лікування хворих на РМЗ за стандартними методами та такими ж з використанням ЛГ.
Методи дослідження: клінічні оцінка ефективності лікування на підставі визначення безпосередніх результатів та показників виживаності хворих; гістологічні - для визначення гістологічного типу пухлини, лікувального патоморфозу в пухлині; біохімічні для оцінки впливу лікування на функцію печінки та нирок. Математичну обробку результатів проводили з використанням t-критерію Ст’юдента та, в окремих випадках, точного методу Фішера, коефіцієнтів кореляції (r) з використанням пакету MS Excel Analysis ToolPak.
Наукова новизна. Вперше розроблена методика проведення НПХТ в умовах ЛГ, яка індукувалась методом ємкісного нагріву, в передопераційному лікуванні хворих на РМЗ II стадії (Т1-2N1М0). Показано, ЛГ у поєднанні з традиційною ПХТ не підвищує частоту побічних ефектів цитостатиків. Встановлено, що зазначений комбінований метод сприяє збільшенню частки виконання ОЗО на 19,2±5,2% у порівнянні з лікуванням без гіпертермії. Доведено, що застосування ЛГ у поєднанні з ПХТ сприяє підвищенню частоти часткової та повної регресії пухлини на 29,3±6,0%. Запропонована методика ЛГ посилює цитостатичний вплив хіміотерапії, що дозволяє отримати лікувальний патоморфоз ІІІ-IV ступенів у більшій кількості пухлин (на 32,8±6,2% більше у порівнянні з такою у хворих, які не отримували ЛГ). Доведено, що застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих на РМЗ з використанням ПХТ сприяє збільшенню загальної трирічної виживаності на 6,4±3,4% та збільшенню тривалості безрецидивного періоду на 5,1±2,2 місяця.
Практичне значення роботи. Розроблено методику застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ ІІ стадії, проведено її клінічну апробацію в клініці кафедри онкології НМУ імені О.О.Богомольця на базі Київської міської онкологічної лікарні.
Отримані результати показали, що застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ не супроводжувалося ускладненнями і алергічними реакціями, суттєво не впливало на загальний стан хворих і водночас сприяло покращенню результатів протипухлинного лікування. В сукупності це обґрунтовує перспективність використання ЛГ за допомогою гіпертермічної установки Тermotron RF-8 (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Японія), що працює з частотою 8 МГц в комплексному лікуванні хворих на РМЗ II стадії.
За результатами роботи отримано деклараційний патент України (№ U200510981 від 21.11.05).
Особистий внесок здобувача. Автор провів збір та аналіз наукової літератури за темою дисертації; виконав патентно-ліцензійний та інформаційний пошук. Запропонував та впровадив в практику спосіб лікування хворих на РМЗ із застосуванням ЛГ на передопераційному етапі лікування. Безпосередньо приймав участь в клінічному обстеженні та лікуванні тематичних хворих, особисто прооперував 49 хворих на РМЗ. Зібрав та сформував групи досліджуваних хворих, виконав вибірку матеріалу, вивчив медичні карти стаціонарних хворих, провів статистичну обробку даних. Дисертант сформулював основні наукові положення дисертаційної роботи, висновки та практичні рекомендації.
Впровадження результатів дослідження. Практичні рекомендації згідно з результатами дослідження впроваджені у практику в Київській міській онкологічній лікарні, кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця.
Апробація роботи. Основні наукові положення дисертації були представлені та обговорені на: ІХ Російському онкологічному конгресі (м. Москва, 2005р.); VІІ науковій конференції молодих учених Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (м. Київ, 2006 р.); ХІ з'їзді онкологів України (м. Судак, АР Крим, 2006 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них 3 статті у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, сім тез в матеріалах конференцій та з¢їздів, отримано 1 патент на винахід.
Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на 119 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Список літературних джерел містить 262 найменування (85 українською та російською мовами, 177 - іноземними). Робота ілюстрована 36 таблицями та 24 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ
В дисертаційній роботі обґрунтовано метод застосування ЛГ в комбінації з поліхіміотерапією на етапі передопераційного лікування хворих на РМЗ, що значно підвищує його ефективність.
1. Розроблений спосіб застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ не викликає негативних змін показників гемограми, коагулограми, біохімічних показників крові, не супроводжується розвитком ускладнень, що суттєво впливають на загальний стан хворих та термін перебування хворих в стаціонарі.
2. Включення ЛГ в стандартну схему лікування хворих на РМЗ дозволило отримати об'єктивний позитивний ефект (повна та часткова регресії) на 29,3±6,0% вищий у порівнянні з контрольною групою (р<0,05), призвело до зменшення розміру первинної пухлини в середньому на 23,2±7,9% більше, ніж в контролі (р<0,05).
3. Після використання ЛГ у хворих на РМЗ загальна трирічна виживаність виросла на 6,4±3,4%, тривалість безрецидивного періоду в основній групі хворих менопаузального віку збільшилась на 5,1±2,2 місяця у порівнянні з контрольною групою (р<0,05).
4. Застосування ЛГ дозволило збільшити відсоток виконаних органозберігаючих операцій в основній групі на 19,2±5,2% у порівнянні з контрольною групою (р<0,05), що, в свою чергу, скоротило час перебування хворої в стаціонарі на 1,6±0,8 доби.
5. Результатом модифікуючого впливу ЛГ на НПХТ стало отримання лікувального патоморфозу ІІІ та ІV ступеня в основній групі на 32,8±6,2% частіше, ніж у контрольній групі хворих (р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Розроблений спосіб застосування локальної гіпертермії, проведеної на гіпертермічний установці Termotron RF-8 (Yamamoto Vinita, Японія), у хворих на РМЗ ІІ стадії є безпечним, ефективним, доступним та доцільним з метою покращення безпосередніх і віддалених результатів лікування.
2. Спосіб неоад'ювантної поліхіміотерапії в умовах локальної гіпертермії дозволяє отримати об'єктивний позитивний ефект відразу після двох курсів НПХТ, що скорочує термін передопераційного лікування та обсяг оперативного втручання - збільшує частку виконання органозберігаючих операцій.
3. Виконується вказаний спосіб наступним чином: на гіпертермічний установці Termotron RF-8 проводять шість сеансів локальної гіпертермії на пухлинне вогнище та зону реґіонарного лімфовідтоку. Температура у пухлині 42-43˚С, тривалість одного сеансу 60 хвилин. Одночасно з сеансом локальної гіпертермії хворі отримують системну ПХТ за схемою FАС. Другий курс НПХТ проводять через 21 день.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Адамян А.Т. Сравнительная характеристика хирургических осложнений после операции Холстеда и Пейти у больных раком молочной железы // Актуал. пробл. соврем. онкологии. 1987. N5. C.124-127
2. Аксель Е.М., Летягин В.П., Статистика рака молочной железы в России // Маммология. 1998. -№1.-С. 3-18.
3. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. М.: Медицина,1980.256 с.
4. Александров Н.Н., Фрадкин С.З. К использованию гипертермии в лечении злокачественных опухолей // Новости онкологии. Л.: НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, 1970. С. 39.
5. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. - М.:Медицина, 1985. 203 c.
6. Базарная М.А., В.Т.Морозова, И.Н.Заика, М.А.Куклина, Р.Л.Марцишевская, И.И.Миронова, Е.Н.Пекус, Т.Л.Сакун. Руководство к практическим заняттям по клинической лабораторной диагностике. Киев: Вища школа, 1988.- С. 20-25.
7. Барышников А.Ю., Степанова Е.В. Проблемы лекарственной резистентности // Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции, Санкт-Петербург 29 ноября - 1 декабря 1999.-С. 35-38.
8. Берштейн Л.М. Онкологические аспекты эстроген-заместительной терапии // Вопросы онкологии. 1998. Т.44, №4. С. 378-382.
9. Білинський Б.Т., Шпарик Я.В. Сучасні проблеми медикаментозної терапії раку грудної залози // Львів.: Галицька видавнича спілка.- 2001.-160 с.
10. Блинов Н.Н. Прогностические факторы в онкологии // Вопр. онкологии 2001. № 47 (3). С. 369371.
11. .Борисов В.И. Эволюция гормонотерапии рака молочной железы // Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции, 29 ноября - 1 декабря 1999 года, Санкт-Петербург.С. 56-59.
12. Возный Э.К., Харченко В.П., Гуров С.Н. и др. Некоторые прогностические факторы в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы // Вопр. онкологии. 2000. № 46 (6). С. 732736.
13. Высоцкая И.В., Летягин В.П., Абашин С.Ю., Погодина Е.М. Лечение ранних форм рака молочной железы. Москва, 2000. 112 с.
14. Галахин К.А., Курик Е.Г. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта.- К.: Книга плюс, 2000.- 176 с.
15. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Москва: Практика, 1998. 459 с.
16. Горбунова В.А., Орел Н.Ф. и др. Возможности использования таксотера при различных солидных опухолях // Онкология. 2003. Т.5, №1. С. 3642.
17. Горбунова В.А.. Новое в терапии рака молочной железы. М.: Медицина. 1998. С. 85-91.
18. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. Основы клинической иммунологии опухолей.- К.;Здоров'я, 1986,-160 с.
19. Даценко В.С. Эволюция методик предоперационной лучевой терапии при раке молочной железы // Вопр. онкологии.-1990.-Т.36, №12. -С. 1448-1454.
20. Дрижак В.І., Бабанлі Ш.Р. Ад’ювантна гормонотерапія раку молочної залози // Матер. респ. науково-практичної конференції. К.: 1998. C.28-29.
21. Дымарский Ю.Л. Рак молочной железы.- М.: Медицина, 1980. 200 с.
22. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии. Киев: Наукова Думка, 1987. 256 с.
23. Иваницкая В.И., Кисличенко В.А., Геринштейн И.Г. и др. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных. К.: Здоров’я, 1989. 184 с.
24. Каминский Л.С. Обработка клинических и лабораторных данных. Ленинград: Медицина, 1959. 196 с.
25. Канаев С.В., Семиглазов В.Ф., Тюряева Е.И., Соколов А.А. Анализ эффективности интенсивной предоперационной лучевой терапии в лечении больных локализованными формами рака молочной железы // Вопросы онкологии.-1998.-Т. 44, №8. - С. 436-439.
26. Касьяненко И.В. Химиотерапевтический метод лечения онкологических больных: [Справочник по онкологии]/ И.В. Касьяненко К.: Здоров’я, 2000. С. 66-76.
27. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей.-М.: Медицина, 1996. 404 с.
28. Коноплянников А.Г. // Электромагнитная гипертермия (СВЧ- и УВЧдиапазонов) при лечении опухолевых и неопухолевых заболеваний // Физич. медицина. 1991. Т.1. С.111.
29. Кулик Г.И., Шпилевая С.И., Чехун В.Ф. Основные принципы лекарственного лечения больных раком молочной железы // Злоякісні новоутворення. Збірка наукових робіт. Київ, 2002. №2. С. 83-87.
30. Курпешев О.К. Закономерности радиосенсибилизирующего и повреждающего эффектов гипертермии на нормальные и опухолевые ткани: Дис. докт. мед. наук.- Обнинск, 1989.- 372 с.
31. Курпешев О.К. Химиосенсибилизирующий эффект гипертермии на нормальные и опухолевые клетки // Вопр. онкологии.- 1992.- №1.- С.18-25.
32. Лавникова Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли: Метод. рекомендации.- М., 1979.-13 с.
33. Лавникова Г.А., Гош Т.Е., Талалаева А.В. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли // Мед. радиол. - 1978.- №3.- С. 6-9.
34. Лебедева Т.В. Повреждающий и радиосенсибилизирующий эффекты гипертермии на стволовые клетки сперматогенного эпителия: Дис.канд. биол. наук. Обнинск, 1992. 198 с.
35. Левин М.Н., Брамвель В.Г., Причард К.И., и др. Результаты рандомизированной химиотерапии больных раком молочной железы в предменопаузе с метастазами в лимфатические лимфоузлы // Онкология. 1999. №2. С. 144-154.
36. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы // Маммология. 1998. №1. С. 34-37.
37. Лопатин В.Ф. О применении УВЧ-гипертермии в лечении злокачественных опухолей // Вопр. онкологии. 1980. Т.26, №3. С.619-622.
38. Макаренко Н.П. Эндокринная терапия рака молочной железы у женщин // Русский медицинcкий журнал. Онкология.- 1998.-№10.- С.20-23.
39. Мардынский Ю.С., Курпешев О.К., Ткачев С.И. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор // V Российская онкологическая конференция. Москва, 2001 // http: //www.rosoncoweb.ru. / library / 5th-conf /47.html.
40. Матеріали San Antonio Breast Cancer Symposium. Desember 5, 2003. Обнадійливі результати застосування таксотеру у хворих на рак молочної залози ранніх стадій // Онкология. 2003. Т.5, №4. С.321322.
41. Муравская Г. В., Милевская Т. Г., Рыбалова С. К. Оптимизация дистанци­онной лучевой терапии рака молочной железы // Материалы XI Всес. съезда рентгеноло­гов и радиологов. — М.: Обнинск, 1984. С. 549-550.
42. Осинский С.П. Обоснование применения искусственной гипертермии с целью повышения противоопухолевого эффекта химиотерапии и гипертермии (экспериментальное исследование) Автореф.дисд-ра мед наук.- К., 1987.- 46с.
43. Пак Д.Д. От сверхрадикальных мастэктомий до органосохраняющих операцій // Труды 5-й Российской онкологической конференции. Лекции- Москва. - 2001.- С. 201-206.
44. Пат. 15002 Україна, МКІ А 61 В 17/00 Спосіб радикальної мастектомії. Бондар Г.В., та ін.№94096936; Заявлено 13.09.94. Опубл. 30.06.97. Бюл №3.
45. Пат.30404 А, МКІ А 61 В 17/00 Спосіб радикальної мастектомії. Яремчук О.Я., Чешук В.Є., Кравченко О.В. № 98031455; Заявлено 24.03.98. Опубл. Бюл. № 8, 29.12.99.
46. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И., Ермилова В.Д., Коптяева И.В., Коротких И.Ю., Балакирева Г.В., Ахметов М.Ш. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы Т1-2N0M0 // Вопросы онкологии.-1998.-Т.4, №4 С.439-442.
47. Пронин В.И.,Розанов Ю.Л.,Вельшер Л.З. Мастэктомия и ее последствия.-М.:Медицина, 1985.- 96с.
48. Противоопухолевая терапия: Справочник / Сост. Н.И. Переводчикова. М.: Медицина, 1986. 203 с.
49. Савченко Н.Е., Александров Н.Н. Фрадкин С.З. и др. Применение гипертермии в комплексном лечении злокачественных опухолей // Здравоохранение Белоруссии. 1972. N2. С. 39.
50. Светицкий П.В. Использование тепла в лечении злокачественных опухолей. Ростов-на Дону: «Эверест», 2001. 160с.
51. Семиглазов В.Ф. Сколько лет должны принимать тамоксифен больные раком молочной железы? Международная программа ATLAS ответит на этот вопрос // Вопросы онкологии.-1998.-Т.4, №4.-С. 373-377.
52. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания // Вопросы онкологии. - 2001.-Том.47, №2. - С.195-199.
53. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Бугрова И.Л. Промежуточные результаты рандомизированного исследования «Оценка роли адьювантной лучевой терапии в органосохраняющем лечении рака молочной железы»// Вопросы онкологии.- 1998. - Том 44, №8. - С.414-421.
54. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Пожарисский К.М. и др. Органосoхраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы (pT1 2 N0M0).Методические указания. СПб., 2001. 13 с.
55. Семиглазов В.Ф.. Адьювантная химиотерапия рака молочной железы // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции, Москва, 21-23 ноября 2000.-С.12-16.
56. Семиглазов В.Ф.. Меняющаяся роль хирургического и системного лечения операбельного рака молочной железы // Материалы 6-й Российской онкологической конференции, тезисы докладов.- Москва.-2002.-С. 10-12.
57. Семиглазов В.Ф. Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы // Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции.- 1999- Санкт-Петербург.-С. 341-355.
58. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических испытаниях. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-256 с.
59. Скляр С.Ю., Тарутінов В.І., Косенко І.В. Виконання органозберігаючих операцій з приводу рака молочної залози. //Клін хірургія, 1998. №2. С. 43-45.
60. Смоланка І.І., Скляр С.Ю. Шляхи підвищення ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози / Інстит.онкол. АМН України-К.: Сталь, 2007.-192с.- Бібліогр.: с.52-63.
61. Современные подходы к диагностике и лечению рака молочной железы // Под редакцией Коссе В.А.. Днепр. 1998. 28с.
62. Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей // Материалы второй ежегодной Российской онкологической конференции. Москва, 1998. 98с.
63. Соляник Г.И., Кулик Г.И., Березецкая Н.М., Чехун В.Ф., Касьяненко И.В., Гуслицер Л.Н. Медикаментозное лечение онкологических больных. Киев.: 1999. С. 104 113.
64. Справочник практической химиотерапии опухолей / Сост. А.М. Гарин, А.В. Хлебников. М.: Росмэн, 1995. 309 с.
65. Трофимова Е.Ю. Особенности ультразвуковой доплерографии при раке молочной железы // Ультразвуковая диагностика.- 2000.-№2.- С.26-29.
66. Федоренко З.П., Гулак О.Л., Горох Є.Л. та ін.. Рак в Україні, 2002-2003. Бюлетень національного канцер-реєстру України. Київ, 2004. №5. С.36.
67. Фрадкин С.З. Метод управляемой гипертермии-перекисления в перспективе комплексного лечения некоторых форм злокачественных новообразований: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Москва, 1975. 46с.
68. Фрадкин С.З. Современные аспекты клинической термоонкологии // Здравоохранение. 1995. N9. С. 6-9.
69. Фрадкин С.З. ХХХ лет лаборатории гипертермии и комплексной терапии: основные этапы, направления и пути развития исследований // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии: Сб. науч. работ. Минск: НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, 1997. С.204-219.
70. Фрадкин С.З., Жаврид Э.А., Безручко В.И. и др. Комбинированное лечение больных меланомой кожи T4N0M0 с использованием локальной электромагнитной гипертермии: Методические рекомендации. Минск. НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ, 1992. 13 с.
71. Фрадкин С.З., Мавричев А.С. Опыт применения, современные аспекты и перспективы развития проблемы гипертермии в клинической онкологии // Материалы юбилейной конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова / Под ред. И.В. Залуцкого. Минск: ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2000. С.14-26.
72. Фрадкин С.З., Мавричев А.С., Коврикова и др. Медико-техническое обеспечение общей гипертермии в комплексном лечении злокачественных новообразований: Методические рекомендации. Минск: ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2001. 32 с.
73. Фрадкин С.З., Савченко Н.Е., Чехова Е.И. и др. Химиотерапия в условиях общей управляемой гипертермии при лечении генерализованных форм злокачественных опухолей. // Материалы II Всесоюзного съезда онкологов. М.: Медицина, 1972. С. 57-58.
74. Хмелевский Е.В.,. Паньшин Г.А, Шишкин А.М. Повышает ли предоперационная лучевая терапия риск диссеминации при раке молочной железы // Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции. Санкт-Петербург.- 1999, - С. 401-405.
75. Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы.-Л.: Медицина, 1975. 231с.
76. Чешук В.Е., Кречковський О.В., Кречковська В.В., Дроздов В.М., Сидорчук О.І., Анікусько М.Ф., Зайчук В.В. Ефективність застосування великофракційного передопераційного опромінення в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози // Буковинський медичний вісник.-2002.-Т6, №3.- С.123-126.
77. Чиссов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития // Российский онкологический журнал. 1999. N4. С.5054.
78. Шалимов С.А., З.П. Федоренко, Л.О. Гулак. Структура заболеваемости населения Украины злокачественными новообразованиями // Онкология. 2001. Т.3-2, №3. С.91-96.
79. Шпарик Я.В. Гормональна терапія раку грудної залози: роль летрозолу. Посібник для лікарів. Львів.: Галицька видавнича спілка, 2001. 96с.
80. Шпарик Я.В. Режим CMF у хіміотерапії раку грудної залози: кому, коли, як? // Онкология. 2002. Т.4, №2. С.145-150.
81. Шпарик Я.В., Білинський Б.Т. Ад'ювантна хіміотерапія раку грудної залози.-Львів.: 1997. С.31-34.
82. Шпарик Я.В.. Гормональна терапія раку грудної залози. Львів. 2001. С. 41 49.
83. Щепотин И.Б., Эванс С.Р.Т. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению. Киев. «Книга плюс», 2000. - 227с.
84. Ярмоненко С.П. Терморадиотерапия рака: состояние проблемы, перспективы // Медицинская радиология. 1987. N1. С.1018.
85. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Магдон Э. Кислородный эффект и лучевая терапия опухолей. М., 1980. -380 с.
86. Albain K, Green S, Ravdin P, et al. Overall survival after cyclophosphamide, adriamycin, 5-FU and tamoxifen (CAFT) is superior to T alone in postmenopausal, receptor(+) breast cancer: new findings from phase III Southwest Oncology Group Intergroup trial S8814 (INT-0100)// Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; San Francisco, California. May 12-15, 2001. Vol. 19, N6.- P.936-964.
87. Albain KS, Green S, Osborne K, et al. Tamoxifen versus cyclophosphamide, Adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: a Southwest Oncology Group phase III intergroup trial // SWOG-8814, INT-0100.- Proc.ASCO.- 1997.-Vol.16.- P.128.
88. Aman Buzdar, Joyce A. O’Shaughnessy, Daniel J. Booser, John E. Pippen, Jr., Stephen E. Jones, Pamela N. Munster, Patrick Peterson, Allen S. Melemed, Eric Winer, Clifford Hudis Phase II, Randomized, Double-Blind Study of Two Dose Levels of Arzoxifene in Patients With Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer// Journal of Clinical Oncology.- 2003.-Vol 21, N6.- P.1007-1014.
89. Asher A, Mule JJ, Reichert CM, Shiloni A, Rosenberg SA. Studies on the antitumor efficacy of systemically administered recombinant tumor against several murine tumors in vivo//J. Immunol. 1987. Vol.138, N3. Р.963-974.
90. Bates T, Riley DL, Houghton J et al. Breast cancer in elderly women: a cancer Research Campaign trial comparing treatment with tamoxifen and optimal surgery with tamoxifen alone // Br J Surg.- 1991.-Vol 78, N5.-P. 591-594.
91. Baum M. Use of aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast cancer // Endocrine-Related Cancer.-1999.-Vol. 6.-P. 231-234.
92. Belembaogo E, Feillel V, Chollet P et al. Neoadjuvant chemotherapy in 126 operable breast cancer // Eur. J. Cancer.- 1992.-Vol. 28A.-P. 896-900.
93. Berdow B.A., Menteshashvili G.Z. // Thermoradiotherapy of patient with locally advanced carcinoma of the rectum // Int. J. Hyperthermia. 1990. N.6. P. 881890.
94. Bicher H.J., Hetzel F.W. Microwave hyperthermia modifications in tumor microfisiology // Brit. J. Cancer, - 1982. Vol.45, Suppl. 5.- P. 139.
95. Bicher H.J., Sandhu T.S., Vaupel P., Hetzel F.W. Effect of localized microwave hyperthermia on physiological responses // Cancer Therapy by Hyperthermia, Drugs and Radiation: Abstr. Int. Symposium, Third.- Washington, 1982.- P. 217-219.
96. Bleehen N.M. Heat and drugs: current status or termochemotherapy // Biology basis radiotherapy.- Amsterdam; Oxford; New York; Elsevier Sci Publ. B.V. 1983.- P.321-332.
97. Blichert-Toft MJ, Rose C, Andersen JA, et al Danish randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life-table analysis. In: Consensus development conference on the treatment of yearly-stage breast cancer// Journal of the National Cancer Institute Monographs.- 1992.- N 11.-Р. 1925.
98. Bonadonna G, Brussamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer.// N. Engl. J. Med. - 1976.-Vol. 294.-P.405-410.
99. Bonadonna G., Zambetti., Valaguassa Р. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes: ten year results // JAMA. 1995 №273. Р. 542-547.
100. Bonadonna G.,Valagussa P., Moliterni A., Zambetti M., Brambila C. Adjuvant cyclophosphamide, metotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up Institution // New England J. of Medicine. 1995. Vol. 332, №14. P. 901-906.
101. Brinton L.A., Schairer C. Postmenopausal hormone-replacement therapy: time for a reappraisal// New England Journal of Medicine. 1997. Vol.336, №25. Р.1821-1822.
102. Bushels Н.K. Surgical therapy of primary breast carcinoma options and perspectives. Langenbecks Arch Suppi Kongressbd 1997. Р.1207-1211.
103. Caffo O., Amichetti M., Richetti A.,Zini G., Rigon A., Lora O., Antonello M., Arcicasa M., Roncadin M., at al. Treatment of intraductal carcinoma of the breast with conservative surgery and radioteray: An Italian multicenter retrospective stady //Radiol. and Oncol. 1997.-Vol.31,N2.-P.109-111.
104. Campbell F.C., Blarney R.W., Elston C.W., Morris A.H., Nicholson R.I., Griffiths K., Haybittle J.L. Quantitative of estradiol receptor values in primary breast cancer and response of metastases to endocrine therapy // Lancet.- I981.- Vol.2,N1.- P.1317-1319.
105. Carpenter J.T., Velez-Garsia E., Aron B.S., et al. Five-year results of a randomized comparison of cyclophosphamide, doxorubicin (adriamycin) and fluorouracil (CAF) vs cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil (CMF) for node positive breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol .-1994.- P.68.
106. Carter C.L.,Allen C.,Henson D.E. Зависимость размера опухоли, статуса лимфатических узлов и продолжительности жизни в 24740 случаях заболеваний раком молочной железы // Саnсег.- 1989.- Vol. 63, N5.- P. 181.
107. Casolo P., Mosca D., Amorotti C., Raspadori A., Drei P., Di Blasio P., Colli G., De Maria R., De Luca G., Ganz E., Amuso D. Our experience in the surgical treatment of early breast cancer. Results of prospective study of 204 cases // Ann. Ital. Chir.- 2001.-Vol.- 68, N2.-P. 195-204.
108. Claudia Harding, Knox W. F., Faragher E.B., Baildam A., Bundred N.J. Hormone replacement therapy and tumour grade in breast cancer: prospective study in screening unit//BMJ. 1996. Vol.312. P.1646-1647.
109. Cobleigh M. A., Norlock F. E., Oleske D. M., Starr A.Hormone Replacement Therapy and High S Phase in Breast Cancer// JAMA. 1999. Vol. 281, N16. P.1528 - 1530.
110. Colleoni M., Bonetti М., Coates S. et.al. Early Start of Adjuvant Chemotherapy May Improve Treatment Outcome for Premenopausal Breast Cancer Patients With Tumorsnot Expressing Estrogen Receptors // J.Clin Oncol.-2000.- №18.-Р.584-590.
111. Cook J.A., Fox M.H. Effects of acute pH 6.6 and 42.0 ˚C heating on the intracellular pH of Chinese hamster ovary cells // Cancer Res. 1988. Vol. 48.- P. 496-502.
112. Cowen D., Jacquemier J., Houvenaeghel G., Viens P., Puig B., Bardou V.J., Resbeut M., Maraninchi D. Local and distant recurrence after conservative management of very low-risk” breast cancer are dependent events: a 10-year follow-up // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1998.- Vol.41, N4.-P. 801-807.
113. Craig Henderson, Donald A. Berry, George D. Demetri, Constance T. Cirrincione, Lori J. Goldstein, Silvana Martino, James N. Ingle, M. Robert Cooper, Daniel F. Hayes, Katherine H. Tkaczuk, Gini Fleming, James F. Holland, David B. Duggan, John T. Carpenter, Emil Frei, III, Richard L. Schilsky, William C. Wood, Hyman B. Muss, Larry Norton. Improved Outcomes From Adding Sequential Paclitaxel but Not From Escalating Doxorubicin Dose in an Adjuvant Chemotherapy Regimen for Patients With Node-Positive Primary Breast Cancer // Journal of Clinical Oncology.- 2003.-Vol. 21, N6.- P. 976-983.
114. CTC Version 2.0/ Revised March 23, 1998.
115. Delarue N.C. The free cancer cell.// Cancer Med. Assoc. J. 1960. Vol.3.- Р.16-19.
116. Dewey W.C. The search for critical targets damaged by heat // Radiat. Res. 1989.- Vol. 20,N4.- P. 191-204.
117. Dewey W.C., Freeman M.L., Raaphost G.P. et al. Cell biology of hyperthermia and radiation // Radiat. Biol. and Cancer Res. - New York: Raven, 1980. P. 589-621.
118. Dewey W.C., Hopwood L.E., Saparetto S.A., Gerweck L.E. Cellular responses to combinations of hyperthermia and radiation // Radiology.- 1977. Vol. 123, N2.- P. 463-474.