Механізми порушень сурфактантної системи і гемоциркуляції в малому колі кровообігу при набряку легень

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
національний фармацевтичний університет

На правах рукопису

ТЮПКА Тетяна Іванівна

УДК: 616.24-005.98:612.215.9]-092.9

Механізми порушень сурфактантної системи і гемоциркуляції в малому колі кровообігу при набряку легень

14.03.04 патологічна фізіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора
медичних наук

Науковий консультант:
Березнякова Алла Іллівна
доктор медичних наук,
професор
заслужений діяч науки
і техніки України

Харьків 2009

ЗМІСТ
Стор.

ВСТУП....................................................................................................

7

РОЗДІЛ 1.

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ЕТІОЛОГІЮ І МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ НАБЯКУ ЛЕГЕНЬ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ).

15

РОЗДІЛ 2.

мАТЕРіАЛи і МЕТОДи дослідження................

55

Розділ 3.

ВИВЧЕННЯ СТАНУ СУРФАКТАНТНОЇ СИСТЕМИ ПРИ НАБРЯКУ ЛЕГЕНЬ І МЕХАНІЗМИ ЙОГО ПОРУШЕННЯ

93

3.1.

Ультраструктурні зміни сурфактантної системи при набряку легень.

94

3.2.

Дослідження стану мітохондріального апарату легеневої тканини при набряку легень.

110

3.3.

Зміни фосфоліпідного складу сурфактанту.....................................................

112

3.4.

Визначення вмісту вільних сульфгідрильных груп в легеневій тканині при набряку легень
Висновки.....

115
120

Розділ 4.

Порушення гемоциркуляції в малому колі кровообігу при набряку легень і механізми їх розвитку .......................................

121

4.1.

Зміни гемодинаміки при набряку легень..................

121

4.2.

Вивчення легеневої мікроциркуляції при набряку легень...

124

4.3.

4.4.

4.5.

4.6.

4.7.

4.8.

Дослідження метаболічної і бар’єрної функції легень.
Зміни агрегатного стану крові при набряку легень 134
Вивчення структурно-функціонального стану еритроцитів при набряку легень.........................135
Стан перекисного окиснення ліпідів і антиоксидантної системи еритроцитів при набряку легень..137
Вплив енапу на показники перекисного окиснення і антиоксидантної системи при набряку легень 139
Кислотно-лужний стан крові і лімфи при набряку легень 141
Висновки143

127

РОЗДІЛ 5.

Роль передсердного натрійуретичного фактору в патогенезі набряку легень......

145

5.1.

Морфофункціональний стан легень і кардіоміоцитів при гемодинамічному набряку легень (гістоморфологічне дослідження)

145

5.2.

5.3

5.4.

5.5.

Ультраструктура передсердних кардіоміоцитів при набряку легень. Концентрація натрійуретичного фактору в крові і передсердях при набряку легень.. Фосфоліпідний склад мембран кардіоміоцитів при набряку легень.. Порушення водно-електролітного обміну при набряку легень.

153

155

156

158

Висновки164

Розділ 6.

ПАТТЕРН ДИХАННЯ І ГАЗООБМІН ПРИ НАБРЯКУ ЛЕГЕНЬ ТА ПЕРСПЕКТИВИ КОРЕКЦІЇЇ ЇХ ПОРУШЕНЬ ІНГІБІТОРАМИ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ......................................................................

165

6.1.

6.2.

6.3.

Зміни зовнішнього дихання при гострогіпоксичному набряку легень за умов профілактичного застосування енапу.166
Паттерн дихання при гострогіпоксичному набряку легень в умовах лікувального застосування енапу.......171
Паттерн дихання в умовах подовженого профілактично-лікувального введення енапу174
Висновки177

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ........................................................ .

178

ВИСНОВКИ...

214

список використаних джерел

217

ДОДАТКИ

254

перелік умовних скорочень

SP сурфактантні протеїни
АОС антиоксидантна система
АПФ ангіотензинперетворюючий фермент
АТ артеріальний тиск
в/в внутрішньовенно
ВВЕС відносна в’язкість еритроцитарної суспензії
в/м внутрішньом’язово
ДО дихальний об’єм
ДПФХ діпальмітилфосфатидилдіхолін
ЕДТА етілендіамінтетраацетат
ЕКГ електрокардіограма
ЗАА загальна антиоксидантна активність
ІДЕ індекс деформації еритроцитів
ІХС ішемічна хвороба серця
КАЕ коефіцієнт агрегації еритроцитів
МДГ малоновий діальдегід
ПНУФ передсердний натрійуретичний фактор
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
ПРЕ пероксидантна резистентність еритроцитів
РО2 парціальний тиск кисню
РСО2 парціальний тиск окису вуглецю
ум.од. умовна одиниця
ФЕК фотоелектрокалориметр
ФЛА2 фосфоліпаза А2
ФМДП функціональний мертвий дихальний простір
ХОД хвилинний об’єм дихання
ц АМФ циклічний аденозинмонофосфат
ЧД частота дихання
ЧСС частота серцевих скорочень.

ВСТУП
Актуальність теми
Набряк легень є однією з найбільш актуальних проблем сучасної медичної науки. Про це свідчить той факт, що навіть в кращих клініках, оснащених сучасною апаратурою, смертність при розвитку набряку легень дуже висока і становить в середньому 60% [118, 119]. Серед різних видів легеневої патології гострий набряк легень займає особливе місце за швидкістю свого розвитку, тяжкістю порушень дихальної функції і труднощами лікування [68]. Експериментальні дослідження, проведені в рамках цієї проблеми, є фундаментом клінічної медицини, який дозволить фахівцям зрозуміти суть набряку легень як загальнопатологічного явища порушення гомеостазу [114]. Цим пояснюється великий інтерес експериментаторів до вивчення механізмів розвитку цього стану і постійний пошук нових, патогенетично обґрунтованих методів лікування.
Питання патогенезу і лікування набряку легень є дуже складними, і незважаючи на те, що вивчення його триває не один десяток років, не всі ланки цього важкого стану до кінця досліджені. Крім того, для розуміння патогенезу необхідне чітке уявлення про адаптаційні і компенсаторні реакції організму [17], тому що від їх можливостей залежить існування організму в стані здоров’я або хвороби.
Недостатньо дослідженими залишаються механізми порушень системи сурфактанту, процес відновлення функції аерогематичного бар’єра, а також роль передсердного натрійуретичного фактора в патогенезі набряку легень [24, 29, 37, 38, 66, 90].
Лікування набряку легень потребує спільних зусиль лікарів різного фаху і висуває високі вимоги до організації медичної допомоги в цілому [89, 120]. В огляді міжнародних клінічних досліджень показано, що у значної частини хворих при своєчасному і адекватному лікуванні цей стан є зворотним, але щоб отримати позитивний результат, швидкий початок медикаментозної терапії повинен поєднуватися з високотехнологічними методами діагностики і лікування [244, 245, 246].
Проблема механізмів розвитку набряку легень, а також перспективність того чи іншого виду фармакотерапії до теперішнього часу залишається актуальною і потребує подальшого узагальнюючого вивчення, оскільки фармакологічна терапія може бути найбільш успішно реалізованою тільки на основі глибоких знань патогенезу хвороби [17, 18].
Сучасна терапія набряку легень передбачає комплексне застосування лікарських препаратів, які впливають на його різні патогенетичні ланки [89, 23]. В літературі наводиться велика кількість повідомлень стосовно використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) при різних серцево-судинних захворюваннях [41, 44, 60, 64, 122], але інформація про вплив цієї групи препаратів на перебіг набряку легень вітсутня.
Наведені дані свідчать про те, що питання патогенезу і фармакотерапії набряку легень ще повністю не вирішені. Необхідне подальше вивчення механізмів розвитку набряку легень, систематизація одержаних результатів і пошук нових, патогенетично обгрунтованих способів лікування.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами Дисертація виконана в рамках науково-дослідної теми Національного фармацевтичного університету МОЗ України "Фармакологічні дослідження біологічно-активних речовин і лікарських засобів синтетичного і природного походження, їх застосування в медичній практиці" (№ держреєстрації 0103U000478). Автор є виконавцем фрагмента вказаної науково-дослідної теми.

Мета і завдання дослідження
Мета дослідження - визначення стану сурфактантної системи і гемоциркуляції в малому колі кровообігу та механізмів їх порушень при набряку легень.
Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити наступні завдання:
1. Вивчити механізми порушень сурфактантної системи при набряку легень.
2. Виявити особливості гемоциркуляції при набряку легень і механізми їх розвитку.
3. Дослідити вплив набряку легень на морфофункціональний стан міокарда і рівень передсердного натрійуретичного фактору.
4. З’ясувати роль вільних сульфгідрильних груп в патогенезі набряку легень.
5. Проаналізувати зміни паттерну дихання при набряку легень.
6. Експериментально обґрунтувати доцільність застосування інгібіторів АПФ в комплексній терапії набряку легень.
Об’єкт дослідження патофізіологічні механізми набряку легень.
Предмет дослідження - механізми порушень сурфактантної системи і гемоциркуляції та їх роль в патогенезі набряку легень.
Методи дослідження. При виконанні дисертаційної работи використовували патофізіологічні, гістологічні, електронно-мікроскопічні, біохімічні, фармакологічні, фізико-хімічні і статистичні методи дослідження.
Наукова новизна одержаних результатів
Вперше виявлені механізми порушення сурфактантної системи при набряку легень: встановлено зменшення кількості резервного сурфактанту в осміофільних тільцях пневмоцитів і зміни його фосфоліпідного складу, які призводять до морфофункціональних порушень АГБ.
Вперше вивчена роль вільних сульфгідрильних груп легеневої тканини у патогенезі набряку легень. Встановлено, що зменшення вмісту вільних сульфгідрильних груп в легеневій тканині призводить до структурно-функціональних змін мітохондріального апарату легень і АГБ, зменшення інтенсивності тканинного дихання і порушення газообміну, що сприяє розвитку набряку легень.
Вперше в умовах експерименту вивчені особливості гемоциркуляції при набряку легень, механізми їх розвитку, а також адаптаційно-компенсаторні механізми. Встановлено, що набряк легень супроводжується ультраструктурною перебудовою передсердних кардіоміоцитів у вигляді зменшення відносного об’єму секреторних гранул кардіоміоцитів і зменшенням вмісту ПНУФ в передсердях. Збільшення концентрації ПНУФ в плазмі крові при набряку легень є адаптаційно-компенсаторним механізмом, який сприяє зменшенню гіпертензії в малому колі кровообігу і спрямований на нормалізацію гемодинамічних порушень, відновлення бар’єрної функції легень і водно-електролітного гомеостазу.
Вперше на підставі експериментального дослідження патогенетично обґрунтована доцільність застосування інгібіторів АПФ в комплексній терапії набряку легень. Доведено, що застосування інгібіторів АПФ при експериментальному набряку легень сприяє відновленню АГБ, морфофункціонального стану міокарда, зменшенню гіпертензії в малому колі кровообігу, що приводить до нормалізації паттерну дихання і забезпечення нормального рівня газообміну, позитивно впливає на клінічний перебіг і ефективність лікування.
Практичне значення одержаних результатів
Робота належить до фундаментальних досліджень. Одержані експериментальні дані дозволяють розширити і поглибити існуючі уявлення про механізми порушень сурфактантної системи і гемоциркуляції в малому колі кровообігу при набряку легень. Проведені експериментальні дослідження відносно доцільності застосування інгібіторів АПФ в комплексній терапії набряку легень є теоретичним підґрунтям для подальшого клінічного вивчення нового адекватного, патогенетично обґрунтованого способу лікування набряку легень. Результати проведених досліджень можуть бути використані у подальшій науково-дослідній роботі, у викладанні патофізіології та інших медичних наук, а також в клініці для удосконалення лікування набряку легень.
Результати дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрах патологічної фізіології Національного фармацевтичного університету, м. Харків; ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія», м. Полтава; Запорізького державного медичного університету; Донецького національного медичного університету; Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова; Буковинського державного медичного університету, м. Чернівці; Івано-Франківського національного медичного університету, на кафедрі загальної та клінічної патофізіології ім. В.В. Підвисоцького Одеського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача
Автором особисто був здійснений патентно-інформаційний пошук, у тому числі з використанням пошукових серверів Yandex, Rambler, Alta Vista, а також медичної бази даних "Medlіnе" мережі Іnternet, проведений аналіз даних літератури за темою дисертації, визначені мета і завдання дослідження, розроблена програма наукових досліджень, відпрацьовані адекватні дослідні моделі і методики, виконані всі експериментальні дослідження, а також проведені аналіз, систематизація і статистична обробка одержаних результатів і оформлення їх у вигляді таблиць і рисунків, сформульовані основні положення та висновки роботи.
Апробація результатів дисертації
Результати досліджень, викладені у дисертації, були представлені і обговорені на: V Всеукраїнській науково-практичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (Харків, 1819 листопада 2004 р.); науковій конференції «ІV читання ім. В.В. Підвисоцького» (Одеса, 2627 травня 2005 р.); ІІ Международной научной конференции «Гомеостаз: физиология, патология, фармакология и клиника» (Одесса, 2829 сентября 2005 г.); міжнародній науково-практичній конференції «Наукові дослідження теорія та експеримент 2005» (Полтава, 1620 травня 2005 р.); українській конференції з міжнародним представництвом «Нейроендокринні і імунні механізми регуляції гомеостазу в нормі та патології» (Запоріжжя, 1819 травня 2005 р.); VI Національному з’їзді фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України» (Харків, 2830 вересня 2005 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів «Від фундаментальних досліджень до медичної практики» (Харків, 16 листопада 2005 р.); научно-практической конференции с международным участием «Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (Харьков, 23 марта 2006 г.); ІІІ Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі «Ліки та життя» (Київ, 2124 лютого 2006 р.); науковій конференцій молодих вчених з міжнародною участю «Актуальні проблеми геронтології та геріатрії», присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 27 січня 2006 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології» (Донецьк, 2006 р.); науковій конференції «V читання ім. В.В. Підвисоцького» (Одеса, 2526 травня 2006 р.); І Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 67 квітня 2006 р.); ІІІ Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених, присвяченій 20-річчю Чорнобильської аварії (Чернівці, 35 квітня 2006 р.); Х Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1113 травня 2006 р.); науковій конференції «Актуальні питання патофізіології» (Ялта, 2006 р.); ІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок» (Харків, 1213 жовтня 2006 р.); ІІІ Національному з’їзді фармакологів України «Фармакологія 2006 крок у майбутнє» (Одеса, 1720 жовтня 2006 р.); ІХ Українському біохімічному з’їзді (Харків, 2427 жовтня 2006 р.); науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю «Вчені майбутнього» (Одеса, 2526 жовтня 2006 р.); ІІІ Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі «Ліки та життя» (Київ, 2124 лютого 2006 р.); науковій конференції «VІ читання ім. В.В. Підвисоцького, присвячені 150-річчю з дня народження» (Одеса, 31 травня 1 червня 2007 р.); ІV Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі «Ліки та життя» (Київ, 69 лютого 2007 р.); VІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Клінічна фармація в Україні» (Харків, 1516 листопада 2007 р.); І Національному конгресі «Человек и лекарство Украина» (Київ, 2628 березня 2008 р.); науковій конференції «VІІ читання ім. В.В. Підвисоцького» (Одеса, 2223 травня 2008 р.); міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь медицині майбутнього» (Одеса, 2425 квітня 2008 р.); V Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю «Сучасні проблеми патофізіології: від молекулярно-генетичних до інтегративних аспектів» (Запоріжжя, 1719 вересня 2008 р.); науково-практичній конференції «Актуальні питання патології за умов дії надзвичайних факторів на організм» (Тернопіль, 67 листопада 2008 р.); науково-практичній конференцій «Шпитальні інфекції: сучасний стан проблеми» (Харків, 1112 грудня 2008 р.); всеукраїнській науковій конференції молодих вчених «Медична наука 2008» (Полтава, 1011 грудня 2008 р.).
Публікації
За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 52 наукові роботи, в тому числі 22 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, патент на винахід, 29 тез в матеріалах конференцій, конгресів і з’їздів.

Структура та обсяг дисертації
Дисертація викладена на 253 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків та списку використаних літературних джерел, ілюстрована 30 таблицями і 24 рисунками, які займають 11 повних сторінок. Перелік використаних джерел містить 347 найменувань, з них іноземних 224.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми, що полягає у встановлені механізмів порушень сурфактантної системи і гемоциркуляції в малому колі кровообігу при набряку легень. Патогенетично обґрунтована доцільність застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту в комплексній терапії набряку легень.

1. При набряку легень морфофункціональні порушення аерогематичного бар’єра характеризуються збільшенням його товщини на 55%, зменшенням кількості резервного сурфактанту в осміофільних (ламелярних) тільцях альвеолоцитів ІІ типу при вірогідному збільшенні площі активного сурфактанту в порожнинах альвеол. Встановлено, що зміни сурфактантної системи відбуваються внаслідок порушень її фосфоліпідного складу: зменшення загального вмісту фосфоліпідів на 21%; зміни співвідношення фосфоліпідів різних класів, особливо різкого збільшення вмісту лізофосфатидилхоліну (в 20 разів), що призводить до зростання кількості структурно змінених мітохондрій в 4 рази і набухання мембран мітохондрій (збільшення їх діаметра на 42%).
2. Встановлено, що зменшення вмісту вільних сульфгідрильних груп в легеневій тканині призводить до структурно-функціональних змін мітохондріального апарату легень і аерогематичного бар’єра, зменшення інтенсивності тканинного дихання і порушень газообміну, що сприяє розвитку набряку легень.
3. Гемодинамічні зміни при набряку легень характеризуються збільшенням хвилинного об’єму крові, частоти серцевих скорочень, центрального об’єму, легеневого артеріального тиску і загального легеневого опору. Гемоциркуляторні порушення у малому колі кровообігу при набряку легень виникають внаслідок збудження симпатико-адреналової системи і пригнічення парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи; збільшення концентрації потужного вазоконстриктора серотоніну у легеневій тканині, зумовленого зниженням активності головного каталізатора окислювального дезамінування серотоніну у легенях моноаміноксидази; збільшення рівня гістаміну, який підвищує судинний опір у легенях і спричинює легеневу гіпертензію.
4. Особливості мікроциркуляції при набряку легень полягають у зменшенні довжини функціонуючих «вузьких» капілярів і розширенні «широких» капілярів легень, а також у змінах напрямку кровотоку в легеневих артеріолах. Механізми мікроциркуляторних порушень пов’язані зі структурно-функціональними змінами еритроцитів: зменшенням їх здатності до деформації і збільшенням до агрегації, а також з активацією процесів перекисного окиснення ліпідів.
5. Набряк легень супроводжується порушеннями морфофункціонального стану тканини міокарда: зникає поперечносмугаста структура, визначаються інтерстиційний набряк, діапедезні крововиливи, сладж-синдром в капілярах і венулах, а також відбувається ультраструктурна перебудова передсердних кардіоміоцитів у вигляді зменшення відносного об’єму секреторних гранул кардіоміоцитів, що супроводжується зменшенням вмісту передсердного натрійуретичного фактора в передсердях.
6. Збільшення концентрації передсердного натрійуретичного фактора у плазмі крові при набряку легень є адаптаційно-компенсаторним механізмом, який сприяє зменшенню гіпертензії в малому колі кровообігу і спрямований на нормалізацію гемодинамічних порушень, відновлення бар’єрної функції легень і водно-електролітного гомеостазу.
7. Встановлено, що при гострогіпоксичному набряку легень відбувається перебудова дихального паттерну, яка характеризується зростанням частоти дихання, скороченням дихального об’єму, зменшенням споживання кисню на 50% і розвитком гострого гіпометаболічного ацидозу.
8. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту зменшують морфофункціональні зміни в міокарді при набряку легень і підвищують його адаптаційні можливості до ішемічного пошкодження, що реалізується через збільшення рівня фосфоліпідів в мембранах кардіоміоцитів.
9. Застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту зофеноприлу і енапу при набряку легень приводить до підвищення концентрації сульфгідрильних груп в тканині легень, зменшення ступеня їх гіпергідратації, зростання швидкості дифузії кисню і забезпечення необхідного рівня газообміну. Одержані дані є експериментальним обґрунтуванням доцільності включення до комплексної терапії набряку легень інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия / Георгий Герасимович Автандилов. М.: Медицина, 1990. 384 с.
2. Автандилов Г. Г. Основы количественной патологической анатомии / Георгий Герасимович Автандилов. М.: Медицина, 2002. 240 с.
3. Баркаган З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот. М.: Ньюдиамед, 2001. 286 с.
4. Баршаков Г. В. Микроэлементы в теории и практике медицины / Г. В. Баршаков, Л. И.Зайцева // Врач. 2004. № 10. С. 4548.
5. Березовский В. А. Поверхностно-активные вещества легкого / В. А. Березовский, В. Ю.Горчаков. Киев: Наукова думка, 1982. 276 с.
6. Берхин Е. Б. Методы експериментального исследования почек и водно-солевого обмена / Е. Б. Берхин, Ю. И. Иванов. Барнаул: Алтайcк. кн.. изд.-во, 1972. 199 с.
7. Биркун А. А. Сурфактант легких / Биркун А. А., Нестеров Е. Н., Кобозев Г. В. К.: «Здоров’я», 1981. 283 с.
8. Бобров В. О. Гостра серцева недостатність. І. Набряк легень / В.О. Бобров, О.В. Жарінов // Медицина світу. 1999. Т. VII., Ч. 5. С. 566577.
9. Бортний М. О. Рентгенологічні зміни легеневої тканини при тривалому перебігу набряку легень / М. О. Бортний, І. О. Крамний, М. В. Мельничук // Мед. неотл. сост. 2007. № 1(8). С. 21.
10. Взаємозв’язок тканинного дихання та деяких стереометричних характеристик мітохондрій у тканині легень при різних модифікаціях гіпоксичної гіпоксії / К. В. Розова, А. І. Назаренко, Т. І. Таволжанова та ін. // фізіол. журн. 2005. Т. 51, №6. С. 2629.
11. Владимиров Ю. А. Биологические мембраны и незапрограмми-рованная смерть клетки / Ю.А. Владимиров // Саросовский образовательный журнал. 2000. № 9. С. 2.
12. Власенко А. В. Этиология и патогенез острого паренхиматозного поражения легких у больных в критическом состоянии / А. В. Власенко // Фундаментальные проблемы реаниматологии. 2003. № 3. С. 3658.
13. Влияние натриевого рациона и каптоприла на функциональное состояние почек при экспериментальном гипертиреозе / С. И. Доломатов, А. И. Гоженко, И. М. Ларина [и др.] // Эксперим. и клин. фармакология. 2005. № 5. С. 2628.
14. Вплив гіпоксичних тренувань на чутливість феніларсиноксидініндукованого відкриття мітохондріальної пори в серці щурів / Г. Л. Вавілова, Т. В. Серебровська, О. В. Рудик та ін. // Фізіол. журн. 2005, Т. 51, № 4. С. 312.
15. Гжегоцький М. Р. Система крові. Фізіологічні та клінічні основи / М. Р. Гжегоцький, О. С. Заячківська. Львів: Світ, 2001. 173 с.
16. Гичка С. Г. Аерогематичний бар’єр у гострому періоді інфаркту міокарда / С. Г. Гичка // Фізіол. журн. 2005, Т. 51, № 4. С. 1519.
17. Гоженко А. И. Гомеостаз и адаптация основные концепции современной медицины /А. И. Гоженко // Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка: міжнар. наук. конф. 2829 вересня 2005 р.: тези доп. Одеса, 2005. С. 35.
18. Гоженко А. І. Дизрегуляція як основа патофізіології гомеостазу / А. І. Гоженко // Клінічна та експериментальна патологія. 2004. Т. ІІІ, №2. С. 191193.
19. Гоженко А. И. Функциональное состояние почек в условиях водной солевой нагрузок при беременности у крыс на фоне сулемовой нефропатии / А. И. Гоженко, А. Н. Слученко // Нефрология. 2006. Т. 10, № 1. С. 7276.
20. Гомазков О. А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. 1997. № 11. С. 5862.
21. Гончарова В. А. Содержание серотонина, катехоламинов и активность моноаминоксидазы легких при их патологи / В. А. Гончарова // Вопр. мед. химии. 1983. № 6. С. 3439.
22. Горбань В. А. Проницаемость гистогематических барьеров почек для сывороточных белков / В. А. Горбань // Патологія. 2008. Т.5, № 2. С. 127.
23. Гриппи М. А. Патофизиология легких / Майкл А. Гриппи; [пер. с англ. Ю. М. Шапкайца] ; под ред. Ю.В. Наточина. [2-е изд]. М.: Бином, Х.: МТК-книга, 2005. 304 с.
24. Гуревич М. А. Значение системы предсердных натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности и артериальной гипертензии / М. А. Гуревич, С. Р. Мравян, Т. Е. Веселова // Кардиология. 2003. №9. С.8186.
25. Дементьева И. И. Лабораторная диагностика и клиническая оценка нарушений гомеостаза у больных в критическом состоянии / Инна Иосифовна Дементьева. М.: Медицина, 2007. 161 с.
26. Дзяк А. А. Современные представления о патофизиологии сердечной недостаточности / А. А. Дзяк, А. Э. Багрий // Укр. терапевт. журнал. 2001. Т. 3, № 1. С. 6974.
27. Дослідження пероксидної оксидації ліпідів та антиоксидантного захисту організму в клінічній практиці (методичні рекомендації) /Львів 2002. 20 с.
28. Дослідження регуляції агрегатного стану крові у білих щурів при дії екзогенного ангіотензину ІІ / В. І. Швець, І. Д. Шкробанець, В. А. Дорошко [та ін.] // Патологія. 2008. Т.5, № 2. С. 7273.
29. Елисеев О. М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний / Елисеев О. М. // Тер. Архив. 2003. Т. 75, № 9. С. 2226.
30. Емельянов Н. А. Измерение выделения и поглощения газов волюметрическим методом с помощью аппарата Варбурга / Н. А. Емельянов // Укр. биохим. журн. 1971. № 3. С. 390392.
31. Еременко А. А. Оценка кислородного статуса больных в критических состояниях / А. А. Еременко // Неотложная медицина в мегаполисе: научн. междун. форум, 35 окт. 2004 г. : тезисы докл. М., 2004. С. 7677.
32. Еритроцит при захворюваннях внутрішніх органів / М. Ю. Коломоєць, М. В.Шаплавський, Г. І.Мардар, Т. Я. Чурсіна. Чернівці: БДМУ, 1998. 220 с.
33. Ерохина В. В. Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей / В. Ерохина, Л. Романова. М.: Медицина, 2000. 496 с.
34. Єщенко В. Ю. Про чутливість до адреналіну різних порід щурів / В. Ю. Єщенко // Патологія. 2008. Т. 5, № 3. С. 54.
35. Зайцев В. М. Прикладная медицинская статистика / Зайцев В. М., Лифляндский В. Г., Маринкин В. И. СПб.: ФОЛИАНТ, 2003. 429 с.
36. Зарубина Е. Г. Структурные нарушения мембран эритроцитов у больных инфарктом миокарда / Е. Г. Зарубина // Воен. мед. журн. 2002. №2. С. 3436.
37. Заяць Л. М. Сурфактантна система легень при дії діоксиду сірки / Л. М. Заяць, І. Б. Кремінська, А. А. Побігун // Патологія. 2008. Т. 5, № 3. С. 47.
38. Значение натрийуретических пептидов в диагностике сердечной недостаточности и других заболеваний / Г. Э. Поливанов, А. Э. Поливанова, К. А. Попова [и др.] // Пульмонология. 2006. № 4. С. 106108.
39. Зотов Д. Д. Современные методы функциональной диагностики в кардиологии / Д. Д. Зотов, А. В. Гротова; под ред. Ю. Р. Ковалева. СПб.: ФОЛИАНТ, 2002. 117 с.
40. Зофеноприл кардиопротективный ингибитор ангиотензин-превращающего фермента: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, Т. В. Скавронская [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2006. № 1. С. 8794.
41. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в остром периоде инфаркта миокарда: место зофеноприла / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, И. В. Першуков [и др.] // Кардиология. 2006. № 5. С. 8994.
42. Камышников В. С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили: Справ. Пособие / Владимир Семенович Камышников. Минск: Бєларусь, 2005. 176 с.
43. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям в лабораторной диагностике / Владимир Семенович Камышников. М.: «МЕДпресс информ», 2004. 920 с.
44. Каушанська О. В. Інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів досвід, проблеми, перспективи / О.В. Каушанська // Укр. терапевт. журн. 2001. Т. 3, № 2. С. 3337.
45. Карупу В. Я. Электронная микроскопия / В. Я. Карупу. К.: Вища школа, 1984. 208 с.
46. Клименко Н. А. Иммунологические изменения в легких при острой сердечной недостаточности / Н. А. Клименко, Е. А. Павлова // Патологія. 2008. Т. 5, № 3. С. 112.
47. Клименко Н. А. Медиаторы патологии / Н. А. Клименко // Експериментальна і клінічна медицина. 2001. № 1. С. 610.
48. Климов В. И. Методические указания по изучению липидного обмена / В. И. Климов. М.: Изд-во МГУ, 1995. 30 с.
49. Комаров Ф. И. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней / Ф. И. Комаров, Б. Ф. Коровкин. М.: МЕДпресс, 2006. 208 с.
50. Коноплева Л. Ф. Легочная гипертензия. 1. Этиология, патогенез, клиника / Л. Ф. Коноплева // Лікування та діагностика. 2001. - № 4. С. 2935.
51. Коноплева Л. Ф. Легочная гипертензия. 2. Діагностика и лечение / Л. Ф. Коноплева // Лікування та діагностика. 2002. № 1. С. 4653.
52. Кушкун А. А. Руководство по лабораторным методам диагностики / Алексей Алексеевич Кушкун. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. 800 с.
53. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exel / Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. К.: МОРИОН, 2000. 320 с.
54. Лисаченко О.Д. Зміни структури міокарда передсердь при фізичних навантаженнях та у відновлювальному періоді: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук: спец. 14.03.09 / О. Д. Лисаченко. Київ, 2002. 19 с.
55. Лысенков С. П. Нейрогормональные механизмы регуляции водно-солевого обмена в легких / С. П. Лысенков, Л. З. Телль, А. П. ГаленкоЯрошевский // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. № 2. С. 8184.
56. Малышев В. Д. Кислотно-основное состояние и водно-электролитный баланс в интенсивной терапии / Всеволод Дмитриевич Малышев. М.: Медицина, 2005. 228 с.
57. Маляренко Ю. Е. Физиологическая защита кровообращения / Маляренко Ю. Е., Сухоруков В. П., Маляренко Т. Н. Тамбов: изд-во ТГУ, 1999. С. 2324.
58. Мальцев В. И. Гомеостаз натрия и калия в организме, его нарушения / В. И.Мальцев, В. К. Казимирко // Здоров’я України. 2004. №4. С. 27.
59. Мареев В. Ю. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на разных уровнях / В. Ю. Мареев // Практикующий врач. 2000. № 18. С. 2324.
60. Марчук Е. Ю. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е. Ю.Марчук, И. В. Воеводина // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13, № 19. С. 12871291.
61. Матлина Э. Ш. Методы определения адреналина, норадреналина, дофамина и ДОФА в тканях.— В кн.: Методы исследования некоторых систем гормональной регуляции / Э. Ш. Матлина, Т. В. Рахманова. М.: Медицина, 1967. С. 136—143.
62. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике / Вадим Владимирович Меньшиков. М.: Медицина, 1987. 368 с.
63. Методи клінічних та експериментальних досліджень в медицині / [Л. В. Беркало, О. В. Бобович, Н. О. Боброва та ін.]; за ред. І. П. Кайдашева. Полтава, 2003. 320 с.
64. Михайлов А. А. Ингибиторы АПФ в клинической практике / А. А. Михайлов // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 6. С. 480483.
65. Мотавкин П. А. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких / П. А. Мотавкин, Б. И. Гельцер. М.: Наука, 1998. 287 с.
66. Натрийуретические пептиды (гормоны) в современной кардиологии: от теории к практике / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, А. С. Воробьева [и др.] // Ліки. 2008. № 5. С. 4042.
67. Науково-практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними / Ю. М. Кожемякін, О. С. Хромов, М. А. Філоненко, Г. А. Сайфетдінова. К.: Авіценна, 2002. 156 с.
68. Невідкладна медична допомога : навч. посібник / [Глумчер Ф. С., Москаленко В. Ф., Амосова К. М. та ін.]; під ред. Ф. С. Глумчера і В. Ф. Москаленка. К.: Медицина, 2006. 632 с.
69. Не только концентрация, но и происхождение оксида азота определяет его патогенетическую или саногенетическую роль / В. А. Костенко, И. В. Батухина, А. А. Левков [и др.] // Патологія. 2008. Т. 5, № 2. С. 58.
70. Новицкий В.В. Физиология и патофизиология эритроцита / Новицкий В. В., Рязанцева Н. В., Степовая Е. А. М.: Изд-во РАМН, 2004. 143 с.
71. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / [Е. Б. Меньщикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков и др.]. М.: Фирма «Слово», 2006. 556 с.
72. Определение предсердного натрийуретического фактора в плазме крови больных с недостаточностью кровообращения / А. Ю. Постнов, И. Ю. Постнов, В. Н. Волков [и др.] // Кардиология. 1987. № 9. С.109-110.
73. Осипов В. П. Современная технология статистической обработки медицинской информации в научных исследованиях / Осипов В. П., Лукьянова Е. М., Антипкин Ю. Г. К.: ИНТЕРЛИНК, 2003. 104 с.
74. Осипова О. А. Активность норадреналина в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом / О. А. Осипова, Ю. И. Афанасьев, А. Ю. Вахрамеева // Фундаментальные исследования. 2007. № 4. С. 1516.
75. Пат. 76646 С2 Україна, МПК (2006) Спосіб оцінки репаративної активності лікарських засобів / Березнякова М. Є., Тюпка Т. І., Кононенко Н. М..; власник Національний фармацевтичний університет. № а 200500028; Заявл.04.01.2005; Опубл. 15.08.2006, Бюл. №8.
76. Паттерн дихання і швидкість газообміну у щурів з гострогіпоксичним набряком легень в умовах подовженого введення інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту енапу / Т. І. Тюпка, А. І. Березнякова, М. А. Мохорт [та ін.] // Запорізький медичний журнал. 2007. № 5 (44). С. 3840.
77. Пожаров В. П. Автоматизированная установка для измерения объемно-временных параметров внешнего дыхания и газообмена у мелких лабораторных животных / В. П. Пожаров // Физиол.журн. 1989. № 4. С. 119121.
78. Пшенникова М. Г. Катехоламины, оксид азота и устойчивость к стрессорным повреждениям: влияние адаптации к гипоксии / М. Г. Пшенникова, Е. В. Попкова, А. Н. Бондаренко // Российский физиологический журнал. 2002. Т. 88, № 4. С. 485494.
79. Резников А. Г. Методы определения гормонов: справочное пособие / Александр Григорьевич Резников. Киев: «Наукова думка», 1980. С. 341346.
80. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система у беременных с гестозом / В. Н. Запорожан, А. А. Свирский, А. И. Гоженко [и др.] // Мед. химия. 2001. № 3 (2). С. 5557.
81. Розова Е. В. Влияние изменений концентрации кислорода в дыхательных газовых смесях и их плотности на взаимосвязь основных параметров внешнего дыхания и газообмена с морфофункциональным состоянием аэрогематического барьера в легких / Е. В. Розова // Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка: ІІ міжнар. наук. конф., 2829 вересня 2005 р. : Одеса, 2005. С. 6367.
82. Ройтман Е. В. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов / Е. В. Ройтман, И. И. Дементьева, О. А. Азизова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. № 1. С. 1517.
83. Роль некоторых нейрогуморальных факторов в развитии легочной гипертонии у больных интерстициальными болезнями легких / Д. В. Архипова, Б. М. Корнев, Е. П. Попова [и др.] // Терапевтический архив. 2003. № 3. С. 4449.
84. Сагач В. Ф. Мітохондрії та порушення функціональної активності серця / В. Ф. Сагач // Патологія. 2008. Т. 5, № 3. С. 9.
85. Саноцкая Н. В. Изменения гемодинамики и дыхания крыс с разной устойчивостью к острой гипоксии / Н. В. Саноцкая, Д. Д. Мациевский, М. А. Лебедева // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2004. Т. 137, № 7. С. 24.
86. Серебровская Т. В. Гипоксия индуцибельный фактор: роль в патофизиологии дыхания (обзор) / Т. В. Серебровская // Украинский пульмонологический журнал. 2005. № 3. С. 1321.
87. Сернов Л. Н. Элементы экспериментальной фармакологи / Л. Н. Сернов, В. В. Гацура. М.: Медицина, 2000. С. 192.
88. Стрелков Е. В. Гипоксическая констрикция легочного ствола: роль оксида азота / Е. В. Стрелков, А. С. Хромов // Патологія. 2008. Т. 5, № 2. С. 48.
89. Сумин. С. А. Неотложные состояния / Сергей Александрович Сумин. Омск: МИА, 2006. 800 с.
90. Сурфактантная система при заболеваниях легких у взрослых / Г. А. Ливанов, А. Н. Лодягин, Е. И. Мартынов [и др.] // Анестезиология и реаниматология 2004. № 6. С. 5864.
91. Сурфактант-терапия респираторного дистресс-синдрома взрослых (результаты многоцентровых испытаний) / А. М. Гранов, О. А. Розенберг, Э. К. Цыбулькин [и др.] // Медицина критических состояний. 2001. № 5. С. 3438.
92. Ткачишин В.