Саркоми молочної залози: прогностичні та предиктивні фактори

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ РАКУ»

На правах рукопису

Шуліга-Недайхлєбова Оксана Василівна

УДК 618.19 − 006.3.04 − 037

Саркоми молочної залози: прогностичні та предиктивні фактори

14.01.07 онкологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Наукові керівники:
Смоланка Іван Іванович,
доктор медичних наук, професор
Галахін Костянтин Олександрович,
доктор медичних наук, професор

Київ 2008

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень 4
Вступ 5
Розділ 1. Саркоми молочної залози: сучасний стан проблеми 11
1.1 Частота, структура, етіологія та патогенез захворювання 11
1.2 Клінічна симптоматика та класифікація СМЗ 13
1.3 Особливості діагностики хворих на СМЗ 16
1.4 Лікувальна тактика у хворих на СМЗ 18
1.5 Прогноз захворювання у хворих на СМЗ 23
Розділ 2. Матеріали та методи дослідження 32
2.1. Загальна характеристика хворих на СМЗ 32
2.2. Метод гістологічного дослідження СМЗ 35
2.3. Метод визначення мікроваскуляризації СМЗ 36
2.4. Метод визначення експресії білка VEGF у тканинах СМЗ 37
2.5. Метод визначення експресії білка P-gp у тканинах СМЗ 38
2.6. Метод визначення експресії білка GST у тканинах СМЗ 39
2.7. Метод визначення експресії рецепторів стероїдних гормонів у тканинах СМЗ 41
2.8. Статистичний аналіз отриманих результатів 43
Розділ 3. Дослідження експресії білка P-gp та оцінка його прогностичного та предиктивного значення 44
3.1. Визначення експресії білка P-gp та дослідження взаємозв’язку з клінічними параметрами 44
3.2. Вивчення зв’язку виживаності хворих на СМЗ залежно від експресії білка P-gp 48
Розділ 4. Дослідження експресії білка GST та оцінка його прогностичного та предиктивного значення 55
4.1. Визначення експресії білка GST та дослідження взаємозв’язку з клінічними параметрами та молекулярними маркерами 55
4.2. Вивчення зв’язку виживаності хворих на СМЗ залежно від експресії білка GST 59
Розділ 5. Дослідження експресії білка VEGF та оцінка його прогностичного та предиктивного значення 62
5.1. Визначення експресії білка VEGF та дослідження взаємозв’язку з клінічними параметрами та молекулярними маркерами 62
5.2. Вивчення зв’язку виживаності хворих на СМЗ залежно від експресії білка VEGF 66
Розділ 6. Дослідження мікроваскуляризації СМЗ та оцінка її прогностичного та предиктивного значення 71
6.1. Визначення ступеня мікроваскуляризації СМЗ та дослідження взаємозв’язку з клінічними параметрами та молекулярними маркерами 71
6.2. Вивчення зв’язку виживаності хворих на СМЗ зі ступенем мікроваскуляризації пухлини 77
Розділ 7. Дослідження експресії рецепторів стероїдних гормонів та оцінка їх прогностичного та предиктивного значення 80
7.1. Визначення експресії рецепторів стероїдних гормонів та дослідження взаємозв’язку з клінічними параметрами та молекулярними маркерами 80
7.2. Вивчення зв’язку виживаності хворих на СМЗ залежно від експресії рецепторів стероїдних гормонів 84
Розділ 8. Вивчення особливостей клінічного перебігу хвороби, діагностики та лікування хворих на СМЗ 86
8.1. Обговорення результатів обстеження хворих на СМЗ 86
8.2. Оцінка ефективності проведеного лікування 95
8.3. Оцінка традиційних факторів прогнозу виживаності хворих на СМЗ 103
Аналіз та обговорення одержаних результатів 105
Висновки 121
Практичні рекомендації 123
Список використаних джерел 125

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВЕ відсутність експресії молекулярного маркера
ІГХД імуногістохімічне дослідження
МВ мікроваскуляризація
МЕ мастектомія
МЗ молочна залоза
ПЕ присутність експресії молекулярного маркера
ПТ променева терапія
РМЗ рак молочної залози
СМЗ саркома молочної залози
СМТ саркома м’яких тканин
ХТ хіміотерапія
ЩВ щільність васкуляризації
ER estrogen receptors (естрогенові рецептори)
GST glutathione-S-transferase (глютатіон-S-трансфераза)
MDR multidrug resistance (множинна медикаментозна стійкість)
P-gp P-glycoprotein (P-глікопротеїн)
VEGF vascular endothelial growth factor (фактор росту ендотеліоцитів судин − ФРЕС)
PR progesterone receptors (прогестеронові рецептори)

ВСТУП

Актуальність теми. Саркоми молочної залози (СМЗ) є досить рідкісною та маловивченою онкологічною патологією, що за даними зарубіжних авторів у середньому складає 1% усіх злоякісних захворювань молочної залози (МЗ) [48, 58]. Згідно даних Національного канцер-реєстру України дане захворювання зустрічається у 0,4%. СМЗ характеризуються високим агресивним потенціалом та низькими показниками п’ятирічної виживаності − в межах 16−68% [96, 173].
У малочисельних публікаціях описуються лише поодинокі випадки СМЗ, які не мають узагальнюючого характеру репрезентативних досліджень [38, 78,143]. Цей факт свідчить про недостатній клінічний досвід, як головну причину незадовільних результатів лікування.
Слід відзначити низьку інформативність існуючих методів діагностики цієї онкологічної патології. Вважається, що адекватна діагностика СМЗ не є прерогативою мамографії [3, 20] та цитологічного дослідження [68, 83, 179]. Частота правильних доопераційних діагнозів складає близько 25%.
Основним методом лікування хворих на СМЗ залишається хірургічний. Результати застосування променевої або протипухлинної терапії неоднозначні, а часто й суперечливі [7, 63, 188, 205]. Вважається, що ці методи лікування в ад’ювантному режимі суттєво не впливають на прогноз хвороби через резистентний до лікувальних засобів фенотип пухлин [168].
На сьогодні стан проблеми медикаментозної чутливості в онкології докорінно змінюється. Досягнення сучасної генетики та молекулярної біології дозволяють переосмислити розуміння природи виникнення та прогресування злоякісних новоутворень. Впровадження в практику новітніх молекулярно-біологічних методів досліджень надають можливість визначати геномні порушення, які детермінують розвиток пухлини та рівень її чутливості до протипухлинної терапії, що сприяє проведенню лікування з урахуванням індивідуальних особливостей пухлини, її генетичних характеристик та поліпшенню показників виживаності пацієнтів.
Зокрема, це стосується досліджень низки молекулярних маркерів медикаментозної стійкості, таких як Р-глікопротеїн (P-gp), глутатіон-S-трансфераза (GST) у злоякісних пухлинах, які характеризують низьку чутливість до протипухлинної терапії з включенням іфосфаміду, етопозиду, віналкалоїдів, таксанів, антрациклінових антибіотиків, платиновмісних препаратів [32, 36, 55, 192]. Урахування фенотипової резистентності сприяє індивідуалізації лікування хворих та поліпшенню його ефективності.
Залишаються недослідженими особливості проведення гормональної терапії у хворих на СМЗ. Кількість досліджень з вивчення рецепторів стероїдних гормонів (естрогенових (ER) та прогестеронових (PR) у тканинах СМЗ незначна. Проте, інтерес дослідників до вивчення гормонального статусу пухлин підтверджує можливість альтернативних методів лікування цієї онкологічної патології [6, 7, 129, 205].
Останнім часом багато уваги приділяється вивченню стану ангіогенезу і механізмів його регуляції, а також асоційованих з ним діагностичних, прогностичних параметрів (фактор росту ендотеліальних судин (VEGF), щільність васкуляризації (ЩВ) та терапевтичних мішеней [40, 88, 99, 114, 135]. Тому, одним з напрямів досліджень в онкології протягом останніх років є розробка антиангіогенної терапії хворих на злоякісні пухлини [43].
Для оцінки перебігу хвороби сьогодні традиційно використовують клініко-морфологічні прогностичні фактори: розмір пухлини, гістотип, стадія хвороби, радикалізм хірургічних втручань [35, 54, 134, 150, 209]. Цей підхід є консервативним і потребує пошуку нових патогенетично зумовлених прогностичних факторів, що мають безпосередній вплив на тактику лікування.
Слід відзначити, що лише окремі онкологічні клініки світу мають певний клінічний досвід діагностики та лікування хворих на СМЗ. На підставі проведеного патентно-інформаційного пошуку можна констатувати, що ця наукова проблема в Україні поки не вивчена. Беручи до уваги агресивність клінічного перебігу СМЗ, різноманітність їх морфологічної будови − вкрай доцільним є з’ясування існуючих клінічних підходів щодо планування лікувальної тактики з визначенням нових прогностичних та предиктивних факторів.
Узагальнюючи вищевикладене, можна констатувати, що сьогодні немає оптимізованих діагностично-лікувальних програм для хворих на СМЗ. Комплексне вивчення цієї проблеми дозволить обирати патогенетично адекватну тактику лікування та прогнозувати перебіг хвороби цього контингенту пацієнтів, що є актуальною задачею в галузі онкомамології.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи відділення пухлин молочної залози та реконструктивної хірургії Державної установи «Національний інституту раку»: «Розробити оптимальні методи комплексного лікування хворих на злоякісні новоутворення молочної залози з використанням біотерапіі» (держреєстрація № 0106U000574; 2006 2008 рр.)
Мета дослідження вивчення прогностичного та предиктивного значення маркерів медикаментозної резистентності, гормональної чутливості та ангіогенезу для СМЗ, шляхом зіставлення їх молекулярно-біологічних особливостей з клінічними параметрами і виживаністю хворих для проведення патогенетично адекватного й ефективного лікування.
Завдання дослідження:
1. Провести дослідження з вивчення особливостей клінічного перебігу, діагностично-лікувальних заходів у хворих на СМЗ в Україні.
2. Дослідити особливості експресії молекулярних маркерів, асоційованих з медикаментозною резистентністю (P-gp, GST), гормональною чутливістю (ER, PR) та ангіогенезом (VEGF, ЩВ) в СМЗ.
3. Оцінити прогностичне та предиктивне значення маркера медикаментозної резистентності P-gp в СМЗ.
4. Визначити прогностичне та предиктивне значення маркера медикаментозної резистентності GST в СМЗ.
5. Дослідити прогностичне та предиктивне значення ангіогенез асоційованого маркера VEGF в СМЗ.
6. Оцінити прогностичне та предиктивне значення інтратуморальної васкуляризації в СМЗ.
7. Встановити прогностичне та предиктивне значення рецепторів стероїдних гормонів (ER, PR) в СМЗ.

Об’єкт дослідження: саркоми молочної залози.

Предмет дослідження: експресія молекулярних маркерів, асоційованих із медикаментозною резистентністю (P-gp, GST), гормональною чутливістю (ER, PR) та ангіогенезом (VEGF, ЩВ) у СМЗ.

Методи дослідження: клінічний, морфологічний, імуногістохімічний, статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні проведено дослідження з вивчення клінічного перебігу, діагностики та результатів лікування хворих на СМЗ.
Продемонстровано фенотипову неоднорідність пухлин залежно від експресії молекулярних маркерів, асоційованих із медикаментозною резистентністю (P-gp, GST), гормональною чутливістю (ER, PR) та ангіогенезом (VEGF, ЩВ) в СМЗ.
Встановлено залежність між виживаністю хворих на СМЗ та експресією маркерів P-gp (r= - 0,5; P=0,0002), GST (r= - 0,34; P=0,018), VEGF (r= - 0,34; P=0,014) у клітинах пухлин, що свідчить про їх предиктивний характер та доцільність використання з метою визначення індивідуальної чутливості СМЗ до протипухлинної терапії і селективного добору пацієнтів з високим ризиком прогресування хвороби для проведення патогенетичного лікування.
Вперше, шляхом проведення багатофакторного аналізу, визначено новий фактор індивідуального прогнозу (P-gp) у хворих на СМЗ, що має безпосередній вплив на перебіг хвороби (t=2,09; P=0,037).
Практичне значення одержаних результатів.
Обґрунтована доцільність визначення фепотипової приналежності пухлин залежно від експресії молекулярних маркерів, асоційованих із медикаментозною резистентністю (P-gp, GST), гормональною чутливістю (ER, PR) та ангіогенезом (VEGF, ЩВ) у хворих на СМЗ.
Визначення особливостей експресії білків P-gp, GST, VEGF дає можливість передбачати чутливість пухлинних клітин до медикаментозного лікування і планувати патогенетичну терапію хворих на СМЗ відповідно до індивідуальних характеристик пухлини та за рахунок цього поліпшити ефективність лікування.
Запропоновано імуногістохімічне дослідження (ІГХД) експресії молекулярного маркера P-gp в СМЗ в якості незалежного фактора прогнозу перебігу хвороби.
Практична спрямованість та доцільність результатів роботи відображена у трьох Деклараційних патентах України на корисну модель (№ 19648 від 15.12.2006, № 29861 від 25.01.2008, № 29862 від 25.01.2008).
Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто розроблено програму та здійснено планування клінічних досліджень. Узагальнено та проаналізовано матеріали щодо діагностики та лікування хворих на СМЗ за даними ДУ «Національний інститут раку», а також матеріали, відібрані з Тернопільського онкологічного диспансеру та міської онкологічної лікарні м. Києва за 1983−2003 рр. Особисто проведено збір, обробку та аналіз дослідженого матеріалу, сформульовано основні положення і висновки виконаної роботи. У роботах, написаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на ХІ Міжнародному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2007); науково-практичній конференції молодих вчених (Харків, 2007); ІV Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених (Чернівці, 2007); ХІІ Міжнародному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2008).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 19 наукових праць: 4 статті у провідних фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 12 тезів у матеріалах вітчизняних та міжнародних конгресів, з’їздів та конференцій, 3 Деклараційних патенти України на корисні моделі.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота написана українською мовою і складається зі вступу, восьми розділів, заключення, висновків, списку використаних джерел літератури. Дисертацію викладено на 146 сторінках, ілюстровано 24 таблицями, 33 рисунками та 17 кольоровими фотографіями. Бібліографічний список літератури включає 210 джерел наукових праць (34 вітчизняних та 176 зарубіжних авторів).

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційному дослідженні проведено теоретичне узагальнення і отримано нове практичне рішення наукової задачі щодо з’ясування прогностичного та предиктивного значення маркерів медикаментозної резистентності, гормональної чутливості та ангіогенезу, шляхом зіставлення їх молекулярно-біологічних особливостей з клінічними параметрами та виживаністю хворих на СМЗ.
1. СМЗ є рідкісною патологією (складають 0,4% усіх злоякісних пухлин МЗ) і у зв’язку з їх агресивним клінічним перебігом (п’ятирічна виживаність складає 28%), потребують проведення систематичного багатоцентрового кооперованого дослідження.
2. СМЗ характеризуються гетерогенним фенотипом щодо експресії молекулярних маркерів, асоційованих із медикаментозною резистентністю (P-gp, GST), гормональною чутливістю (ER, PR) та ангіогенезом (VEGF,
щільність васкуляризації), що свідчить про необхідність індивідуалізованого підходу до планування патогенетично зумовленого лікування хворих на СМЗ та прогнозування перебігу хвороби.
3. Незалежним фактором прогнозу перебігу хвороби у хворих на СМЗ є молекулярний маркер P-gp (t=2,09; P=0,037); експресія в пухлинних клітинах білка P-gp корелює з виживаністю хворих на СМЗ (r= - 0,5; P=0,0002), що свідчить про предиктивний характер та доцільність його використання для визначення індивідуальної чутливості тканини СМЗ до протипухлинного лікування.
4. Маркер медикаментозної резистентності GST не має прогностичного характеру (t=-1,38; P=0,17), однак експресія в пухлинних клітинах білка GST корелює з виживаністю хворих на СМЗ (r=-0,34; P=0,018), що свідчить про предиктивний характер та доцільність його використання у селективному доборі пацієнтів з високим ризиком прогресування хвороби для проведення ад’ювантної терапії.
5. Маркер ангіогенезу VEGF не має прогностичного характеру (t=0,22; P=0,82), однак експресія білка VEGF корелює з виживаністю хворих на СМЗ (r=-0,34; P=0,014), що свідчить про предиктивний характер та доцільність його використання для розробки лікувальних схем з включенням препаратів антиангіогенної дії.
6. Інтратуморальна мікроваскуляризація тканини СМЗ не має прогностичного (t=-0,1; P=0,92) та предиктивного характеру (t=-0,18; P=0,2) у хворих на СМЗ.
7. Маркери, асоційовані із гормональною чутливістю не мають прогностичного (ER (r=-0,22; P=0,12), PR (r=-0,01; P=0,89)) та предиктивного характеру (ER (t=1,99; P=0,06), PR (t=-1,62; P=0,1) у хворих на СМЗ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Набуття пухлинними клітинами фенотипу медикаментозної резистентності (P-gp, GST) та високого ангіогенного потенціалу (VEGF) корелює з агресивним перебігом хвороби, що диктує доцільність
використання більш активної лікувальної тактики у хворих на СМЗ, де виявляється експресування цих маркерів.

2.Імуногістохімічне дослідження експресії білків P-gp, GST, VEGF має практичне значення для визначення чутливості тканини пухлини до протипухлинної терапії, що слід врахувати при плануванні медикаментозного лікування хворих на СМЗ.

3.У практичній роботі онколога доцільною є оцінка експресії молекулярного білка P‑gp в СМЗ як незалежного фактора прогнозу перебігу хвороби.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Барышников А.Ю. Проблемы лекарственной резистентности / А.Ю. Барышников, Е.В. Степанова // III ежегод. Рос. онкол. конф. : материалы [29 ноября — 1 декабря 1999 г.]. — СПб., 1999. — С. 14—17.
Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (морфометрии, проточной цитофлуорометрии, сканирующей микрофотометрии) в клинической онкоцитологии : автореф. дис. д-ра мед. наук : спец. : 14.00.14, 14.00.15 / В.Н. Богатырев — М., 1991. — 40 с.
Бурдина Л.М. Методы и средства современной рентгенодиагностики заболеваний молочной железы : практ. руководство / Л.М. Бурдина, Д.В. Маковки. — М. : ООО «Фирма СТРОМ», 2003. — 184 с.
Волченко Н.Н. Возможности иммуноцитохимического исследования в предоперационной диагностике опухолей / Н.Н. Волченко, Н.В. Савостикова // Рос. oнкол. журн. — 2006. — Т. 8, № 5. — С. 22—27.
Воротников И.К. Листовидные опухоли и саркомы молочных желез : учеб. пособие / И.К. Воротников. — М. : Изд. группа РОНЦ, 2006. — 88 с.
Воротников И.К. Листовидные опухоли и саркомы молочных желез : клиника, диагностика, лечение / И.К. Воротников, В.Н. Богатырев, Г.П. Корженкова // Маммология. — 2006. — № 1. — С. 29—34.
Галахін К.О. Саркоми матки — прогноз хвороби в аспекті ангіогенеза / К.О. Галахін, Л.І. Воробйова, М.В. Микита // ХІ з’їзд онкологів України : матеріали (29 травня — 02 червня 2006 р. Судак, АР Крим). — К., 2006. — С. 178—179.
Диагностическая иммуноцитохимия опухолей / Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, В.А. Нагорная, И.А. Крячок. — К., 2003. — С. 28—31.
Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. — М. : Медицина, 2004. — 576 с.
Корженкова Г.П. Комплексная рентгеносонографическая диагностика заболеваний молочной железы / Г.П. Корженкова ; под ред. А.И. Кочергиной : практ. рук-во. — М. : ООО «Фирма СТРОМ», 2004. — 128 с.
Корженкова Г.П. Сравнение методов биопсии молочной железы / Г.П. Корженкова // Маммология. — 2007. — № 1. — С. 39—41.
Кочнев В.А. Клиника, дифференциальная диагностика и стадирование сарком мягких тканей // Практ. онкол. — 2004. — Т. 4, № 5. — C. 237—242.
Куклин И.А. Способ увеличения торакодорзального лоскута / И.А. Куклин, В.Н. Зеленин, В.Г. Летягин // Новые технологии в медицине : сб. материалов III Междун. науч. телеконф. — СПб., 2005.
Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы : практ. рук-во по лечению / В.П. Летягин. — М. : Миклош, 2004. — 332 с.
Макаренко Н.П. Предопухолевые заболевания и опухоли молочной железы : справочник по онкологии / Н.П. Макаренко ; под ред. акад. РАМН Н.Н. Трапезникова, проф. И.В. Поддубной. — М., 1996. — Вып. 4. — С. 195—199.
Мельник М.М. Молекулярно-генетичні детермінанти раку молочної залози: теоретичні засади практичного застосування в діагностиці і лікуванні / М.М. Мельник // Здоровье женщины. — 2005. — № 4 (24). — С. 189—198.
Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухолей / О.К. Курпешев, А.Ф. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Рос. онкол. журн. — 2002. — Т. 6, № 4. — С. 48—52.
Новак О.Е. Ангіогенез у розвитку злоякісних пухлин: теоретичні та практичні аспекти / О.Е. Новак, І.О. Лісняк, В.Ф. Чехун // Онкология. — 2002. — Т. 4, № 4. — С. 244—251.
Оджарова А.А. Радионуклидная диагностика опухолей молочной железы с Тс-99м технетрилом / А.А. Оджарова, Р.И. Габуния, С.В. Ширяев // Мед. визуализация. — 1998. — № 3. — C. 50—52.
Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Рахлин. — Казань, 2000. — С. 72.
Пожарисский К.М. Прогностическое и предсказательное значение иммуногистохимических маркеров при онкологических заболеваниях / К.М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // ІІІ съезд онкологов и радиологов СНГ : материалы. — Минск, 2004. — С. 113—116.
Пред- и интраоперационная диагностика клинически не визуализируемых метастазов рака молочной железы в подмышечных лимфатических узлах / Л.З. Вельшер, Э.Н. Праздников, С.С. Чистяков [и др.] //Рос. онкол. журн. — 2005. — № 3. — С. 4—12.
Прогностичне значення пухлино асоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності / С.І. Шпильова, О.В. Юрченко, К.Д. Волкова [та ін.] //Онкология. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 110—114.
Путырский Л.А. Дифференциальная диагностика сарком молочных желез / Л.А. Путырский, Н.А. Козловская, А.Г. Илькевич // Современные подходы и внедрение новых методик в диагностике : материалы конф. г.Витебск, 25 марта 2005 года. — Минск, 2005. — C. 195—196.
Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Рахлина. — 3-е изд., доп. и перераб. — Казань, 2004. — 456 с.
Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. — 2-е изд., доп. — М. : Практ. медицина, 2005. — 704 c.
Склерозирующая эпителиоидная фибросаркома молочной железы / Я.В. Вишневская, В.Д. Ермиловна, Е.А. Смирнова, Н.А. Савелов // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2007. — № 1—2. — С. 27—32.
Справочник по онкологии / Под. pед. С.А. Шалимова, Ю.А. Гриневича, Д.В. Мясоедова. — К. : Здоров’я, 2000. — 551 с.
Ставровская А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток / А.А. Ставровская // Биохимия. — 2000. — Т. 65, № 1. — С. 112—126.
Ставровская А.А. Опухолевая клетка в обороне / А.А. Ставровская // Биология. — 2001. — Т. 7, № 7. — С. 17—23.
TNM : классификация злокачественных опухолей / Под. ред. Н.Н.Блинова. — 6-е изд. — СПб. : Эскулап, 2003. — С. 107—117.
Тюляндин С.А. Мишени лекарственной терапии будущего / С.А.Тюляндин // III ежегод. Рос. онкол. конф., 29 ноября — 1 декабря 1999 г. : материалы. — СПб., 1999. — С. 43—49.
Цитологическая диагностика листовидних опухолей и сарком молочной железы / О.Г. Григорук, В.Н. Богатырев, А.Ф. Лазарев [и др.] // Маммология. — 2005. — № 1. — C. 24—38.
Чехун В.Ф. Современные взгляды на формирование лекарственной устойчивости опухолей / В.Ф. Чехун, Ю.В. Шишова // Онкология. — 2000. — Т. 2, № 1—2. — С. 11—15.
Analysis of prognostic factors in 1,041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremities / P.W. Pisters [et al.] // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14, № 5. — Р. 1679—1689.
An analysis of 78 breast sarcoma patients without distant metastases at presentation / T.S. McGowan, B.J. Cummings, B. O’Sullivan [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 46, is. 2. — P. 383—390.
Angiogenesis and antiangiogenesis : perspectives for the treatment of solid tumors / M. Niwano, S. Arii, A. Mori [et al.] // Ann. Oncol. — 1999. — Vol. 28. — P. 60—63.
Angiosarcoma as a sequela of breast cancer treatment with lumpectomy and radiotherapy / M. Cwikiel, C. Stene-Hurtzen, M. Albertsson [et al.] // Br. Breast. — 1997. — Vol. 6, № 5. — P. 307—309.
Angiosarcoma bilateral de mama / J.L. Trujillo, L. Alvarez, E. Rodriguez, J. Parache // Clin. Invest. Ginecol. Obstet. — 1991. — Vol. 18, № 6. — С. 245—248.
An important subgroup of phyllodes tumors of the breast is characterized by rearrangements of chromosomes Iqand 10q / P. Polito, P.D. Cin, P. Pauwels [et al.] // Oncol. Reports. — 1998. — Vol. 5, № 5. — P. 1099—1102.
Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase-2 inhibitors / Jaime L. Masferrer, Kathleen Leahy, Alane T. Koki [et al.] // Cancer Res. — 2000. — Vol. 5. — P. 1306—1311.
Bateman A.C. Metastatic leiomyosarcoma of uterus clinically simulating primary breast carcinoma / A.C. Bateman, M.J. Jeffrey // Breast. — 1997. — Vol. 6, is. 3. — P. 161—163.
Benson J.R. Breast cancer therapy / J.R. Benson, M.P. Osborne // Lancet. — 1998. — Vol. 9096. — P. 145.
Bilateral angiosarcoma of the breast on MR imaging / L.K. Marchant, S.G. Orel, L.A. Perez-Jaffe [et al.] // Am. J. Roentgenol. — 1997. — Vol. 169, № 4. — P. 1009—1010.
Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter / S.V. Ambudkar, S. Dey, C.A. Hrycyna [et al.] // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1999. — Vol. 39. — P. 361—398.
Birkett J. Mr. Erichsen’s case of cystic sarcoma of the breast / John Birkett // Lancet. — 1852. — Vol. 59, is. 1484. — P. 161.
Blazer III D.G. There a role for sentinel lymph node biopsy in the management of sarcoma? / Dan G. Blazer III, Michael S. Sabel, Vernon K. Sondak // Surg. Oncol. — 2003. — Vol. 12, is. 3. — P. 201—206.
Borst P. A family of drug transporters: the multidrugresistance — associated proteins / P. Borst, R. Evers, M. Kool, J. Wijnholds // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. — Vol. 92. — P. 1295—1302.
Breast angiosarcoma after conservative surgery, radiotherapy and prosthesis implant / M. Roncadin, S. Massarut, T. Perin [et al.] // Acta Oncol. — 1998. — Vol. 37, № 2. — P. 209—211.
Breast metastases from primary leiomyosarcoma / N.R. Tulasi, S. Kurian, G. Mathew, F.R. Viswanathan [et al.] // Tumori. — 1994. — Vol. 80, is. 3. — P. 241—245.
Brekken R.A. Strategies for vascular targeting in tumors / R.A. Brekken, C. Li, S. Kumar // Int. J. Cancer. — 2002. — Vol. 100. — P. 123—130.
Brennan M. Soft tissue sarcoma / M.F. Brennan, E.S. Casper, L.B. Harrison // Cancer : Principles and Practice of Oncology / V.T. DeVita, S. Hellman, eds. S.A. Rosenberg. — Philadelphia : PA, Lippincott-Raven, 2001. — P. 1731—1852.
Brinkmann U. Pharmacogenetics of the human drug-transporter gene MDR1: impact of polymorphism on phaarmacotherapy / U. Brinkmann, I. Roots, M. Eichelbaum // Drug Discovery Today. — 2001. — Vol. 6. — P. 835—839.
Cagliero E. Reversal of multidrug-resistance using Valspodar (PSC 833) and doxorubicin in osteosarcoma / E. Cagliero, R. Ferracini, E. Morello, K. Scotlandi // Oncol. Rep. — 2004. — Vol. 12, № 5. — P. 1023—1031.
Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease / P. Carmeliet // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 653—660.
Clark A. Middlesex Hospital : Sarcoma of breast; Hæmorrhage; Recovery / Andrew Clark // Lancet. — 1879. — Vol. 114, is. 2919. — P. 200—201.
Clark M.A. Major amputation for soft-tissue sarcoma / M.A. Clark, J.M. Thomas // Br. J. Surg. — 2003. — Vol. 90. — P. 102—107.
Comparative genomic hybridization reveals novel chromosome deletions in 90 primary soft tissue tumors / F. Parente, J. Grosgeorge, J.-M. Coindre [et al.] // Cancer Genetics and Cytogenetics. — 1999. — Vol. 115, № 2. — P. 89—95.
Completion pneumonectomy forking metastases: Is it justified / D. Grunenwald, L. Spaggiari, P. Girard [et al.] // Eur. J. Cardio. Thoracic. Surg. — 1997. — Vol. 12, № 5. — P. 694—697.
Conformity to clinical practice guidelines, multidisciplinary management and outcome of treatment for soft tissue sarcomas // І. Ray-Coquard, P. Thiesse, D. Ranchere-vince [et al.] // Ann. Oncol. — 2004. — Vol. 15, № 2. — P. 307—315.
Correlation of vascular endothelial growth factor content with recurrences, survival and first relapse site in primary node-positive breast carcinoma alter adjuvant treatment / B. Linderholm, K. Grankvisi, N. Wilking [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 1423—1431.
Cystosarcoma phylloides of the breast. A retrospective analysis of 12 cases / B. Mellebre, A. Ebert, A. Perez-Canto [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. — 1996. — Vol. 56, № 1. — P. 35—40.
Cystosarcoma phyllodes : our institutional experience / S.C. Joshi, D.N. Sharma, A.K. Bahadur [et al.] // Australas Radiol. — 2003. — Vol. 47, № 4. — P. 434—437.
Dermatofibrosarcoma protuberans of the breast: A rare malignant tumor simulating benign disease / T.J. Karcnik, J.A. Miller, F. Fromowitz [et al.] // Breast J. — 1999. — Vol. 5, № 4. — P. 262—263.
De Wit T.R. Biosynthesis, processing and secretion of von Willebrand factor: biological implications / T.R. de Wit, J.A. van Mourik // Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2001. — Vol. 14. — P. 241—255.
Diagnosis of soft tissue tumors by fine-needle aspiration with combined cytopathology and ancillary techniques / Z. Sápi, I. Antal, Z. Pápai [et al.] // Diagnostic Cytopathology. — 2002. — Vol. 26, № 4. — P. 232—242.
Different Patterns of Angiogenesis in Sarcomas and Carcinomas / James Tomlinson, Sanford H. Barsky, Scott Nelson [et al.] // Clin. Cancer. Res. — 1999. — Vol. 5. — P. 3516—3522.
Docetaxel and ifosfamide in patients with advanced solid tumors: Results of a phase I study / L.C. Pronk, D. Schrijvers, J.H.M. Schellens [et al.] // Seminars in Oncology. — 1998. — Vol. 25/1, suppl. 2. — P. 23—28.
Douglas T.W. The clinical manipulation of angiogenesis : Pathology, side-effects, surprises, and opportunities with novel human therapies / Thompson W. Douglas, Li William W., Maragoudakis Michael // J. Pathol. — 1999. — Vol. 5. — P. 503—510.
Drukker B.H. Breast disease: A primer on diagnosis and management / B.H. Drukker // Int. J. Fertil. Women’s Med. — 1997. — Vol. 42, № 5. — P. 278—287.
Duhem C. What does Multidrug Resistance (MDR) Expression Mean in the Clinic? / C. Duhem, F. Ries, M. Dicato // Oncologist. — 1996. — Vol. 1, № 3. — P. 151—158.
Engel A. Human breast sarcoma and human breast implantation: A time trend analysis based on SEER data (19731990) / Arnold Engel, Steven H. Lamm, Shenghan H. Lai // J. Clin. Epidemiol. — 1995. — Vol. 48, is. 4. — P. 539—544.
Evaluation of newer prognostic markers for adult soft tissue sarcomas / E.A. Levine, T. Holzmayer, S. Bacus [et al.] // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 15, № 10. — P. 3249—3257.
Expression of MDR1 and GST-pi in osteosarcoma and soft tissue sarcoma and their correlation with chemotherapy resistance / L. Wei, X.R. Song, X.W. Wang, M. Li // Z uo WS. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. — 2006. — Vol. 28, № 6. — P. 445—448.
Expression of MRP1, LRP and P-gp in breast carcinoma patients treated with preoperative chemotherapy / M. Rudas, M. Filipits, S. Taucher [et al.] // Br. Cancer Res. Treat. — 2003. — Vol. 81, № 2. — P. 149—157.
Expression of multidrug-resistance-associated protein gene in human soft-tissue sarcomas / Y. Oda, R. Schneider-Stock, J. Rys [et al.] // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 122, № 3. — P. 161—165.
Expression of multidrug resistance proteins, P-gp, MRP1 and LRP, in soft tissue sarcomas analysed according to their histological type and grade / R.Komdeur, B.E. Plaat, W.T. Van der Graaf [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2003. — Vol. 39, № 7. — P. 909—916.
Experience of the Institut Gustave Roussy on 62 breast sarcomas / L.Zelek, J.L. Molitor, A. Llombart-Cussac [et al.] / Proceedings of the Annual Meeting. // Am. Soc. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 16. — P. 1833.
Fergusson. King’s College Hospital: Two cases of enormous cystic sarcoma of the breast; Removal of the Diseased Mass in both instances / Fergusson // Lancet. — 1853. — Vol. 61, is. 1540. — P. 224—226.
Ferrara N. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors / N. Ferrara, K. Alitalo // Nat. Med. — 1999. — Vol. 5. — P. 1359—1364.
Ferrara N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 669—676.
Flow cytometric fraction as a predictor of clinical outcome in cystosarcoma phyllodes / M.J. Palko, S.E. Wang, S.E. Shackney [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1990. — Vol. 114. — P. 949.
Folkman J. Angiogenesis research : from laboratory to clinic / J. Folkman // Forum. — 1999. — Vol. 9, № 3.3. — P. 59—62.
Folkman J. Clinical application of research on angiogenesis / J. Folkman // N. Eng. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — P. 1757—1763.
Frangou E.M. Angiogenesis in male breast cancer / Evan M. Frangou, Joshua Lawson, Rani Kanthan // World J. Surg. Oncol. — 2005. — Vol. 3. — P. 16.
Gasparini G. Clinical significance of determination of surrogate markers of angiogenesis in breast cancer / G. Gasparini // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2001. — Vol. 37. — P. 97—114.
GefaBdichte und Zytostatika-Resistenz beim Bronchialkarzinom / M. Volm, R. Koomagi, G.van Kaick, J. Mattern // DMW : Dtsch. med. Wochenschr. — 1996. — Vol. 10. — P. 291—294.
Giaccone G. Multidrug resistance in breast cancer — mechanisms, strategies / G. Giaccone, S.C. Linn, H.M. Pinedo // Eur. J. Cancer. — 1995. — Vol. 31A (S7). — P. S15—S17.
Granulocytic sarcoma presenting as a giant breast tumor in a pregnant woman: a case report / S.M. Jung, T.T. Kuo, J.H. Wu, L.Y. Shih // Chang. Keng. I. Hsueh. — 1998. — Vol. 21, № 1. — P. 97—102.
Griffioen A.W. Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases, and chronic inflammation / A.W. Griffioen, G. Molema // Pharmacological reviews. — 2000. — Vol. 52, № 2. — P. 237—268.
Guo-feng Z. Успехи клинических исследований антиангиогенной терапии рака молочной железы / Zhang Guo-feng, Wang Yuan-he, Wang Qiang // Zhongguo puwai jichu yu linchuang zazhi. — 2001. — Vol. 5. — P. 358—360.
Gutman H. Sarcomatous and sarcomatoid neoplasma of the breast / H. Gutman // Cancer J. — 1995. — Vol. 8, № 5. — P. 228—230.
Handbook for Staging of Cancer / O.K. Beahrs, D.E. Henson, R.V.P. Hutter [et al.] / American Joint Committee on Cancer (AJCC) / TNM Committee of the Internation Union Against Cancer, 1993.
Hoekstra H.J. Hyperthermic isolated limb perfusion in the management of extremity sarcoma / H.J. Hoekstra, R.J. van Ginkel // Curr. Opin. Oncol. — 2003. — Vol. 15. — P. 300—303.
Holash J. New model of tumor angiogenesis: dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF / J. Holash, S.J. Wiegand, G.D. Yancopoulos // Oncogene. — 1999. — Vol. 18, № 5. — P. 5356—5362.
Hongjiang L. Анализ ангиогенеза опухолей при раке молочной железы и доброкачественных опухолях молочной железы / Li Hongjiang, Jing Jing, Zhu Jingqiang // Zhongguo puwai jichu yu linchuang zazhi. — 1999. — Vol. 5. — P. 285—287.
Immunohistohemical study on angiogenesis of axillary lymph node metastasis in human invasive breast carcinoma / Wu Li-cun, Zhang Wei-dong, Liu Hui-ping [et al.] // Chin. J. Cancer Res. — 2000. — Vol. 3. — P. 229—231.
Incidence of P-glycoprotein overexpression and multidrug resistance (MDR) reversal in adult soft tissue sarcoma / H.M. Coley, M.W. Verrill, S.E. Gregson [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2000. — Vol. 36, № 7. — P. 881—888.
1. Intense inflammation in bladder carcinoma is associated with angiogenesis and indicates good prognosis / B.V. Offersen, M.M. Knap, N. Marcussen [et al.] // Br. J. Cancer. — 2002. — Vol. 87. — P. 1422—1430.
Intra-arterial mitoxantrone and paclitaxel in a patient with StewartTreves syndrome: selection of chemotherapy by an ex vivo ATP-based chemosensitivity assay / M. Breidenbach, D. Rein, T. Schmidt [et al.] // Anticancer Drugs. — 2000. — Vol. 11. — P. 269—273.
Invasive lobular and invasive ductal carcinoma of the breast show distinct patterns of vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis / Lee Andrew H., Dublin Edwin A., Bobrow Lynda G., Poulsom Richard // J. Pathol. — 1998. — Vol. 4. — P. 394—401.
Jardines L. Other cancers in the breast / L. Jardines // Diseases of the Breast / J.R. Harris, S. Lippman, M. Morrow [et al.] — Philadelphia : PA, Lippincott-Raven, 2000. — P. 876—882.
Jayaram G. Leiomyosarcoma of the breast : Report of a case with fine needle aspiration cytologic, histologic and immunohistochemical features / G. Jayaram, P. Jayalakshmi, C.H. Yip // Acta Cytologica. — 2005. — Vol. 49, № 5. — P. 656—660.
Kerbel R. The antiangiogenic basis of metronomic chemotherapy / R. Kerbel, B.A. Kamen // Nature Reviews. — 2004. — Vol. 4. — P. 423—436.
Khan S.A. Phyllodes tumours of the breast / S.A. Khan, S. Badve // Curr. Treat Options Oncol. — 2001. — Vol. 2, № 2. — P. 139—147.
Klasa R.J. Rational approaches to design of therapeutics targeting molecular markers / R.J. Klasa, A.F. List, B.D. Cheson // Hematology. — 2001. — P. 443—462.
Kube M.J. Cytology of a benign phyllodes tumour with keratin cyst formation; a spectrum of diagnostic pitfalls V / M.J. Kube, M.L. Greenberg // Cytopathology. — 1995. — Vol. 6, № 2. — P. 121—125.
Kumar Shant Antiangiogenesis: Therapeutic evaluation of antibody targeting of tumour vasculature // 6th Int. Conf. Anticancer Res. : Abstr. Kallithea, Oct. 21—25, 1998. — Publ. : Anticancer Res. — 1998. — Vol. 6c. — P. 4998.
Kurokawa H. Effect of glutatione on cisplatin resistance in cancers cells transfected with the cysteine synthetase gene / H. Kurokawa, K. Nishio, T. Ishida // Cancer. — 1997. — Vol. 43, № 88. — P. 108—110.
Lanza F. Structural and functional features of the CD34 antigen : an update / F. Lanza, L. Healy, D.R. Sutherland // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. — 2001. — Vol. 15. — P. 1—13.
Leek R.D. The prognostic role of angiogenesis in breast cancer / R.D. Leek // Anticancer. Res. — 2001. — Vol. 21. — P. 4325—4331.
Leiomyosarcoma of the breast: A pathologic and comparative genomic hybridization study of two cases / J. Lee, S. Li, M. Torbenson, Q.Z. Liu // Cancer Genetics and Cytogenetics. — 2004. — Vol. 149, is. 1. — P. 53—57.
Leiomyosarcoma of the female breast: Report of two new cases and a review of the literature / G. Falconieri, D. Della Libera, F. Zanconati, L. Bittesini // Am. J. Clin. Pathol. — 1997. — Vol. 108, is. 1. — P. 19—25.
Le rhabdomyosarcome du sein / A. D’Annibale, M. Pavanello, C. Conte [et al.] // Lyon chir. — 1996. — Vol. 92, № Xe 2. — P. 129—130.
Les sarcomes du sein: A propos de 11 cas / A. Jalil, N. Otmani, H. Hachi [et al.] // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. — 1996. — Vol. 91, № 5. — P. 205—208.
Lučin K. Breast sarcoma showing myofibroblastic differentiation / K. Lučin, E. Mustać, N. Jonjić // Virchows Archiv. — 2003. — Vol. 443, № 2. — P. 222—224.
Macrophage infiltration and its prognostic implications in breast cancer: the relationship with VEGF expression and microvessel density / S. Tsutsui, K. Yasuda, K. Suzuki [et al.] // Oncol. Rep. — 2005. — Vol. 14, № 2. — P. 425—431.
Madigan M.N. Ultrasound-guided fine needle aspiration cytodiagnosis of leiomyosarcoma metastatic to the breast: A case report / M.N. Madigan, P.J. Dempsey, S. Krishnamurthy // Acta Cytologica. — 2003. — Vol. 47, is. 5. — P. 783—786.
Malignant phyllodes tumor / M. Pandey, A. Mathew, J. Kattoor [et al.] // Breast. J. — 2001. — Vol. 7, № 6. — P. 411—416.
McGregor G. Sarcoma and Cystosarcoma phyllodes tumors of the breast : a retrospective review of 58 cases / G. McGregor, M. Knowling, F. Este // Am. J. Surg. — 1994. — Vol. 167. — P. 477.
Meis-Kindblom J.M. Angiosarcoma of soft tissue: A study of 80 cases / J.M. Meis-Kindblom, L.-G. Kindblom // Am. J. Surg. Pathol. — 1998. — Vol. 22, № 6. — P. 683—697.
Microvessel density in prostate carcinoma / A.V. Bono, N. Celato, V. Cova [et al.] // Prostate Cancer Prostatic. Dis. — 2002. — Vol. 5. — P. 123—127.
Microvessel quantitation and prognosis in invasive breast carcinoma / S. Bosari, A.K. Lee, R.A. DeLellis [et al.] // Hum. Pathol. — 1992. — Vol. 23, № 7. — P. 755—761.
Molecular characterization of a novel amplicon at 1q21-q22 frequently observed in human sarcomas / A. Forus, J.-M. Berner, L.A. Meza-Zepeda [et al.] // Br. J. Cancer. — 1998. — Vol. 78, № 4. — P. 495—503.
Moore M.P. Breast sarcoma / M.P. Moore, D.W. Kinne // Surg. Clin. N. Am. — 1996. — Vol. 76, is. 2. — P. 383—392.
Mross K. Anti-angiogenesis therapy : concepts and importance of dosing schedules in clinical trials / K. Mross // Drug Resistance Updates. — 2000. — Vol. 3. — P. 223—235.
Multidrug resistance gene-1 is a useful predictor of Paclitaxel-based chemotherapy / S. Kamazawa, J. Kigawa, Y. Kanamori [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2002. — Vol. 86, № 2. — P. 171—176.
Multidrug resistance phenotype in high grade soft tissue sarcoma Correlation of P-glycoprotein immunohistochemistry with pathologic response to chemotherapy / Rafael E. Jimenez, Mark M. Zalupski, John J. Frank [et al.] // Cancer. — 1999. — Vol. 86. — P. 976—981.
Naruns P. Sarcoma of the Breast / P. Naruns, A.E. Giuliano // The Soft Tissue Sarcomas / Harcourt Brace Jovanovich. — Orlando, 1987. — P. 169—182.
Nielsen D. Cellular resistance to anthracyclines / D. Nielsen, C. Maare, T. Skovsgaard // Gen. Pharmacol. — 1996. — Vol. 2. — P. 551—555.
One case of StewartTreves syndrome successfully treated at two years by chemotherapy and radiation therapy in a 73-year-old woman / J.P. Malhaire, J.P. Labat [et al.] // Acta Oncol. — 1997. — Vol. 36. — P. 442—443.
O’Reilly M.S. Tumor dormancy by angiogenesis blockade / Michael S. O’Reilly // Chemother. Found. Symp. 16th Innov. Cancer Ther. :