ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
Одесский государственный медицинский университет

На правах рукописи

Шпак Вячеслав Станиславович

УДК 616.61-002.2-092

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

14.03.04 патологическая физиология

Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Научный консультант
Гоженко Анатолий Иванович
доктор медицинских наук,
профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины

Одесса 2009

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ, СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ

7

ВВЕДЕНИЕ

8

РАЗДЕЛ I.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

20

1.1 Актуальность изучения патогенеза хронической почечной болезни и почечной недостаточности токсического генеза

20

1.2 Тяжелые металлы и их нефротоксические свойства.

22

1.3 Структурно-функциональные признаки ртуть -индуцированного повреждения ренальной паренхимы..

23

1.3.1 Патогенез нарушений гомеостатической функции почек, вызванных дихлоридом ртути

24

1.3.2 Взаимосвязь между структурными повреждениями ренальной паренхимы и нарушениями деятельности почек в условиях сулемовой нефропатии

26

1.4 Почечный транспорт ионов ртути

29

1.4.1 Особенности почечного транспорта ртути на фоне сокращения популяции действующих нефронов

29

1.4.2 Роль пептидов и протеинов в формировании нефротоксического эффекта ртути и ее выведения из организма

31

1.4.3 Зависимость почечной кинетики ртути от химической формы металла и дозы ксенобиотика, вводимой в организм крысы. Органное, клеточное и субклеточное распределение ртути в почке крысы.

34

1.5 Течение сулемовой нефропатии, развитие почечной недостаточности на ранних периодах ртутной интоксикации организма крыс

39

1.6 Способы функциональной диагностики повреждения почек при сулемовой нефропатии

40

1.7 Роль внутрипочечных гуморальных механизмов ауторегуляции функции почек в патогенезе сулемовой нефропатии

47

1.7.1 Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе и хронизации почечной недостаточности токсического генеза

48

1.7.2 Влияние сулемы на внутрипочечную продукцию оксида азота и систему аквапоринов.

50

1.8 Роль ростовых факторов и стресс-протеинов в течении репаративных процессов в тканях почки крыс, подвергшихся воздействию нефротоксических доз сулемы

54

1.9 Цикл оксида азота в функциональной регуляции деятельности почек.

59

РАЗДЕЛ II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

65

2.1 Характеристика использованного материала исследований

65

2.2 Характеристика методик и методов исследования

67

РАЗДЕЛ III. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ

ПОЧЕК КРЫС В НОРМЕ И В УСЛОВИЯХ СУЛЕМОВОЙ

НЕФРОПАТИИ

72

3.1 Состояние функции почек у крыс разных возрастных групп

72

3.1.1 Состояние функции почек у неполовозрелых животных

72

3.1.2 Состояние функции почек у контрольных половозрелых животных

75

3.1.3 Состояние функции почек у животных старшей возрастной группы

79

3.1.4 Сводные таблицы результатов серии исследований возрастных особенностей деятельности почек у крыс

82

3.2 Структурные изменения интактных почек крыс

94

3.3 Структурные изменения почек крыс, находившихся на гипернатриевой диете

94

3.4 Структурные изменения почек при действии сулемы и нормонатриевой диеты

96

3.4.1 Состояние структуры почек при действии сулемы и нормонатриевой диеты на третьи сутки после затравки

96

3.4.2 Состояние структуры почек при действии сулемы и нормонатриевой диеты через тридцать суток после затравки

100

3.4.3 Структурные изменения в почках крыс, находящихся на нормонатриевой диете, через шестьдесят суток после введения сулемы

104

3.4.4 Структурные изменения в почках крыс, находящихся на нормонатриевой диете, через девяносто суток после введения сулемы

106

3.4.5 Структурные изменения в почках крыс, находящихся на нормонатриевой диете, через сто суток после введения сулемы

108

3.5 Структурные изменения почек при содержании крыс на гипернатриевой диете после затравки сулемой

108

3.5.1 Структурные изменения почек крыс при гипернатриевой диете, на третьи сутки после затравки сулемой

108

3.5.2 Структурные изменения почек крыс при гипернатриевой диете, через тридцать суток после затравки сулемой

111

3.5.3 Структурные изменения почек крыс при гипернатриевой диете, через шестьдесят суток после затравки сулемой

112

3.5.4 Структурные изменения почек крыс при гипернатриевой диете, через девяносто суток после затравки сулемой

114

3.5.5 Структурные изменения почек крыс при гипернатриевой диете, через сто суток после затравки сулемой

116

3.6 Морфометрические характеристики почек крыс в течение

эксперимента

117

3.7 Влияние продолжительной гипернатриевой диеты на состояние водно-солевого обмена у контрольных крыс

119

3.7.1 Влияние трех суточного гипернатриевого рациона на деятельность почек контрольных животных

119

3.7.2 Особенности деятельности почек контрольных крыс после тридцати суток пребывания на гипернатриевом рационе

123

3.7.3 Особенности функционального состояния почек крыс контрольной группы после шестидесяти суток пребывания на гипернатриевом рационе

127

3.7.4 Влияние девяностосуточного гипернатриевого рациона на функцию почек крыс контрольной группы

130

3.7.5 Влияние стосуточного гипернатриевого рациона на функцию почек крыс контрольной группы

134

3.8 Влияние хронической гипернатриевой диеты на функциональное состояние почек крыс, получивших дихлорид ртути

137

3.8.1 Влияние трехдневной гипернатриевой диеты на деятельность почек крыс, подвергшихся воздействию дихлорида ртути.

137

3.8.2 Влияние тридцатисуточной гипернатриевой диеты на показатели деятельности почек животных с сулемовой нефропатией

147

3.8.3 Функциональное состояние почек крыс с сулемовой нефропатией, содержавшихся течение шестидесяти суток на гипернатриевой диете

156

3.8.4 Функциональное состояние почек крыс с сулемовой нефропатией, содержавшихся течение девяносто суток на гипернатриевой диете

165

3.8.5 Функциональное состояние почек крыс с сулемовой нефропатией, содержавшихся течение ста суток на гипернатриевой диете

173

3.9. Состояние функции почек крыс в условиях диет с различным содержанием натрия и воздействия сулемы

181

3.10 Изучение особенностей влияния оксида азота на
функциональную деятельность почек белых крыс

199

РАЗДЕЛ IV.АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

206

4.1 Возрастные особенности деятельности почек крыс

206

4.2 Изучение отдаленных последствий нефротоксического воздействия дихлорида ртути у белых крыс, находящихся на стандартном и гипернатриевом рационе питания.

234

4.3 Роль превращения оксида азота в регуляции функции почек

267

ВЫВОДЫ

276

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

280

ПРИЛОЖЕНИЯ

317

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ,СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ
АВП - аргинин-вазопрессина
AQP аквапорины
г.о. главным образом
ЛД летальная доза
м.т. массы тела
NaNO2 - нитрит натрия
n число наблюдений
NO - оксида азота
ОАВ осмотически активные вещества
p показатель достоверности межгрупповых отличий;
РАС - ренин-ангиотензиновой системы
СКФ скорость клубочковой фильтрации
ТМ тяжелые металлы
т.ч. том числе
ТГОС - тубуло-гломерулярная обратная связь
ЮГА юкстогломерулярный аппарат

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В последние годы наблюдается неуклонный рост количества больных с хронической почечной патологией [1,2] причем некоторые авторы расценивают увеличение числа больных с хронической почечной патологией как пандемию [3,4]. Известно, что патология почек и мочевых путей ежегодно приводит к смерти примерно 850000 человек и обеспечивают 15010167 случаев утраты трудоспособности [5]. Считается, что распространенность дисфункции почек достигает 5% в общей популяции [6]. Хроническая болезнь почек занимает 12-е место среди причин смерти и 17-е среди причин стойкой утраты трудоспособности [7,8]. В Украине 7,5-10% населения имеют патологические изменения показателей состояния органов мочевой системы [9]. Летальность по причине заболеваний почек в 2005 году составила 0,5%. По состоянию на 31.12.05 на учете в нашей стране состояло 20260 больных хронической почечной недостаточностью, что составляет 43 на 100000 населения [10]. Кроме того, результаты этиологического и патогенетического лечения большинства хронических болезней почек по-прежнему остаются несовершенными [11,12].
Рост числа заболеваний почек во многом обусловлен тем, что наряду с увеличением продолжительности жизни, на организм человека все больше и больше воздействуют вредные факторы окружающей среды [13]. Усиление воздействия на человека неблагоприятных экологических факторов связано с увеличением количества целого ряда химических соединений, среди которых значительная доля принадлежит ксенобиотикам [14]. Увеличение такого вида воздействия на человека приводит к тому, что возникает проблема выведения метаболизируемых в организме эндогенных продуктов, что наряду с экзогенными химическими веществами увеличивает ксенобиотическую нагрузку на почки. Кроме того, распространение таких заболеваний как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, патология сердечнососудистой системы также способствует увеличения заболеваемости почек [15,16,17]. С учетом распространенности этих патологий можно подсчитать, что у около 40% взрослого населения имеется повышенная вероятность появления почечной дисфункции [18]. Большую роль в развитии почечной патологии играет возраст. Так, у 11% людей старше 65 лет без артериальной гипертензии и диабета определяются хронические болезни почек [20]. Помимо вышеперечисленных факторов (артериальная гипертензия, сахарный диабет, возраст) существенное влияние на развитие и прогрессирование хронических заболеваний почек в той или иной популяции может оказать еще ряд факторов. К ним относятся частота заболеваемости некоторыми инфекциями, прием лекарственных препаратов, алкоголь и курение, состояние окружающей среды, климат, характер и традиции питания, генетические особенности населения данной популяции и др. [20,21]. В конечном итоге это все выше сказанное приводит к тому, что в современной популяции происходит увеличение числа больных хронической почечной недостаточностью [22], лечение которых является не только медицинской, социальной, но и экономической проблемой, требующей огромных затрат [23], в результате нефрология является весьма затратной отраслью здравоохранения [24,25,26]. При сохранении текущих темпов прироста распространенности терминальной почечной недостаточности к 2010 году расходы в мире, связанные с заместительной почечной терапией, могут достигнуть одного триллиона долларов [27]. В связи с этим чрезвычайно актуальной является проблема влияния на темпы хронизации и профилактики заболеваний почек [28]. Для изучения причин, вызывающих хроническую патологию почек, весьма важной является задача исследований патогенеза и течения почечной недостаточности и токсической нефропатии, индуцированной тяжелыми металлами (ТМ), которая обусловлена ростом содержания наиболее токсичных ТМ ртути, кадмия и свинца в продуктах питания и воде [29]. Они являются главными факторами загрязнения окружающей среды, проявляют свою токсичность в очень малых дозах и имеют длительный период полувыведения [30].
Процессы ухудшения экологической обстановки и загрязнения окружающей среды привели к изменению природного спектра содержания микроэлементов в тканях и органах [31], причем если даже такие изменения не являются причиной заболеваний, они представляют тот фон, на котором развивается болезнь и который отягощает ее течение и снижает возможности терапии [32].
Анализ опубликованных результатов клинических и экспериментальных наблюдений нефротоксического воздействия ртути позволяет выделить несколько направлений исследований, направленных на изучение: - кинетики ионов ртути в тканях почки [33]; - прямых токсических эффектов ртути на органном, клеточном и субклеточном уровнях [34], - обоснование патофизиологических механизмов ртутьиндуцированных нарушений гомеостатических функций почки [35,36], включая разработку методов диагностики патологии почек [37] и способов ее коррекции [38]. Подчеркнем, что названные научные направления тесно взаимосвязаны, поскольку высокая способность почечной паренхимы к аккумуляции ТМ и, в частности, ртути [39], является важным условием избирательного и дозозависимого повреждения нефрона [40]. По мнению большинства авторов, повреждение ионами ртути проксимального отдела нефрона является основным патофизиологическим механизмом реализации нефротоксического эффекта минеральных и органических соединений ртути [39,41] Экспериментально доказано, что снижение функциональной нагрузки на поврежденный солями ртути проксимальный нефрон [41;42], а так же стимуляция репаративных процессов проксимального сегмента нефрона [43] ослабляют структурно-функциональные проявления почечной недостаточности, обусловленной введением крысам дихлорида ртути - сулемы. Высказывается мнение о том, что повреждение дихлоридом ртути проксимального отдела нефрона необходимо рассматривать в качестве центрального патогенетического звена, влекущего за собой вторичные патологические изменения эпителия дистального извитого канальца, а так же сегментов нефрона, расположенных в мозговом слое почки [44,45]. Дополним, что данные клинических обследований позволяют утверждать, что повреждение проксимального отдела нефрона является универсальным пусковым механизмом ренальных дисфункций токсического генеза [46]. Кроме того, изменения активности внутрипочечных и нейро-гуморальных механизмов регуляции деятельности почек могут так же играть важную роль в патогенезе почечной недостаточности в острый и подострый период сулемовой нефропатии [41] и хронизации ренальных дисфункций, вызванных поступлением солей ртути в организм [47,48]. Ранее было установлено, что повышение активности внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в условиях сулемовой нефропатии является одним из основных условий устойчивого снижения скорости клубочковой фильтрации и усиления функциональной активности дистального извитого канальца нефрона [41]. Между тем, дальнейшие исследования показали, что токсическое поражение почек солями ртути сопровождается резкими изменениями почечного транспорта основных химически стабильных метаболитов молекулы оксида азота (NO) эндогенных нитритов и нитратов в острый и подострый период ртутной интоксикации [49,50]. Показано, что существенный рост экспрессии NO-синтаз в почечной ткани крыс регистрируется в первые часы после введения животным дихлорида ртути [51,52]. Полученные результаты позволяют авторам утверждать, что стимуляция внутрипочечной продукции NO на фоне сулемовой почечной недостаточности во многом отвечает за изменения функционального состояния почек в острый и подострый периоды экспериментальной нефропатии. Вместе с тем, высказывается предположение, что избыточная продукция NO может оказать негативное влияние на деятельность канальцевого эпителия и таких специализированных популяций клеток почки, как macula densa [53]. Однако, в литературе имеются данные о том, что стимуляция внутрипочечного синтеза NO растворами хлорида натрия способствует восстановлению скорости клубочковой фильтрации у крыс, получавших сулему, в острый период экспериментальной патологии почек [54]. Наряду с этим, важно отметить, что положительный натриевый баланс обеспечивает благоприятный прогноз течения сулемовой нефропатии в острый период ее развития, уменьшая степень нарушений энергетического обмена нефроцитов проксимального отдела нефрона, нормализуя показатели экскреторной, ионорегулирующей и кислотовыделительной функции почек, снижая функциональную нагрузку на эпителий дистального извитого канальца, угнетая активность внутрипочечной РАС, что способствует уменьшению клубочковой фильтрации в ранние сроки после введения крысам дихлорида ртути [41]. Однако, изучение особенностей структурно-функциональных параметров работы почек белых крыс в отдаленные сроки после однократного введения дихлорида ртути (сулемы) требует более глубокого исследования. Кроме того, выявление закономерностей состояния ренального клиренса основных химичнски стабильных метаболитов молекулы оксида азота -эндогенных нитритов и нитратов в отдаленные сроки после однократного введения сулемы крысам, содержащихся на нормонатриевой и гипернатриевой диете позволит судить о роли цикла оксида азота в процессах хронизации патологии почек.
В классической нефрологии давно утвердилось положение о том, что в лечении и профилактике хронизации заболеваний почек ведущая роль принадлежит рациону питания и содержанию в нем двух основных компонентов белка и хлорида натрия [55]. В клинических исследованиях показано, что диета с уменьшенным содержанием натрия и белка в значительной степени обладает протективным свойством в отношении прогрессирования заболеваний почек. Тем более, что независимо от этиологии заболеваний почек их прогрессирование и хронизация имеют общие закономерности как патофизиологические так и клинические, что позволило выделить такое понятие как хроническая почечная болезнь [55,56,57,20]. Следовательно уменьшая содержание натрия и белка в рационе питания можно снизить темпы прогрессирования заболеваний почек. Хотя это положение не подвергается сомнению, между тем в последние 20 лет в экспериментальной нефрологии появилась серия публикаций, свидетельствующих о том, что увеличение содержания натрия в рационе питания животных в остром периоде с экспериментальной патологией почек (гломерулонефрит, токсическая нефропатия) уменьшает выраженность почечной недостаточности, способствует повышению клубочковой фильтрации и в целом снижает смертность животных [58]. В серии работ показано что гипернатриевый режим содержания животных способствует восстановлению функции почек в олигоануричской стадии острой почечной недостаточности, путем увеличения мощности вазодепрессорного потенциала, соотношения с вазоконстрикторным факторами на уровне почечном и системном [41]. Исходя из вышесказанного возникают определенные противоречия между классическими представлениями о положительном влиянии низконатриевой диеты на течение заболеваний почек и гипернатриевой диеты, оказывающей положительное воздействии на функцию почек в остром периоде токсической нефропатии. Необходимо отметить, что несмотря на более полувековую историю использования в клинике рационов питания с низким содержанием натрия экспериментальных работ в которых анализировалась бы динамика почечной патологии, ее хронизация в условиях различных режимов потребления натрия практически не существует. При этом, анализ влияния натриевого баланса на динамику функции почек животных, в отдаленные сроки после однократного введения сулемы является актуальным для теоретической науки и практической медицины.
Для дальнейшей разработки вышеуказанных актуальных направлений были использованы такие приоритетные методологические подходы:
1. Состояние функции почек крыс различных возрастных групп.
2. Исследование функции почек крыс, подвергшихся воздействию сулемы, на фоне диет с различным содержанием натрия в рационе питания.
3. Изучение звена цикла оксида в регуляции деятельности почек крыс.
Цель исследования
Целью работы было изучить основные патофизиологические механизмы развития токсической нефропатии в зависимости от содержания натрия в рационе питания животных, морфофункциональных характеристик почечной паренхимы, значения возрастного фактора и оксида азота в динамике развития и хронизации токсического повреждения почек.
Задачи исследования
1. Исследовать состояние и особенности экскреторной, осморегулирующей и ионорегулирующей функций почек крыс в возрастном аспекте.
2. Изучить состояние экскреторной, осморегулирующей и ионорегулирующей функции почек в условиях длительного наблюдения (сто суток) при стандартном содержании натрия в рационе питания.
3. Выяснить динамику, особенности адаптации почек контрольных крыс к гипернатриевому рациону питания и состояние экскреторной, осморегулирующей и ионорегулирующей функции почек в условиях длительного наблюдения (сто суток).
4. На модели токсической нефропатии, индуцированной однократным введением дихлорида ртути, исследовать функциональное состояние и механизмы экскреторной, осморегулирующей и ионорегулирующей функции почек в условиях стандартного рациона питания на протяжении ста суток.
5. Исследовать влияние гипернатриевой диеты на функциональное состояние и механизмы экскреторной, осморегулирующей и ионорегулирующей функции почек крыс при токсической нефропатии на протяжении ста суток.
6. Изучить морфофункциональные изменения почек в условиях стандартного и гипернатриевого рационах питания при сулемовой нефропатии на протяжении ста суток.
7. Изучить роль оксида азота в обеспечении функциональной деятельности почек при различном содержании ионов натрия в рационе питания крыс.
8.Провести сравнительный анализ влияния стандартного и гипернатриевого рационов питания на экскреторную, осморегулирующую и ионорегулирующую функции почек крыс в отдаленные сроки хронической сулемой нефропатии.
9. Определить патофизиологические механизмы хронизации токсической нефропатии с целью усовершенствования подходов к лечению хронических ренальных дисфункций токсического генеза.
Научная новизна полученных результатов
Впервые изучены морфофункциональные основы адаптации почек крыс к различным рационам потребления натрия в течение длительного промежутка времени (ста суток).
Впервые показано, что динамика значений скорости клубочковой фильтрации является надежным маркером интенсивности нефротоксического эффекта дихлорида ртути в подострый период интоксикации, в то время, как в отдаленные сроки после введения сулемы наиболее высокую диагностическую ценность демонстрирует величина протеинурии.
Впервые показано, что длительное потребление избыточных количеств хлорида натрия животными контрольной группы сопровождается увеличением величины клиренса креатинина и повышением темпов выделения почками эндогенных нитритов в течение первых 60 суток эксперимента с последующим понижением величин показателей клиренса креатинина и почечной экскреции нитритов до уровней, близких к контрольной группе крыс, получавших стандартный рацион питания.
Впервые показано, что длительное потребление избыточных количеств хлорида натрия животными с сулемовой нефропатией не оказывает существенного влияния на величину клиренса креатинина в подострый период заболевания, а так же в отдаленные сроки после введения дихлорида ртути. Однако, вызывает стимуляцию эндогенной продукции нитритов, основного химически стабильного метаболита молекулы оксида азота, в сравнении с животными с токсической нефропатией, которые получали стандартный рацион питания.
Впервые экспериментально доказано, что длительная гипернатриевая диета оказывает благоприятное влияние на течение нефропатии токсического генеза, индуцированной однократным введением дихлорида ртути.
Впервые показано, что длительное содержание на гипернатриевой диете крыс с экспериментальной почечной недостаточностью, вызванной солями ртути, сопровождается устойчивым повышением почечных потерь осмотически активных веществ, неорганических фосфатов и жидкости в отдаленные сроки интоксикации в сравнении с крысами, получавшими стандартный рацион питания.
Показано, что в адаптации кры

Список литературы

ВЫВОДЫ
В работе представлено раскрытие патогенетиечской значимости тех механизмов, которые играют существенную роль в развитии хронической токсической нефропатии, теоретическое обоснование и разработка актуального направления для клинической патофизиологии, а именно изучена роль и значение возрастных факторов, цикла оксида азота и диет с различным содержанием натрия в рационе питания животных при развитии и течении хронических токсических нефропатий.

1.Наибольшими функциональными возможностями обладают почки у крыс в период половой зрелости за счет включения функционального почечного резерва, увеличения скорости клубочковой фильтрации и повышения объема интенсивности транспорта осмотически активных веществ (натрия, кальция, фосфатов) в канальцах почек, что обусловило выбор этой возрастной группы для моделирования и изучения патогенеза токсической нефропатии.
2. Почки неполовозрелых животных при водносолевых нагрузках, вследствие функциональной незрелости клубочков и ограничения возможности транспорта ионов в почечных канальцах проявляют снижение способности регулировать осмотический гомеостаз. У крыс старших возрастных групп установлено снижение клубочковой фильтрации до 530±37 мкл/мин с сохранением способности регулировать осмотический и ионный гомеостаз при наличии протеинурии 0,055±0,004 мг/ч.
3. В адаптации к гипернатриевому рациону питания следует различать три основных периода: 1) острый 3 сутки; 2) переходный 30-60 сутки; 3) стабильной адаптации - 90 100 сутки. В остром периоде основным адаптационным механизмом функции почек является увеличение объема клубочковой фильтрации до 962±83 мкл/мин, долговременная адаптация почек крыс к хронической гипернатриевой нагрузке осуществляется за счет преимущественной регуляции канальциевого транспорта ионов с уменьшением клубочковой фильтрации до 513±44 мкл/мин.
4. В развитии токсической нефропатии, индуцированной дихлоридом ртути, можно выделить три периода:
1) острый (до 3 суток), который характеризуется признаками повреждения проксимального отдела нефрона со снижением клубочковой фильтрации и нарушением транспорта ионов;
2) подострый (от 30 до 60 суток), для которого характерны уменьшение фильтрации и способности регулировать осмотический гомеостаз;
3) восстановительный (90 100 сутки), характеризуется постепенным частичным восстановлением клубочковой фильтрации, способности регулировать осмотический и ионный гомеостаз, но при этом сохраняются явления протеинурии.
5. При гипернатриевом рационе питания у интактных крыс в подострый период скорость клубочковой фильтрации (537±38 мкл/мин) не превышает показателей, характерных для крыс, которые находятся на нормонатриевом рационе питания (501±39 мкл/мин), что свидетельствует об отсутствии феномена гиперфильтрации и развитии долговременной адаптации на основе снижения канальциевой реабсорбции.
6. Функциональное состояние почек крыс при гипернатриевом рационе питания в плане адаптивных реакций в условиях моделирования сулемовой нефропатии значительно не отличается от таковых при нормонатриевом рационе питания в восстановительный период токсической нефропатии и характеризуется восстановлением фильтрации, канальциевой реабсорбции, а также, осмо и ионно регулирующей функции почек.
7. Результаты исследования функциональных показателей деятельности почек (клубочковая фильтрация, осмотически- и ионно- регулирующая функция), а так же морфологические характеристики почечной паренхимы свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния гипернатриевого рациона питания на течение репаративных процессов в почечной ткани и развитие хронической сулемовой нефропатии.
8. В острый период сулемовой интоксикации независимо от нормо- или гипернатриевой диеты наблюдаются значительные морфофункциональные нарушения с развитием некротического нефроза и острой почечной недостаточности.
9. В подостром и хроническом периодах развития токсической нефропатии наблюдается восстановление почечных структур с преобладанием процессов пролиферации и регенерации почечного эпителия. На 60-е сутки гипернатриевой диеты отмечали участки пролиферации эндотелиальных и мезангиальных клеток, в то время как при нормонатриевом рационе питания таких участков было больше и вместе с тем обнаруживались процессы склерозирования не только клубочков, но и интерстиция.
10. В восстановительный период хронической токсической нефропатии патологические изменения почечной ткани были более обширными при нормонатриевой диете и более отграниченными при гипернатриевом пищевом рационе. На фоне гипернатриевой диеты процессы репаративной регенерации протекают более интенсивно.
11. Активация цикла оксида азота является основным механизмом повышения клубочковой фильтрации в острый период адаптации экспериментальных животных к гипренатриевому рациону питания и при этом адекватным показателем активации образования оксида азота, отражающим его влияние на функцию почек является экскреция нитритов.
12. Сравнительный анализ влияния нормонатриевого и гипернатриевого рационов питания на экскреторную, осморегулирующую и ионнорегулирующую функцию почек в условиях моделирования сулемовой нефропатии показал, что гипернатриевая диета оказывает благоприятное влияние на течение хронической токсической нефропатии, что указывает на протективную роль гипернатриевого рациона в плане уменьшения темпов хронизации патологического процесса при токсических нефропатиях.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Смирнов А.В. Превентивный подход в современной нефрологии / А.В. Смирнов, И.Г. Каюков, А.М. Есаян //Нефрология. — 2004. — Т. 8, № 3. — С. 714.
2. Распространенность и заболеваемость поздними стадиями хронической болезни почек в республике Тыва / [А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, А.Ш.-О. Бодур- Ооржак и др.] //Нефрология. — 2005. — Т. 9, № 4. — C. 2529.
3. Locatelli F. The importance of early detection of chronic kidney disease / F. Locatelli, L. Del Vecchiio, Р. Pozzoni //Nеphrol. dial transplant. — 2002. —Vol. 17. — P. 27.
4. Noris K. The role of renin-angiotensin-aldosterone system in chronic kidney disease / K. Noris, C. Vaughn //Expert rev cardiovasc ther. — 2003. — Vol. 1, № 1. — P. 5163.
5. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек / [А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, И.Г. Каюков и др.] //Нефрология. — 2006. — Т. 10, № 1. — C. 713.
6. Ritz E. Counteracting progression of renal disease: a look into the future / Е. Ritz, М. Shomig, J. Wagner // Kidney Int. — 2000. — Vol. 57, № 75. — P.7176.
7. Клінічна нефрологія / за ред. Л.А. Пирога. — К.: Здоров'я, 2004. — 528 с.
8. Levey A.S. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from kidney diseases. Improving global outcomes / A.S. Levey, Y. Kai-Uwe Eckardt, Tsukamoto // Kidney int. — 2005. — Vol. 67. — P. 20892100.
9. Колесник М.О. Медико-профілактична допомога хворим нефрологічного профілю у 2005 році в Україні / М.О. Колесник, І.О. Сайдакова // Укр. журн. нефрології та діалізу. — 2006. — № 4. — С. 2140.
10. Мухин И.В. Современные представления о факторах и механизмах прогрессирования хронической болезни почек и основные направления ренопротекции. Сообщение 1 / И.В. Мухин, О.В. Морозенко //Укр. журн. нефрології та діалізу. — 2007. — Т.1 5, № 3. — С.4549.
11. Смирнов А.В. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений / А.В. Смирнов, А.М. Есаян, И.Г. Каюков //Нефрология. — 2002. — № 4. — С. 1117.
12. Современные подходы к замедлению прогрессирования хронической болезни почек / [А.В. Смирнов, А.М. Есаян, И.Г. Каюков и др.] //Нефрология. — 2004. — Т. 8, № 3. — C. 8999.
13. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции и классификации /[А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, И.Г. Каюков и др.] //Нефрология. — 2007. — Т. 11, № 4. C. 717.
14. Гоженко А.И. Патогенез токсических нефропатий /А.И. Гоженко //Актуальные проблемы транспортной медицины. — 2006. — № 2. — С. 914.
15. Johnson C.A. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease in adults: Part I / С.А. Johnson //Am. Pham. Physician. — 2004. — Vol. 70, № 5. — P. 869876.
16. Johnson C.A. Clinical Practice guidelines for chronic kidney disease in adults: Part II/ С.А. Johnson // Am. Pham. Physician. — 2004. — Vol. 70, № 6. — P. 10911097.
17. Роль артеріальної гіпертензії та її корекції у прогресуванні хронічної ниркової недостатності / [Ж.Д. Семидоцька, Т.C. Оспанова, І.О. Чернякова та ін.] //Укр. журн. нефрології та діалізу. — 2005. — Т. 6, № 5. — С. 6973.
18. Chen S. Osmoregulation of endothelial nitric-oxide synthase gene expression in inner medullary collecting duct cells role in activation of the type a natriuretic peptide receptor / S. Chen, L. Cao, H. D. Intengan //J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277, № 36. — Р. 3249832504.
19. Coresh J. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey / J. Coresh, В.С. Astor, Т. Greene //Am. J. Kidney dis. — 2003. — Vol. 41, № 1. — P. 112.
20. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека / [Н.А. Мухин, И.М. Балкаров, C. В. Моисеев и др.] //Терапевтический архив. — 2004. — Т. 76, № 9. — С. 510.
21. Эпидемиология и факторы риска хронической болезни почек: региональный уровень общей проблемы / [А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, И.Г. Каюков и др. ] // Терапевтический архив. — 2005. — Т. 77, № 6. — С. 2027.
22. Про чинники прогресування хронічної ниркової недостатності / [Ж.Д. Семидоцька, Т.C. Оспанова, О. C. Більченко та ін.] //Укр. журн. нефрології та діалізу. — 2007. — Т. 6, № 3. — С. 5760.
23. Губарь Н.Я. Современные конвекционные методы терапии больных с хронической почечной недостаточностью. Сообщение 2 / Н.Я. Губарь, А.В. Смирнов, Е.Д. Суглобова //Нефрология. — 2005. — Т. 9, № 4. — C. 1318.
24. Schiepati A. Chronic renal disease as a public health problem: Epidemiology, social and economic implications / А. Schiepati, G. Remuzzi //Кidney int. — 2005. — Vol. 68, № 98. — P. 710.
25. Xue J.L. Forecast of the number of patients with end-stage renal disease in the United States to the year 2010 / J.L. Xue, J.Z. Ma, Т.А. Louis //J. Am. Soc. nephrol. — 2001. — № 12. — P. 27532758.
26. Bommer J. Prevalence and socio-economic aspects of chronic kidney disease / J. Bommer //Nephrol. dial. transplant. — 2002. — Vol. 17, № 1. — Р. 812.
27. Lysaght M.J. Maintenance dyalysis population dynamics: curent trends and long-term implications / M.J. Lysaght // J. Am. Soc. nephrol. — 2002. — Vol. 13, № 1. — P. 3740.
28. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования туболоинтерстиции и возможности нефропротекции при гломерулонефрите / [Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, И.Н. Бобкова и др.] //Вестн. Рос. АМН. — 2005. — № 1. — С. 37.
29. Foulkes E.C. Transport of toxic heavy metals across cell membranes / Е.С. Foulkes //Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. — 2000. — № 223. — P. 234240.
30. Barbier О. Effect of heavy metals on, and handling by, the kidney / О. Barbier, G. Jacquillet, М. Tauc //Nephron. Physiol. — 2005. — Vol. 99, № 4. — P .105110.
31. Токсичные микроэлементы и их роль в развитии нефропатий у детей / [Е.Г. Кузнецова, Р.Р. Шиляев, О. А. Громова и др.] //Нефрология. — 2007. — Т. 11, № 2. — С. 3138.
32. Дельва Ю.В. Микроэлементозы как этиология заболеваний почек / Ю.В. Дельва, Е.М. Нейко //Урология и нефрология. — 1990. — № 1. — С. 7275.
33. Zalups R.K. Renal organic anion transport system: a mechanism for the basolateral uptake of mercury-thiol conjugates along the pars recta of the proximal tubule / R.K. Zalups, D.W. Barfuss //Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2002. — Vol. 182, № 3. — P. 234243.
34. Zalups R.K. Molecular Interactions with mercury in the kidney / R.K. Zalups //Pharmacological Reviews. — 2000. — Vol. 52, № 1. — P. 113144.
35. Гоженко А.И. Энергетическое обеспечение основных почечных функций и процессов в норме и при повреждении почек: дис доктора мед. наук / А.И. Гоженко.— Черновцы, 1987. — 368 с.
36. Патогенез поліуричної стадії нефротоксичної гострої ниркової недостатності / [А.І. Гоженко, Ю.Є. Роговий, О.С. Федорук та ін.] //Журн. АМН України. — 2000. — Т. 6, № 4. — С. 775781.
37. Гоженко А.І. Патогенетичне обґрунтування нових підходів до корекції водно-сольового гомеостазу / А.І. Гоженко, О.C. Федорук, С.І. Доломатов //Фізіологічний журн. — 2002. — Т. 48, № 4. — С.110111.
38. Stacchiotti A. Mercuric chloride-induced alterations in stress protein distribution in rat kidney /А. Stacchiotti, А. Lavazza, R. Rezzani //Histol. Histopathol. — 2004. — Vol. 19, № 4. — P. 12091218.
39. Zalups R.K. Advances in understanding the renal transport and toxicity of mercury / R.K. Zalups, L.H.Lash // J Toxicol Environ Health. — 1994. —Vol. 22, № 1. —P. 144.
40. Stacchiotti A. Dose-dependent mercuric chloride tubular injury in rat kidney / А. Stacchiotti, Е. Borsani, L. Rodella //Ultrastruct Pathol. — 2003. —Vol. 27, № 4. — P. 253259.
41. Гоженко А.И. Энергетическое обеспечение основных почечных функций и процессов в норме и при повреждении почек: автореф. дис. на соискание уч. степени доктора мед. наук: 14.03.04.- патологическая физиология /А.И. Гоженко. — К., 1987. — 38 с.
42. Методы изучения почек при токсиколого-гигиенических исследованиях: методические указания / [А.И. Гоженко, А.М. Войтенко, А.Л. Кухарчук и др. ]. — Одесса: ВНИИ гигиены водного транспорта МЗ СССР, 1991. — 23 с.
43. Stacchiotti A. Bimoclomol ameliorates mercuric chloride nephrotoxicity through recruitment of stress proteins / А. Stacchiotti, Е. Borsani, F. Ricci //Toxicol. Lett. — 2006. — Vol. 166, № 2. —Р. 168177.
44. Роль катепсину Д кіркової речовини нирок у пригніченні проксимальної реабсорбції іонів натрію за умов масивної протеїнурії /[В.П. Пішак, А.І. Гоженко, Ю. C. Роговий та ін.] //Укр. медичний альманах. — 2000. — Т. 3, № 1. —С. 135138.
45. Гоженко А.И. Нефротоксичность тяжелых металлов: феноменология и патогенез / А. И. Гоженко, Л.М. Шафран, Б.А. Насибуллин // Тези доп. ІІ з’їзду токсикологів України. — К., 2004. — С. 44.
46. Возіанов О.Ф. Гостра ниркова недостатність / О.Ф. Возіанов, А.І. Гоженко, О.С. Федорук. — Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, 2003. — 376 с.
47. Пішак В.П. Тубуло-інтерстиціальний синдром / В.П. Пішак, А.І. Гоженко, Ю.Є. Роговий. Чернівці: Медакадемія, 2002. — 221 с.
48. Влияние осмотических нагрузок на функциональное состояние почек здоровых людей / [А.И. Гоженко, C. И. Доломатов, П.А. Шумилова и др.] //Нефрология. — 2004. — Т. 8, № 2. —С. 4448.
49. Гоженко А.И. Влияние гиперосмотической и водной нагрузок на функциональное состояние почек белых крыс при экспериментальной нефропатии, вызванной хлоридом ртути / А.И. Гоженко, В.Ю. Карчаускас, С.И. Доломатов //Нефрология. — 2002. — Т. 6, № 3. —С. 7274.
50. Гистохимическая характеристика процессов образования оксида азота в тканях почек и печени при интоксикациях разной природы /[А.И. Гоженко, Б.А. Насибуллин, Д.М. Пыхтеев и др.] // Вестн. морфологии. — 2004. — № 1. —С. 102105.
51. Yanagisawa H. Role of angiotensin II, endothelin-1, and nitric oxide in HgCl2-induced acute renal failure / Н. Yanagisawa, М. Nodera, Y. Umemori //Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1998. — Vol. 152, № 2. — P. 315326.
52. Yanagisawa H. Decreased expression of brain nitric oxide synthase in macula densa cells and glomerular epithelial cells of rats with mercury chloride-induced acute renal failure / H. Yanagisawa, М. Nodera, М. Sato //Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2002. —Vol. 184, № 3. — P.165171.
53. Функция почек крыс в условиях водной и солевой нагрузки при воздействии дихлора кадмия /[А.И. Гоженко, C. И. Карчаускас, С.И. Доломатов и др.] //Медицина труда и промышленная экология. — 2004. — № 8. —С. 4548.
54. Гоженко А.І. Роль оксиду азоту в молекулярно-клітинних механізмах функції нирок / //Укр. біохімічний журн.—2002. —Т. 74, № 4а. — С. 96.
55. Іванов Д.Д. Хронічне захворювання нирок удітей / Д.Д. Іванов, О. Акчурін // Врачебная практика. — 2005. —№ 2. — С. 2733.
56. Іванов Д. Хронічне захворювання нирок (ХЗН) у дітей /Д. Іванов //Укр. журн. нефрології та діалізу. —2007. —Т. 6, № 3. — С. 3.
57. Концепция хронической болезни почек в педиатрии / [А.В. Смирнов, А.М. Есаян, И.Г. Каюков и др.] //Нефрология. — 2005. — Т. 9, № 4. — C. 712.
58. Кухарчук А.Л. Влияние урокиназы на функцию почек при сулемовой нефропатии / А.Л. Кухарчук // Фармакология почек: тез. докл. третьей Всерос. науч. конф. — Барнаул, 1990. —С. 60.
59. Wilhelm M. Revised and new reference values for some trace elements in blood and urine for human biomonitoring in environmental medicine / М. Wilhelm, U. Ewers, С. Schulz //Int. J. Hyg. Environ Health. — 2004. — Vol. 207, № 1. —P. 6973.
60. Marzano C. Antitumor activity of a new platinum (II) complex with low nephrotoxicity and genotoxicity / С. Marzano, F. Bettio, F. Baccichetti // Chem. Biol. Interact. — 2004. —Vol. 148, № 12. — P. 3748.
61. Dubourg L. Human Kidney Tubules Detoxify Chloroacetaldehyde, a Presumed Nephrotoxic Metabolite of Ifosfamide / L. Dubourg, С. Michoudet, Р. Cochat //J. A. Soc. Nephrol. — 2001. —№ 12. — P. 16151623.
62. Возианов А.Ф. Период вторичной олигурии в течении острой почечной недостаточности / А.Ф. Возианов, А. И. Гоженко, А.С. Федорук //Нефрология. — 2003. — Т. 7, № 3. —С. 2934.
63. Leffel E.K. Drinking water exposure to cadmium, an environmental contaminant, results in the exacerbation of autoimmune disease in the murine model / Е.К. Leffel, С. Wolf, А. Poklis //Toxicology. — 2003. — Vol. 188, № 23. —P. 233-250.
64. Saboli D. Common mechanisms in nephropathy induced bу toxic metals / D.Saboli //Nephron. Physiol. —2006. —Vol. 104, № 3. — C.107114.
65. Hanf V. Mercury in urine and ejaculate in husbands of barren couples / V. Hanf, А. Forstmann, J. Е. Costea //Toxicol. Lett. —1996.— Vol. 88, № 1. —Р. 227231.
66. Wilhelm M. Biological monitoring of mercury vapour exposure by scalp hair analysis in comparison to blood and urine / М. Wilhelm, F. Muller, Н. Idel //Toxicol. Lett. — 1996. —Vol. 88, № 1. — Р. 221226.
67. Nixon D.E. Inorganic, organic, and total mercury in blood and urine: cold vapor analysis with automated flow injection sample delivery / D. Е. Nixon, G.V. Mussmann, Т.Р. Moyer //J. Anal. Toxicol. — 1996. — Vol. 20, № 1. — Р. 1722.
68. Horng C.J. Simultaneous determination of urinary cadmium, cobalt, lead, and nickel concentrations in steel production workers by differential pulse stripping voltammetry / С. J. Horng, Р.Н. Horng, J. W. Hsu //Arch. Environ Health. — 2003. — Vol. 58, № 2. — P. 104110.
69. Fowler B.A. Mechanisms of kidney cell injury from metals / B.A. Fowler //Environ. Health. Perspect. — 1993. — № 100. — Р. 5763.
70. Barregard L. Dose-dependent elimination kinetics for mercury in urine: observations in subjects with brief but high-level exposure / L. Barregard, G. Quelquejeu, G. Sallsten //Int. Arch. Occup. Environ. Health. — 1996. — Vol. 68, № 5. — Р. 345348.
71. Boti Z. Histochemical studies of oxidoreductases in rat kidney regenerating after mercuric chloride injury / Z. Bot, L. Sztriha, J. Ormos //Exp. Pathol. — 1981. — Vol. 19, № 4. — Р. 247256.
72. Cannon V.T. Molecular Homology and the Luminal Transport of Hg2+ in the Renal Proximal Tubule / V.Т. Cannon, D.W. Barfuss, R.K. Zalups //J. Am. Soc. Nephrol. — 2000. — № 11. — P. 394402.
73. Bоrner K. Metabolism of ifosfamide to chloroacetaldehyde contributes to antitumor activity in vivo / К. Bоrner, J. Kisro, S. К. Brüggemann // Drug metabolism and disposition. — 2000. — Vol. 28, № 5. — P. 573576.
74. Sakai M. Production of heparin binding epidermal growth factor-like growth factor in the early phase of regeneration after acute renal injury isolation and localization of bioactive molecules / М. Sakai, М. Zhang, Т. Homma //J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99, № 9. — Р. 21282138.
75. Roels H.A. Usefulness of biomarkers of exposure to inorganic mercury, lead, or cadmium in controlling occupational and environmental risks of nephrotoxicity / H. А. Roels, Р. Hoet, D. Lison //Ren. Fail. — 1999. — Vol. 21, № 34. — P. 251-262.
76. Stacchiotti A. Tubular stress proteins and nitric oxide synthase expression in rat kidney exposed to mercuric chloride and melatonin /А. Stacchiotti, F. Ricci, R. Rezzani //J.Histochem Cytochem. — 2006. — Vol. 54, № 10. — P. 11491157.
77. Foulkes E.C. Transport of Toxic Heavy Metals Across Cell Membranes //Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. — 2000. — № 223. P. 234240.
78.