ЗМІНИ ХОЛІНЕРГІЧНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ СЕРЦЕВОГО РИТМУ ПРИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ ГІПОТИРЕОЗІ У СТАТЕВОНЕЗРІЛИХ ЩУРІВ ТА ЇХ ПАТОФІЗІОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНИЙ ВИЩИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД
ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО”

На правах рукопису

ЧАРНОШ СОФІЯ МИХАЙЛІВНА

УДК 616.12-008.1-02:616.441-008.64-092]-092.9

ЗМІНИ ХОЛІНЕРГІЧНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ СЕРЦЕВОГО РИТМУ ПРИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ ГІПОТИРЕОЗІ У СТАТЕВОНЕЗРІЛИХ ЩУРІВ ТА ЇХ ПАТОФІЗІОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ

14.03.04 патологічна фізіологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Файфура Василь Васильович
доктор медичних наук
професор

Тернопіль − 2008
ЗМІСТ

ВСТУП

4

РОЗДІЛ 1. КАРДІАЛЬНІ ПРОЯВИ ГІПОТИРЕОЗУ (огляд літератури) 11
1.1. Етіологія і патогенез гіпотиреозу у дітей 11
1.2. Розлади серцевої діяльності при гіпотиреозі 15
1.3. Вегетативна регуляція серцевого ритму в нормі і при 23
гіпотиреозі
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 35
2.1. Вибір тварин 35
2.2. Експериментальні моделі гіпотиреозу 36
2.3. Варіаційна кардіоінтервалометрія 40
2.4. Визначення ефективності вагусних впливів на серцевий ритм 41
2.5. Оцінка реактивності серця до холіноміметиків 42
2.6. Визначення вмісту ацетилхоліну в міокарді 43
2.7. Фармакологічний аналіз порушень холінергічної регуляції 44
серця при гіпотиреозі
2.8. Статистичний аналіз результатів досліджень 45
РОЗДІЛ 3. ХОЛІНЕРГІЧНО-АДРЕНЕРГІЧНІ ВЗАЄМОВІДНОСИНИ 46
У ЩУРІВ З ГІПОТИРЕОЗОМ
3.1. Оцінка холінергічно-адренергічних взаємовідносин при 46
мерказоліловому гіпотиреозі
3.2. Холінергічно-адренергічні взаємовідносини у 54
тиреоїдектомованих щурів
3.3. Вплив замісної терапії на холінергічно-адренергічні 59
взаємовідносини у тиреоїдектомованих щурів
3.4. Оцінка холінергічно-адренергічних взаємовідносин при 63 гіпотиреозі, викликаному поєднанням тиреоїдектомії і введення мерказолілу

РОЗДІЛ 4. ХОЛІНЕРГІЧНА РЕГУЛЯЦІЯ СЕРЦЕВОГО РИТМУ НА 72
ФОНІ БЛОКАДИ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ В НОРМІ І ПРИ
ГІПОТИРЕОЗІ
4.1. Серцевий ритм на фоні блокади β-адренорецепторів 72
4.2. Негативно-хронотропні ефекти електростимуляції 75
блукаючого нерва на фоні блокади β-адренорецепторів
4.3. Вплив екзогенного ацетилхоліну на серцевий ритм на фоні 84
блокади адренорецепторів
4.4. Хронотропні ефекти карбахоліну в умовах блокади 87
β-адренорецепторів
РОЗДІЛ 5. ХОЛІНЕРГІЧНА РЕГУЛЯЦІЯ ХРОНОТРОПНОЇ ФУНКЦІЇ 92
СЕРЦЯ НА ФОНІ ГАЛЬМУВАННЯ АКТИВНОСТІ ХОЛІНЕСТЕРАЗИ
5.1. Серцевий ритм після введення прозерину 92
5.2. Негативно-хронотропні реакції серця на подразнення 94
блукаючого нерва на фоні блокади холінестерази
РОЗДІЛ 6. ВКЛЮЧЕННЯ ЕКЗОГЕНОГО І ЕНДОГЕННОГО ХОЛІНУ В 98 СИНТЕЗ МЕДІАТОРА В СЕРЦІ КОНТРОЛЬНИХ І
ГІПОТИРЕОЇДНИХ ЩУРІВ
6.1. Вплив екзогенного холіну на холінергічні процеси в серці 99
6.2. Вплив метіоніну на холінергічні процеси в серці 107
РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ 114
ДОСЛІДЖЕННЯ
ВИСНОВКИ 131
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 133
ДОДАТКИ 156

ВСТУП

Останніми роками на всій території України спостерігається істотне зростання тиреоїдної патології [59], яка посідає друге місце серед ендокринних захворювань після цукрового діабету [36]. Крім західного, традиційно ендемічного регіону з високим рівнем тиреопатій кількість їх помітно збільшилася на півдні країни, зокрема в Криму [5] і Одеській області [10], а також у північних районах Київщини [28, 61], в Придніпров’ї [40] і на сході України [62].
Серед усіх тиреопатій на першому місці стоїть гіпотиреоз [12, 125]. Поширеність субклінічного первинного гіпотиреозу в популяції коливається, за даними різних авторів [35, 151, 157, 175], в межах 1,5-15 %. Для маніфестного гіпотиреозу цей показник, як правило, у 10-15 разів нижчий [39], але у старших вікових групах він також може складати 10-15 % [64, 172]. У жителів Українських Карпат субклінічний гіпотиреоз протягом 10 років майже у третині випадків переходить у маніфестний [11, 53]. Проте найбільшу загрозу здоров’ю становить гіпотиреоз, що виник під час внутрішньоутробного розвитку або в ранньому постнатальному періоді. За даними скринінгових обстежень [42, 127, 204], первинний вроджений гіпотиреоз є найчастішою ендокринопатією новонароджених (1:3000-1:6000) з тенденцією до збільшення в йододефіцитних регіонах [111, 142].
На даний час склалися обставини, які сприяють розповсюдженню як субклінічного, так і маніфестного гіпотиреозу. Захворювання найчастіше виникає в результаті вираженого і незбалансованого дієтою дефіциту йоду в навколишньому середовищі [17, 29, 34, 56, 60, 78]. У 2 % хворих гіпотиреозом закінчується аутоімунний тиреоїдит [64], поширеність якого постійно зростає. Досить часто причиною гіпотиреозу стає тривале використання йодовмісних медикаментів (аміодарону) [18, 76, 97, 158, 203], антисептиків [48, 162] і літію [80, 153, 176]. Не менше третини первинного гіпотиреозу припадає на ятрогенний гіпотиреоз, що розвивається після призначення з терапевтичною метою радіоактивного йоду [164, 173] і після хірургічного видалення щитовидної залози [37, 45, 51, 63]. Ще більше погіршують ситуацію техногенні мікроелементози в зоні зобної ендемії, по ходу транспортних магістралей, в портових та індустріальних містах. Первинні вроджені форми гіпотиреозу пов'язані з мутаціями генів рецепторів гормону щитовидної залози [84, 161], тиреотропного гормону [105] і йодотироніндейодинази [166], дисгормоногенетичними порушеннями синтезу, транспорту і депонування тиреоглобуліну [83, 85, 182], дефектами пероксидазної ферментної системи [191], аномаліями закладки і ембріонального розвитку щитовидної залози [130, 178, 181, 204]. В тому разі, коли замісна гормональна терапія не була розпочата своєчасно (не пізніше 30-ї доби після народження), у дітей виникає кретинізм з незворотною затримкою фізичного, статевого і розумового розвитку.
Зростанню захворюваності на гіпотиреоз сприяє антропогенне забруднення навколишнього середовища радіонуклідами [4] і патогенними хімікатами свинцем, кадмієм, окисом вуглецю [57]. Вони гальмують утилізацію йоду щитовидною залозою [31], навіть якщо добове надходження його відповідає нормі.
Актуальність теми. Гіпотиреоз характеризується ураженням усіх систем організму, в тому числі серцево-судинної. Кардіальні прояви гіпотиреозу домінують у клінічній картині і об’єднуються терміном „мікседематозне (гіпотиреоїдне) серце”. Його основу складають різноманітні відхилення з боку робочого міокарда і провідної системи: структурні зміни (потовщення стінки лівого шлуночка і міжпередсердної перегородки [108, 194], інфільтрація і фіброз); функціональні розлади (зменшення скоротливих властивостей кардіоміоцитів [102, 139, 180, 195] і ослаблення насосної функції лівого шлуночка [79]); електрофізіологічні зміни (подовження інтервалу Р-Q, згладженість комплексу QRS, інверсія зубця Т [58, 179, 188, 196]).
Хворим з гіпотиреозом властиві порушення серцевого ритму, насамперед синусова брадикардія [21, 97, 129, 172, 179, 206]. Є окремі повідомлення, що в її патогенезі відіграє роль не лише зниження тонусу симпатичної нервової системи, як це традиційно стверджується [135, 193, 209], але й підсилення холінергічних впливів на серце [47, 107, 128, 133, 170 ]. З’ясування механізмів цього підсилення має теоретичний і практичний інтерес, тим більше, що блукаючим нервам належить вирішальна роль в організації серцевого ритму у здорових осіб [152], а також в адаптації його до гормональних [100], фізичних [109], ішемічних [202] та аритмогенних [177] навантажень. Результати досліджень у цьому напрямку можуть бути враховані при обгрунтуванні оптимальних режимів замісної терапії, особливо у випадках вродженого гіпотиреозу у дітей, який спричиняє найнебезпечніші наслідки для організму.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації затверджена вченою радою Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського 14 лютого 2006 року (протокол № 11). Дане дослідження є частиною комплексної наукової теми „Особливості вікової та статевої реактивності за змінених умов функціонування організму” ( номер державної реєстрації 0107U004457). Дисертант співвиконавець названої теми. Тема дисертації затверджена Проблемною комісією „Патологічна фізіологія та імунологія” 13 квітня 2006 року (протокол № 52).
Мета дослідження. Встановити особливості холінергічної регуляції хронотропної функції серця і з’ясувати механізми розвитку синусової брадикардії при експериментальному гіпотиреозі.
Задачі дослідження. У відповідності з поставленою метою нами було заплановано наступні завдання:
1. Дати кількісну співставну характеристику активності симпатичного і парасимпатичного відділів вегетативної нервової системи у статевонезрілих щурів в динаміці розвитку експериментального гіпотиреозу, викликаного трьома способами: згодовуванням мерказолілу, тиреоїдектомією і поєднанням цих впливів на щитовидну залозу.
2. З’ясувати шляхом замісної терапії за допомогою тиреоїдних гормонів, який характер зворотний чи незворотний мають зміни холінергічної регуляції хронотропної функції серця при гіпотиреозі.
3. Оцінити роль антагоністичних адренергічних механізмів у формуванні синусового ритму в нормі і при гіпотиреозі на підставі результатів дослідів з блокадою β-адренорецепторів.
4. Визначити особливості холінергічної регуляції серцевого ритму контрольних і гіпотиреоїдних щурів на фоні пригнічення активності холінестерази.
5. Встановити ацетилхолінсинтезуючу здатність серця контрольних і гіпотиреоїдних щурів шляхом її стимуляції премедіатором холіном, введеним ззовні або утвореним ендогенно після навантаження організму метіоніном.
6. Виділити і сформулювати головний патогенетичний механізм виникнення синусової брадикардії як найхарактернішого порушення хронотропної функції серця при гіпотиреозі.
Об’єкт дослідження. Експериментальний гіпотиреоз.
Предмет дослідження. Патогенетичні механізми перебудови холінергічної регуляції серцевого ритму при експериментальному гіпотиреозі у статевонезрілих щурів.
Методи дослідження. В процесі виконання запланованих завдань нами було використано наступні методи дослідження: електрофізіологічні для реєстрації реакцій серця на холінергічні впливи; біологічні для визначення вмісту ацетилхоліну в міокарді; математичні для кількісної характеристики холінергічно-адренергічних співвідношень в динаміці гіпотиреозу і під час замісної терапії; статистичні для оцінки результатів дослідів.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі аналізу і узагальнення результатів проведених досліджень вперше дано порівняльну кількісну оцінку холінергічно-адренергічних зрушень у статевонезрілих щурів з трьома експериментальними моделями гіпотиреозу, створеними згодовуванням мерказолілу, видаленням щитовидної залози й поєднанням названих способів. Встановлено, що для експериментального гіпотиреозу, незалежно від способу його викликання, характерне зміщення вегетативного балансу в бік переважання холінергічного компоненту регуляції. Домінування холінергічних регуляторних механізмів над адренергічними створюється в результаті взаємно протилежних зрушень функціональної активності обидвох відділів вегетативної нервової системи, але головним чином внаслідок підсилення ефективності парасимпатичної імпульсації, на що вказують результати порівняльного аналізу показників варіаційного розмаху, моди й амплітуди моди. З’ясовано, що ступінь парасимпатикотонії прямо залежить від глибини гіпотиреоїдного стану. Доведено, що порушення холінергічно-адренергічної регуляції хронотропної фунції серця при гіпотиреозі мають зворотний характер, про що свідчить нормалізація показників вегетативного балансу після замісної терапії тироксином. Встановлено, що найчутливішими показниками вегетативної перебудови при експериментальному гіпотиреозі є вегетативний показник ритму та індекс напруженості, зміни яких настають в ранньому періоді гіпотиреозу і найбільш повно характеризують адренергічно-холінергічні взаємовідносини. З’ясовано, що частота серцевого ритму як інтегральний показник вегетативного балансу формується при гіпотиреозі в умовах напруження антагоністичних адренергічних механізмів, показником чого є зростання ефективності негативно-хронотропних ефектів подразнення блукаючого нерва на фоні блокади ß-адренорецепторів. Показано, що при гіпотиреозі зростає роль холінестерази міокарда як контролюючого механізму, який обмежує надмірні вагусні впливи шляхом підсилення гідролізу медіатора. Доведено, що інтенсифікація вагусних впливів на синоатріальний вузол при гіпотиреозі пов’язана з нагромадженням ацетилхоліну в холінергічних закінченнях, які іннервують міокард. Методом стимуляції синтезу ацетилхоліну за допомогою холіну і метіоніну доведено, що синтезуюча здатність гіпотиреоїдного серця вища, ніж у контролі, причому збільшення синтезу ацетилхоліну стається як внаслідок прискорення трансмембранного захвату готового премедіатора із екстранейронального простору, так і внаслідок активації його синтезу в нейронах. Показано, що стимуляція синтезу медіаторного ацетилхоліну передсердь проявляється сильніше, ніж стимуляція синтезу екстанейронального (тканинного) ацетилхоліну шлуночків. Ця відмінність стала особливо помітною при гіпотиреозі: після введення холіну вміст ацетилхоліну в передсердях гіпотиреоїдних тварин збільшився в 5,0 разів (р<0,05), у шлуночках в 3,0 рази (р<0,001); після введення метіоніну вміст ацетилхоліну в передсердях зріс в 6,3 раза (р<0,01), у шлуночках лише в 3,0 раза (р<0,001). Зроблено висновок, що головним патогенетичним механізмом порушення хронотропної функції серця і розвитку синусової брадикардії при гіпотиреозі є надлишковий синтез ацетилхоліну й збільшення його запасів у холінергічних нервових закінченнях.
Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження поглиблюють наші знання про характер вегетативних розладів і механізми порушень серцевого ритму при гіпофункції щитовидної залози. Встановлено, що в патогенезі гіпотиреоїдного серця істотну роль відіграє активація трансмембранного транспорту холіну і включення його в синтез парасимпатичного медіатора, що приводить до підвищення вагусного тонусу і розвитку синусової брадикардії. Нормалізуючий вплив замісної терапії свідчить про функціональний характер цих змін і можливість їх фармакологічної корекції. Одержані дані можуть бути використані при вивченні курсів патологічної фізіології, ендокринології, педіатрії, внутрішніх хвороб. Результати досліджень впроваджено в навчальний процес у державному вищому навчальному закладі Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського”, Буковинському державному медичному університеті, Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова, Львівському національному медичному університеті ім. Данила Галицького, Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського, Одеському державному медичному університеті, Луганському державному медичному університеті, у ВДНЗУ „Українська медична стоматологічна академія”.
Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно здійснив літературний і науковий пошуки у відповідності з темою дослідження і на основі відібраних наукових джерел оформив огляд літератури. Дисертант опанував методи досліджень, які були передбачені планом, самостійно виконав усі експерименти, провів статистичний і науковий аналіз отриманих результатів і спільно з науковим керівником сформулював найважливіші узагальнення і висновки.
Апробація результатів дисертації. Результати експериментальних досліджень і основні положення дисертації оприлюднені на Х, ХІ і ХІІ Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих учених (Тернопіль 2006, 2007, 2008), науково-практичній конференції „Актуальні питання патофізіології” (Сімферополь-Ялта, 2006), ІІІ Всеукраїнській науковій конференції „Психофізіологічні та вісцеральні функції в нормі і патології” (Київ, 2006), VII з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007), VI і VIІ читаннях ім. В.В. Підвисоцького (Одеса, 2007, 2008). Дисертація пройшла апробацію на спільному засіданні кафедр патологічної фізіології, нормальної фізіології, фармакології з клінічною фармакологією, клінічної фармації, медичної хімії, загальної гігієни та екології, патологічної анатомії з секційним курсом і судовою медициною, гістології, цитології та ембріології, медицини катастроф та військової медицини.

Публікації. Результати дисертаційного дослідження викладено в 13 наукових працях, з яких 7 опубліковано у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, і 6 у матеріалах конгресів, з’їздів і конференцій.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, яка полягає у з’ясуванні особливостей холінергічної регуляції хронотропної функції серця і патогенетичних механізмів розвитку синусової брадикардії при експериментальному гіпотиреозі, що є істотним внеском у проблему патогенезу гіпотиреоїдного серця.
1. Експериментальний гіпотиреоз, незалежно від типу створеної моделі, характеризується зміщенням вегетативного балансу в бік переважання холінергічного компоненту регуляції за рахунок одночасних змін функціональної активності симпатичного й парасимпатичних відділів вегетативної нервової системи.
2. Хронотропна функція серця при експериментальному гіпотиреозі перебуває під домінуючим впливом вагусної імпульсації, про що свідчить збільшення варіаційного розмаху (на 15,1-26,4 %, залежно від моделі гіпотиреозу) при співставних змінах моди (на 22,9-41,2 %) і незмінності амплітуди моди.
3. Порушення холінергічно-адренергічної регуляції серцевого ритму при гіпотиреозі мають функціональну основу і характеризуються зворотністю, на що вказує нормалізація показників вегетативного балансу після замісної терапії тироксином.
4. Найбільш чутливим і точним показниками холнергічно-адренегічних взаємовідносин при експериментальному гіпотиреозі є вегетативний показник ритму (ВПР) та індекс напруження (ІН). Зміни їх настають раніше від інших показників (як правило, на 5-ту добу гіпотиреозу) і відзначаються ширшим діапазоном зрушень.
5. Низька частота серцевого ритму при гіпотиреозі встановлюється в умовах напруження протидіючих адренергічних механізмів, свідченням чого є значне підвищення інтенсивності у гіпотиреоїдних тварин, порівняно з контролем, негативно-хронотропних ефектів електростимуляції блукаючого нерва на фоні блокади ß-адренорецепторів (при напрузі струму 10 В в 5,6 раза, р<0,05).
6. При гіпотиреозі зростає роль холінестерази міокарда в модуляції вагусних впливів на серце, про що свідчить збільшення ефектів вагусної стимуляції у гіпотиреоїдних тварин на фоні гальмування активності ферменту (при напрузі 10 В в 2,5 раза, р<0,01).
7. Інтенсифікація вагусних впливів на серце при гіпотиреозі пов’язана з нагромадженням ацетилхоліну в міокарді: у передсердях гіпотиреоїдних тварин вміст його зріс у 3,2 раза (р<0,05), у шлуночках в 3,1 раза (р<0,01). Ацетилхолінсинтезуюча здатність гіпотиреоїдного серця вища, ніж у контролі. Так, стимуляція синтезу медіатора метіоніном підвищила вміст ацетилхоліну в передсердях контрольних і гіпотиреоїдних тварин відповідно в 3,6 раза (р<0,02) і в 6,3 раза (р<0,01).
8. Головним патогенетичним механізмом порушення хронтропної функції серця і розвитку синусової брадикардії при гіпотиреозі є підвищення ацетилхолінсинтезуючої здатності холінергічних нейронів серця, надмірний синтез медіатора й збільшення його везикулярного резерву в міокарді передсердь.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Абзалов Р. А. Содержание ацетилхолина и активность холинэстераз в тканях крыс, развивающихся в условиях различных двигательных режимов / Р. А. Абзалов, Р. Р. Нигматуллина, И. Г.Хурамшин // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1997. Т. 124, № 12. С. 625628.
2. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различых электрокардиографических систем / Р. М. Баевский, Г. Г. Иванов, Л. В. Чирейкин [и др.] // Вестн. аритмол. 2001. № 24. С. 6587.
3. Баевский Р. М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р. М. Баевский, Г. Г. Иванов // Ультразвук. и функцион. диагностика. 2001. № 3. С. 108127.
4. Бебешко В. Г. Функціональний стан тиреоїдної системи у опромінених внаслідок аварії на ЧАЕС (за даними скринінгового дослідження) / В. Г. Бебешко, О. М. Гридько, Л. П. Міщенко // Екол. пробл. та здоров’я нації. 1999. Т. 22, № 2. С. 4448.
5. Безруков О. Ф. Вузловий зоб у Кримському регіоні як екологічна проблема / О. Ф. Безруков // Вісн. наук. досл. 2005. № 1. С. 67.
6. Біологічний метод визначення вмісту ацетилхоліну в міокарді щурів / В.В. Файфура, Л.М. Сас, Н.Я. Потіха [та ін.] // Мед. хімія. 2004. Т. 6, № 4. С. 118121.
7. Бурумкулова Ф. Ф. Заболевания щитовидной железы и беременность / Ф. Ф. Бурумкулова, Г. А. Герасимов // Пробл. эндокринол. 1998. Т. 44, № 2. С. 2732.
8. Вариабельность ритма сердца: представления о механизмах / С. А. Котельников, А. Д. Ноздрачев, М. М. Одинак [и др.] // Физиол. человека. 2002. Т. 28, № 1. С. 130143.
9. Вегетативный статус детей, проживающих в условиях иодной недостаточности / А. А. Бонецкий, О. К. Обидина, Р. Б. Султаналиева [и др.] // Пробл. эндокринол. 1999. Т. 45, № 6. С. 1820.
10. Войно-Ясенецкая О. В. Частота заболеваний щитовидной железы у населения Одесской области в 1982-1998 гг. по данным Одесского областного патолого-анатомического бюро / О. В. Войно-Ясенецкая, В. П. Бурлаченко, Н. М. Матюшина // Вісн. морськ. мед. 1999. № 3. С. 179181.
11. Гаврилюк В. М. Функціональний стан серцево-судинної та нейро-м’язової систем при субклінічному гіпотиреозі за умов йодної недостатності / В. М. Гаврилюк // Ендокринологія. 2007. Т. 12, дод. С. 35.
12. Гельфанд М. Скрининговые обследования для выявления заболеваний щитовидной железы. Часть І. Обзор литературы / М. Гельфанд, К. С. Редферн // Межд. ж. мед. практики. 1999. № 10. С. 3549.
13. Гиниатуллин Р. А. Играет ли физиологическую роль десенситизация холинорецепторов в нервно-мышечном синапсе? / Р. А. Гиниатуллин, Л. Г. Магазаник // Росс. физиол. ж. им. И.С. Сеченова. 1998. Т. 84, № 1-2. С. 37.
14. Гіпотиреозне серце / Є. М. Нейко, Л. В. Глушко, В. І. Боцюрко [та ін.] // Укр. кардіол. ж. 1996. № 1. С. 7174.
15. Громакова І. А. Вікові особливості перебігу експериментального гіпотиреозу у щурів / І. А. Громакова, С. У. Зільберман, О. О. Коноваленко // Фізіол. ж. 2002. Т. 48, № 1. С. 8086.
16. Гуськова Т.А. Концепция развития лекарственной токсикологи / Т. А. Гуськова // Хим. фарм. ж. 2001. Т. 35, № 10. С. 38.
17. Деланж Ф. Неонатальный скрининг врожденного гипотиреоза: результаты и перспективы / Ф. Деланж // Пробл. эндокринол. 2000. Т. 46, № 1. С. 3746.
18. Дисфункция щитовидной железы на фоне длительного приема амиодарона. Связь антиаритмической эффективности амиодарона с действием препарата на функцию щитовидной железы / С. Е. Сердюк, С. А. Вакалов, С. П. Голицин [и др.] // Кардиология 2005. T. 45, № 1. C. 2227.
19. Дическул М. Л. Показатели вариабельности сердечного ритма в зависимости от функционального состояния щитовидной железы / М. Л. Дическул // Вестн. аритмол. 2001. № 4. С. 4043.
20. Загальні етичні принципи експериментів на тваринах // Ендокринологія. 2003. Т. 8, № 1. С. 142145.
21. Зелінська Н. Б. Вікові особливості серцевої гемодинаміки у хворих на гіпотиреоз / Н. Б. Зелінська // Галиц. лікар. вісн. 2002. Т. 9, № 1. С. 4749.
22. Зелінська Н. Б. Центральна гемодинаміка і важкість гіпотиреозу / Н. Б. Зелінська // Галиц. лікар. вісн. 2003. Т. 10, № 1, ч. 1. С. 5456.
23. Зелінська Н. Б. Стан серцевої гемодинаміки при гіпотиреозі / Н. Б. Зелінська // Буков. мед. вісн. 2002. Т. 6, № 3. С. 4245.
24. Зелінська Н. Б. Особливості гіпотиреоїдної міокардіопатії / Н. Б. Зелінська // Буков. мед. вісн. 2002. Т. 6, № 1. С. 4347.
25. Зелінська Н. Б. Особливості клініки ураження серця при гіпотиреозі (огляд літератури та власні дані) / Н. Б. Зелінська // Ендокринологія. 2002. Т. 7, № 2. С. 274280.
26. Зубкова С. Т. Стан серцево-судинної системи у хворих з патологією щитоподібної залози і вторинним ендокринним остеопорозом / С. Т. Зубкова, О.В. Булат // Ендокринологія. 2003. Т. 8, № 2. С. 199204.
27. Искрицкий А. М., Сорокина С. Э. Функциональное состояние тиреоидной системы у беременных женщин, рожениц и родильниц Беларуси / А. М. Искрицкий, С. Э. Сорокина // Пробл. эндокринол. 1997. Т.43, № 6. С. 2023.
28. Йодний дефіцит і стан щитовидної залози у дітей північних регіонів Київської області, що постраждали внаслідок Чорнобильської аварії / М. Д. Тронько, В. І. Кравченко, В. І. Турчин [та ін.] // Ендокринологія. 1999. Т. 4, № 1. С. 411.
29. Йододефіцит і розвиток дітей у гірській місцевості Закарпатської області / Й. І. Пічкар, О. М. Крафчик, Т. В. Голубка [та ін.] // Ендокринологія. 2007. Т. 12, дод. С. 221.
30. Кабак Я. М. Практикум по эндокринологии / Я. М. Кабак. М.: Издательство Московского университета, 1968. 275 с.
31. Кандрор В. И. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии / В. И. Кандрор // Пробл. эндокринол. 2001. Т. 47, № 5. С. 310.
32. Кандрор В. И. Современные проблемы тиреоидологии / В. И. Кандрор // Пробл. эндокринол. 1999. Т. 45, № 1. С. 38.
33. Коваленко Т. В. Проявления и последствия неонатального транзиторного гипотиреоза / Т. В. Коваленко, И. Н. Петрова // Педиатрия. 2001. № 3. С. 2529.
34. Кравченко В. І. Моніторинг йододефіциту в Україні та проблеми попередження йодозалежних захворювань / В. І. Кравченко // Ендокринологія 2007. Т. 12, дод. С. 128.
35. Левченко И. А. Субклинический гипотиреоз / Левченко И. А., Фадеев В. В. // Пробл. эндокринол. 2002. Т. 48, № 2. С. 1322.
36. Ляшук П. М. Актуальні проблеми тиреоїдології / П. М. Ляшук // Буков. мед. вісн. 2002. № 3. С. 225228.
37. Македонська В. О. Хірургічне лікування дифузного токсичного зоба у осіб похилого та старечого віку / В. О. Македонська, В. В. Хазієв, І. І. Чапай // Ендокринологія. 2001. Т. 6, дод. С. 184.
38. Маколкин В. И. Терапевтические „маски” первичного гипотиреоза / В. И. Маколкин, С. П. Старовойтова, И. С. Щедрина // Тер. арх. 1996. Т. 68, № 1. С. 4952.
39. Мельниченко Г. А. Гипотиреоз / Г. А. Мельниченко // Росс. мед. ж. 1999. Т. 7, № 7. С. 4750.
40. Нікітіна О. В. Патоморфоз захворювань щитовидної залози у Придніпровському промисловому регіоні / О. В. Нікітіна // Мед. перспективи. 1998. Т. 3, № 1. С. 1517.
41. Олійник В. А. Захворювання щитовидної залози і вагітність / В. А. Олійник // Ендокринологія 2007. Т. 12, дод. С. 199.
42. Помелова В. Г. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в экологически неблагоприятных регионах / В. Г. Помелова, С. Г. Калиненкова // Пробл. эндокринол. 2000. Т. 46, № 6. С. 1826.
43. Попович Л. В. Вплив йодного дефіциту на тиреоїдний статус вагітних та народжених ними дітей / Л. В. Попович // Ендокринологія. 2007. Т. 12, дод. С. 232.
44. Поражение миокарда при гипотиреозе / В. Ф. Русаков, В. М. Медведев, С. Б. Шустов [и др.] // Росс. кардиол. ж. 1999. № 4, приложение. С. 139.
45. Послеоперационный гипотиреоз в структуре первичного гипотиреоза / Н. А. Белякова, А. Г. Еремеев, Д. В. Килейников [и др.] // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы десятого (двенадцатого) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Смоленск, 2002. С. 6465.
46. Потіха Н. Я. Синтез і гідроліз ацетилхоліну в міокарді статевонезрілих щурів з експериментальним гіпотиреозом / Н. Я. Потіха // Експер. і клін. мед. 2004. № 4. С. 2428.
47. Потіха Н. Я. Співвідношення між холінергічною і адренергічною регуляцією серцевого ритму у статевонезрілих щурів з експериментальним гіпотиреозом / Н. Я. Потіха // Клін. та експер. патол. 2004. Т. 3, № 4. С. 5558.
48. Романишен А. Ф. Клинические особенности диффузного токсического зоба у мужчин / А. Ф. Романишен, В. А. Волерт // Вестн. хир. им. И.И. Грекова. 2005. Т. 164, № 6. С. 4347.
49. Рябыкина Г. В. Анализ вариабельности ритма сердца / Г. В. Рябыкина, А. В. Соболев // Кардиология. 1998. Т. 36, № 10. С. 8797.
50. Семененя И. Н. Функциональное значение щитовидной железы / И. Н. Семененя // Усп. физиол. наук. 2004. Т. 35, № 2. С. 4156.
51. Сироїд О. В. Особливості корекції тиреоїдного гомеостазу у хворих похилого і старечого віку після хірургічного лікування тиреотоксикозу / О. В. Сироїд, В. І. Коломійцев // Ендокринологія. 2001. Т. 6, дод. С. 275.
52. Степанов С. А. Гистофункциональное состояние щитовидной железы при беременности и у потомства в условиях экспериментального режима потребления йода / С. А. Степанов, Е. Б. Тупикина // Арх. патол. 1997. № 5. С. 3944.
53. Субклінічний гіпотиреоз: епідеміологія, клініко-біохімічні особливості та підходи до лікування (Огляд літератури та власні дані) / В. І. Паньків, І. Й. Сидорчук, В. А. Маслянко [та ін.] // Ендокринологія. 2000. Т. 5, № 2. С. 207212.
54. Сутягин П. В. Влияние ацетилхолина на параметры функционирования синусно-передсердного узла сердца крыс in vitro / П. В. Сутягин, Е. Е. Калинина, А. С. Пылаев // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. T. 138, № 8. C. 218220.
55. Сычик С. И., Стожаров А. Н., Воронецкий Б. К. Функциональное состояние тиреоидной системы детей, облученных внутриутробно в результате Чернобыльской катастрофы / С. И. Сычик, А. Н. Стожаров, Б. К. Воронецкий // Пробл. эндокринол. 1999. Т. 45, № 1. С. 2629.
56. Тананакіна Н. В. Оцінка йодної недостатності в Дніпропетровській області / Н. В. Тананакіна, В. І. Кравченко, Е. Ю. Маляр // Ендокринологія. 2007. Т. 12, дод. С. 276.
57. Терещенко И. В. Патогенез, диагностика и лечение субклинического гипотиреоза / И. В. Терещенко // Клин. мед. 2000. Т. 78, № 9. С. 813.
58. Терещенко И. В. Вегетативные нарушения при эндемическом зобе / И. В. Терещенко, Т. П. Голдырева, Е. А. Кандакова // Клин. мед. 2002. № 3. С. 5258.
59. Тимченко А. М. Динаміка розповсюдженості тиреопатології серед населення / А. М. Тимченко // Патогенетичні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань: Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої 150-річчю з дня народження академіка В.Я. Данилевського. Харків, 2002. С. 112113.
60. Тиреоїдна функція у дітей Закарпатської області в умовах йодної недостатності / З. Й. Фабрі, Й. І. Пічкар, М. М. Кишко [та ін.] // Ендокринологія. 2001. Т. 6, дод. С. 311.
61. Турчин В. І. Епідеміологія захворювань щитовидної залози серед дитячого населення північного регіону України / В. І. Турчин, І. А. Лузанчук, Я. Б. Кульчинська // Ендокринологія. 2001. Т. 6, дод. С. 305.
62. Турчина С. И. Тиреопатии в структуре эндокринной патологии у детей и подростков / С. И. Турчина, Л. П. Левчук // Ендокринологія. 2007. Т. 12, дод. С. 293.
63. Фадеев В. В. Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых / В. В. Фадеев // Пробл. эндокринол. 2004. Т. 50, № 2. С. 4753.
64. Фадеев В. В. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко, Г. А. Герасимов // Пробл. эндокринол. 2001. Т. 47, № 4. С. 713.
65. Файфура В. В. Холінергічна регуляція гіпотиреоїдного серця / В. В. Файфура, Н. Я. Потіха, С. М. Чарнош // VІІ з’їзд ендокринологів України, 15-18 травня 2007 р.: матеріали. Ендокринологія. 2007. Т. 12, дод. С. 296.
66. Чабан Т. І. Сучасні методи дослідження вегетативної нервової системи при серцевій недостатності / Т. І. Чабан // Укр. кардіол. ж. 1998. № 4. С. 5963.
67. Чарнош С. Реактивність серця гіпотиреоїдних щурів до ендо- і екзогенних холінергічних впливів в умовах блокади β-адренорецепторів / Софія Чарнош // ХІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, присвячений 50-річчю заснування ТДМУ, 10-12 травня 2007 р.: матеріали конгресу. Тернопіль: Укрмедкнига, 2007. С. 221.
68. Чарнош С. М. Вегетативний контроль серцевого ритму у статевонезрілих щурів з експериментальним гіпотиреозом / С. М. Чарнош // Здобутки клін. і експер. мед. 2006. № 1. С. 98101.
69. Чарнош С. М. Ефективність різних способів моделювання гіпотиреозу у щурів / С. М. Чарнош // Актуальні питання патофізіології: науково-практична конференція, жовтня 2006 р.: матеріали конференції. Труды Крымского гос. мед. ун-та. 2006. Т. 142, ч. 3. С. 256257.
70. Чарнош С. М. Зіставна оцінка вегетативного балансу при різних моделях експериментального гіпотиреозу / С. М. Чарнош // Вісн. наук. досл. 2007. № 3. С. 6264.
71. Чарнош С. М. Комплексні показники вегетативного балансу при різних моделях експериментального гіпотиреозу / С. М. Чарнош // Бюлетень VI читань ім. В.В. Підвисоцького, присвячених до 150-річчя з дня народження: наукова конференція, 31 травня-1 червня 2007 р.: матеріали. Одеса: Одеський державний медичний університет, 2007. С. 124.
72. Чарнош С. М. Порівняльна характеристика трьох експериментальних моделей гіпотиреозу / С. М. Чарнош // Вісн. наук. досл. 2007. № 2. С. 113115.
73. Чарнош С. М. Холінергічно-адренергічні взаємовідносини при експериментальному гіпотиреозі, змодельованому тиреоїдектомією і введенням мерказолілу / С. М. Чарнош // Здобутки клін. і експер. мед. 2006. № 2. С. 116119.
74. Чарнош С. М. Вегетативна регуляція серця при гіпотиреозі, викликаному поєднанням тиреоїдектомії із згодовуванням мерказолілу / С. М. Чарнош, В. В. Файфура // Психофізілогічні та вісцеральні функції в нормі і патології: ІІІ Всеукраїнська наукова конференція, присвячена 70-річчю з дня народження Г.М. Чайченка, 4-6 жовтня 2006 р.: тези доповідей. К.: Знання України, 2006. С. 136137.
75. Чарнош С. М. Вегетативна регуляція хронотропної функції серця в тиреоїдектомованих щурів / С. М. Чарнош, В. В. Файфура // Клін. та експер. патол. 2007. Т. 6, № 1. С. 116119.
76. Частота возникновения и предикторы развития дисфункций щитовидной железы, вызваных длительным приемом амиодарона / С. Е. Сердюк, С. А. Вакалов, С. П. Голицин [и др.] // Тер. арх. 2005. T. 77, № 10. C. 3339.
77. Шевченко И. Т. Элементы вариационной статистики для медиков / И. Т. Шевченко, О. П. Богатов, Ф. П. Хрипта. К.: Здоров’я, 1970. 107 с.
78. Шідловський В. О. Йодний дефіцит і йододефіцитні захворювання / В. О. Шідловський, І. М. Дейкало, О. В. Шідловський. К., 2004. 68 с.
79. Шустов С. Б., Яковлев В. А., Яковлев В. В. Особенности гемодинамики при нарушениях функции щитовидной железы / С. Б. Шустов, В. А. Яковлєв, В. В. Яковлев // Клин. мед. 2000. № 8. С. 6165.
80. A case of atropine-resistant bradycardia in a patient on long-term lithium medication / Y. Uchiyama, S. Nakao, T. Asai [et al.] // Masui. 2001. V. 50, № 11. P. 12291231.
81. A case of bradycardia in a patient with secondary hypothyroidism / T. Ishii, N. Iwashita, Y. Imasyuku [et al.] // Masui. 2002. V. 51, № 10. P. 11111113.
82. A case of transient 2:1 atrioventricular block, resolvet by thyroxine supplementation for subclinical hypothyroidism / Y. Nakayama, M. Ohno, S. Yonemura [et al.] // Pacing. Clin. Electrophysiol. 2006. V. 29, № 2. P. 106108.
83. A novel missense mutation (G2320R) in thyroglobulin causes hypothyroidism in rdw rats / A. Hishinuma, S. Furudate, M. Oh-Ishi [et al.] // Endocrinology. 2000. V. 141, № 11. P. 40504055.
84. A novel mutation (M310L) in the thyroid hormone receptor beta causing resistance to thyroid hormone in a Brazilian kindred and a neonate / T. W. Furlanetto, P. Kopp, S. Peccin [et al.] // Mol. Genet. Metab. 2000. V. 71, № 3. P. 520526.
85. A single amino acid change in the acetylcholinesterase-like domain of thyroglobulin causes congenital goiter with hypothyroidism in the cog/cog mouse: a model of human endoplasmic reticulum storage diseases / P. S. Kim, S. A. Hossain, Y. N. Park [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95, № 17. P. 99099913.
86. Abnormal heart rate and body temperature in mice lacking thyroid hormone receptor alpha 1 / L. Wikstrom, C. Johansson, C. Salto [et al.] // EMBO J. 1998. V. 17, № 2. P. 455461.
87. Accuracy of physical examination in the diagnosis hypothyroidism: