Механізми проатерогенної дії аліментарних ліпідів в умовах експерименту та у хворих на ішемічну хворобу серця

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ННЦ «ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ імені академіка М.Д. СТРАЖЕСКА»
АМН УКРАЇНИ

На правах рукопису

Амброскіна Вікторія Валентинівна

УДК:616.13-004.6-092-092.9+616.127-005.4]:612.123

Механізми проатерогенної дії аліментарних ліпідів в умовах експерименту та у хворих на ішемічну хворобу серця

14.03.04 - патологічна фізіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата біологічних наук

Науковий керівник
Талаєва Тетяна Володимирівна
доктор медичних наук,
професор

Київ - 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...................................................................

4

ВСТУП.....................................................................................................................

6

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ......................................................................

12

Розвиток уявлень про патогенез атеросклерозу. Сучасні погляди на роль ГТЕ як самостійного фактору атерогенезу і як фактору, який обумовлює розвиток комплексу порушень, що визначають патогенез атеросклерозу...............................................................................................................................

12

1.1. Характер порушень обміну ЛП крові, які лежать в основі патогенезу атеросклерозу..........................................................................................................

12

1.2. Механізми проатерогенної дії ГТЕ................................................................

19

1.3. Роль запалення в атерогенезі..........................................................................

37

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.................................

42

2.1. Експериментальні моделі...............................................................................

42

2.2. Клінічна характеристика хворих...................................................................

42

2.3. Методи дослідження.......................................................................................

43

2.3.1. Визначення інтенсивності системного запального процесу....................

43

2.3.2. Визначення інтенсивності оксидативного стресу.....................................

45

2.3.3. Визначення показників ліпідного обміну..................................................

47

2.3.4. Визначення показників обміну глюкози....................................................

48

2.3.5. Визначення рівня атерогенності плазми....................................................

48

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ....................................

50

РОЗДІЛ 3. Характер метаболічних порушень, змін атерогенності плазми, активності системного запалення та оксидативного стресу у досліджених хворих......................................................................................................................

50

РОЗДІЛ 4. Вплив гострого ліпідного навантаження на характер обміну глюкози, ліпідів та ЛП крові, активність системного запалення та оксидативного стресу, атерогенність плазми у практично здорових досліджених та у хворих на ІХС після перенесеного ІМ..............................................................

64

4.1. Вплив гострого ліпідного навантаження на показники метаболізму, системного запалення та атерогенності плазми у практично здорових осіб ......

64

4.2. Характер впливу гострого ліпідного навантаження на показники метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози, системного запалення та атерогенності плазми у хворих............................................................................................................

66

РОЗДІЛ 5. Характер впливу ліпідного навантаження на метаболізм глюкози, ліпідів та ліпопротеїнів крові, їх атерогенність та імуногенність, активність системного запалення та вільнорадикальних реакцій у кролів...............

74

5.1. Вплив гострого ліпідного навантаження на процеси, що досліджуються
у контрольних кролів.............................................................................................

74

5.2. Вплив хронічного ліпідного навантаження кролів на процеси, що досліджуються.........................................................................................................

78

5.3. Вплив гострого ліпідного навантаження на процеси, що вивчаються, у кролів з порушеннями обміну ліпідів, ЛП та глюкози, які були викликані знаходженням тривалий час на дієті, збагаченій ліпідами................................

87

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ......................

96

ВИСНОВКИ...........................................................................................................

114

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ........................................................................................

116

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АІІ - ангіотензин ІІ
АПФ- ангіотензинперетворюючий фермент
БТЕХ- білок, транспортуючий ефіри холестерину
ВЖК- вільні жирні кислоти
ГТЕ- гіпертригліцеридемія
ГХЕ-гіперхолестеринемія
Еі ІХЛ-світлосума індукованої хемілюмінісценції
ІР- інсулінорезистентність
ІМ- інфаркт міокарду
ІМТ- індекс маси тіла
ІХЛ- індукована хемілюмінесценція
ІХС- ішемічна хвороба серця
КА- коефіцієнт атерогенності
ЛП- ліпопротеїни
ЛПВЩ- ліпопротеїни високої щільності
ЛПДНЩ- ліпопротеїни дуже низької щільності
ЛПНЩ- ліпопротеїни низької щільності
ЛППЩ- ліпопротеїни проміжної щільності
ЛПБТГ- ліпопротеїни, збагачені тригліцеридами
ЛПЛ- ліпопротеїнліпаза
ЛХАТ- лецитин-холестерол-ацилтрансфераза
ММ- мишачі макрофаги
МС- метаболічний синдром
МДА- малоновий діальдегід
ПОЛ- перекисне окислення ліпідів
ПІТ- підшкірний інсуліновий тест
ПЛ- печінкова ліпаза
СХЛ- спонтанна хемілюмінесценція
ТГ- тригліцериди
ФНП-ά- фактор некрозу пухлин
ХС- холестерин
ХМ- хіломікрони
ЦД- цукровий діабет
ЦІК- циркулюючі імунні комплекси
СРП- С-реактивний протеїн
IL-6- інтерлейкін -6
IRS-1- субстрат-1 інсулінового рецептору
NO- оксид азоту
eNOS- ендотеліальна NO-синтетаза
NF-kB- ядерний фактор транскрипції
NAD(F)H- нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат відновлений

ВСТУП

АКТУАЛЬНІСТЬ ДОСЛІДЖЕННЯ. Результати досліджень останніх років сприяли значному розширенню уявлень про патогенез атеросклерозу. Якщо тривалий час атеросклероз розглядався тільки як наслідок зростання вмісту холестерину в крові, то сьогодні встановлено вже більше 200 факторів, які сприяють розвитку та прогресуванню атеросклеротичного ураження судинної системи. Проте значення цих факторів залишається недостатньо визначеним, і практично ні один з них не є обов’язковим для розвитку атеросклерозу: він спостерігається у осіб як з ГХЕ, так і з нормальним вмістом ХС в крові, у пацієнтів з гіпертонією і у нормотоніків, при цукровому діабеті, ожирінні і без них, у тих, хто палить, і у тих, хто не палив ніколи. Крім того, якщо до останніх років одним з найбільш поширених факторів ризику атеросклерозу був вік, то зараз тяжкі клінічні прояви атеросклерозу і, навіть, інфаркт міокарду, спостерігаються у молодому віці у осіб, які не досягли 40 років. Все це значно ускладнює проблему діагностики атеросклерозу, особливо на ранніх етапах його розвитку, не дозволяє розробити та своєчасно застосовувати патогенетичні підходи до профілактики та лікування атеросклерозу, оцінювати прогноз захворювання. Відсутність чіткої загальновизнаної концепції атерогенезу робить визна-чення домі­нантних факторів патогенезу атеросклерозу та методів впливу на них одним з найбільш пріоритетних напрямків наукових досліджень в цій пробле­мі. В останні роки доведена самостійна патогенетична роль ГТЕ в розвитку атеросклерозу, ІХС та її кінцевих точок. Проте природа та механізми розвитку ГТЕ залишаються нез’ясованими. Припускають, що зростання рівня ТГ в крові може бути наслідком як посиленого утворення ЛП, багатих ТГ, так і неповно­цінним їх катаболізмом в результаті ге­нетично обумовленої або набутої недос­татності окремих ферментних систем, що задіяні в цьому процесі ЛПЛ, ЛХАТ, БТЕХ та ін.
З іншого боку, встановлена наявність чіткого зв’язку між характером хар­чування та ризиком розвитку атеросклерозу та ІХС. В значній кількості клі­ніч­них спостережень було показано, що у людей, які споживають надлишкову кількість ліпідів, відмічається ранній та прискорений розвиток атеросклерозу, тяжкий характер його клінічних проявів та наслідків. Це дозволяє розглядати надмірне споживання харчових ліпідів як фактор, що сприяє посиленій ендогенній продукції ЛПДНЩ гепатоцитами і, як наслідок, розвитку ГТЕ. В останній час ці погляди знаходять все більше і більше прихильників, проте поки що вони не є загальновизнаними. В значній мірі це пояснюється тим, що так званий „західний” тип харчування з великим вмістом ліпідів у їжі супроводжується розвитком не тільки гіперліпідемії, а й багатьма супутніми метаболічними та функціональними порушеннями, кожний з яких може відігравати суттєву роль в розвитку атеросклерозу. Наявність генералізованих метаболічних порушень при надлишковому споживанні харчових ліпідів не дозволяє детально прослідити характер причинно-наслідкових відносин між окремими факторами атерогенезу, які активуються в цих умовах, і тому також заважає розробці цілеспрямованих профілактичних та терапевтичних втручань. У зв’язку з цим, проведене дослідження було присвячене визначенню ролі аліментарного ліпідного фактору у розвитку як проатерогенних змін метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози, так і неліпідних факторів атерогенезу: системного запалення та оксидативного стресу.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота В.В.Амброскіної є фрагментом науково-дослідної роботи відділу патофізіології ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України за темою Визначити роль метаболічного синдрому у розвитку кардіальної патології, розробити принципи діагностики порушень чутливості до інсуліну та її врахування у проведенні кардіо- та ангіопротекторної терапії ”, яка виконувалась в межах Національної програми „Цукровий діабет” (номер державної реєстрації 0104U000012). Автор був виконавцем одного з фрагментів роботи, який присвячений визначенню механізмів розвитку та проатерогенної дії ГТЕ.
Мета і задачі дослідження: Мета - визначення ролі аліментарного ліпідного фактору у розвитку найважливіших патогенетичних механізмів атеросклерозу порушень метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози, активації системного запалення та оксидативного стресу, атерогенної та імуногенної модифікації ліпопротеїнів крові.
Для вирішення цієї проблеми були поставлені наступні завдання:
· визначити наявність, вираженість та характер взаємовідношень між головними загальновизнаними факторами атерогенезу у хворих на ІХС, наявність якої верифікована перенесеним гострим ІМ;
· визначити характер впливу гострого ліпідного навантаження на метаболізм ліпідів, ЛП та глюкози, формування атерогенного потенціалу кро­ві у практично здорових досліджених;
· дослідити характер впливу гострого ліпідного навантаження на мета­бо­лізм ліпідів, ЛП та глюкози, формування атерогенного потенціалу плаз­ми крові у хворих на ІХС, визначити наявність у них змін толерантності до ліпідів;
· дослідити характер впливу гострого ліпідного навантаження на метабо­лізм ліпідів, ЛП та глюкози, формування атерогенного потенціалу крові у нормальних кролів;
· визначити характер в пливу хронічного аліментарного перевантаження нормальних тварин ліпідами на метаболізм ліпідів, ЛП та глюкози, фор­му­ван­ня атерогенного потенціалу крові;
· дослідити особливості толерантності до ліпідів та реакції на гостре лі­під­не навантаження у тварин, яким застосовувалось хронічне аліментарне перевантаження ліпідами.
Об’єкт дослідження - особливості взаємозв’язку між порушеннями метабо­лізму ліпідів, ЛП та вуглеводів, системним запаленням та атерогенними властивостями плазми у хворих на ІХС та у тварин з експериментальними моделями системних метаболічних порушень.
Предмет дослідження визначення толерантності до ліпідів як фактору на­явності, вираженості та характеру прогресування атеросклеротичного процесу.
Методи дослідження - визначення основних показників обміну ліпідів та ЛП крові: загальний вміст ХС, ТГ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ, ВЖК, активність ЛПЛ. Визначення показників обміну глюкози- рівень глюкози та HbА1с в крові, оцінка чутливості тканин та гепатоцитів до інсуліну за допомогою підшкірного інсулінового тесту. Оцінка інтенсивності системного запального процесу за рівнем СРП, рівнем активності моноцитів крові, активністю АПФ, рівнем ЦІК в плазмі та вмістом ХС і ТГ в ЦІК. Визначення інтенсивності оксидативного стресу за вмістом в плазмі МДА, активністю каталази та інтенсивністю ХЛ плазми. Визначення рівня атерогенності плазми проводили за допомогою методу її біотестування культурою мишачих макрофагів.
Наукова новизна одержаних даних. Проведене дослідження дозволило встановити значимість аліментарного перевантаження нейтральними ліпідами як самостійного фактору атерогенезу, який реалізує свою дію як через традиційні ліпідні фактори: розвиток ГХЕ та ГТЕ, проатерогенну модифікацію ЛП крові, так і через здатність викликати розвиток ІР, порушень обміну глюкози, розвиток системного запалення та системного оксидативного стресу. Встановлене істотне зниження толерантності до ліпідів як наслідок атеросклерозу та ІХС, в результаті чого чутливість до ліпідного навантаження і його патогенетичне значення різко зростають в умовах розвинутого процесу.
Практичне значення результатів проведеного дослідження. Практична зна­чимість отриманих даних та можливість практичного використання зроблених висновків полягають у встановлені доцільності застосування гострого ліпідного навантаження як тесту для визначення толерантності до аліментарних ліпідів та діагностичного критерію ризику розвитку системних проатерогенних порушень обміну ЛП крові. Отримані дані можуть бути застосовані в розробці дієтологічних рекомендацій як профілактичних, так, і, особливо, тих, які застосовуються в клініці кардіальної патології.
Особистий внесок здобувача. Особистий внесок дисертанта у наукову роботу полягає у визначенні актуальності роботи, виборі та формулюванні мети та зав­дань дослідження. Дисертантом самостійно проведено літературний та патентно-інформаційний пошук. Здобувач приймав участь у розробці та від­тво­ре­ні експериментальної моделі системних метаболічних порушень. Дисер­тант самостійно визначав показники системного запалення, оксидативного стресу, метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози як у хворих на ІХС, так і у кролів. Клінічний фрагмент роботи виконаний на базі відділу гострого ІМ та відновлювального лікування ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» (завідувач д.м.н., проф. Шумаков В.О.).
Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідалися та обговорю­валися на семінарах відділу, конференції молодих вчених, присв’яченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2004); VII Національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004); Конференції молодих вчених, присв’яченій пам’яті академіка М.Д.Стражеска (Київ, 2004); VIIІ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007); V Національному Конгресі патофізіологів України (Запоріжжя, 2008); ІХ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2008).
Основні результати і висновки роботи були заслухані і обговорені на засіданні апробаційної ради ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д.Стражеска» ( 7 лютого 2008 року) та засіданні сектора вісцеральних систем Інституту фізіології
ім. О.О. Богомольця НАН України (3 квітня 2008 року).
Публікації. За матеріалами дисертації було опубліковано 9 наукових роботах у спеціалізованих журналах, затверджених ВАК України. Результати роботи представлені у вигляді 5 тез на науково-практичних конференціях та конгресах кардіологів України. Отримано деклараційний патент на корисну модель Спосіб експериментального моделювання інсулінорезистентності”.-15.05.2006.-Бюл. №5.
Структура дисертації. Дисертація викладена на 137 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 5 таблицями та 15 рисунками. Дисертація складається із вступу, аналізу літературних джерел, опису матеріалів та методів дослідження, результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаних літературних джерел містить 198 найменувань (з них 34 - кирилицею, 164 латиницею).

Список литературы

ВИСНОВКИ
В дисертаційній роботі в проведеному експериментально-клінічному дос­лідженні вста­нов­лені роль та механізми дії аліментарних ліпідів як фактору розвитку системних порушень, які мають проатерогенну спрямованість та обумовлюють ініціацію та розвиток атеро­скле­розу. Показано, що у хворих на ІХС на фоні ГТЕ різко знижується толерантність до екзогенних ліпідів, що обу­мовлює зростання патогенетичної значимості надлишкового їх споживання як фактору прогресування атеросклерозу та розвитку його клінічних проявів.
1. ГТЕ є одним із найважливіших ліпідних факторів атерогенезу, більш зна­чимим та розповсюдженим, ніж ГХЕ.
2. ГТЕ у хворих на ІХС поєднується в системному комплексі з іншими пору­шен­нями обміну ліпідів та проатерогенними факторами типу сис­темного запалення, оксидативного стресу, ІР.
3. Гостре ліпідне навантаження має самостійне значення у формуванні комплексу змін з вираженою проатерогенною спрямованістю.
4. Проатерогенні зміни, викликані гострим ліпідним навантаженням як у нормальних кролів, так і у практично здорових осіб, мають вірогідний, проте помірний та транзиторний характер.
5. В основі проатерогенної дії навантаження аліментарними ліпідами лежить активація системного запалення та оксидативного стресу з розвитком ІР та модифікацією ліпопротеїнів, головним чином - ЛПДНЩ, про що свідчать результати біотестування плазми мишачими макрофагами.
6. Хронічне ліпідне навантаження у кролів супроводжується розвитком системних порушень у вигляді змін метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози, розвитком ІР, системного запалення та вільнорадикальних реакцій, що призводить до атерогенної модифікації ліпопротеїнів крові.
7. Розвиток ІХС та хронічне ліпідне навантаження у кролів супроводжується зниженням толерантності до ліпідів, що лежить в основі різкого зростання значимості проатерогенних системних порушень з інтенсивною модифікацією ліпопротеїнів крові та розвитком аутоіммунної реакції на них.
8. Встановлено патогенетичну значимість ліпідного навантаження як тесту для визначення толерантності до аліментарних ліпідів та ризику виникнення системних проатерогенних порушень обміну ліпопротеїнів крові, розвитку та прогресування атеросклерозу.

CПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Алишева Е. К. Методы диагностики инсулинорезистентности / Е. К. Али-шева, Е.И. Красильникова, Е. В. Шляхто // Артериальная гипертензия.-2002.-Т.8, №1.-С.43-53.
2. Амосова Е. Н. Роль системы ангиотензина II в развитии структурно-функци-ональных изменений сосудов и сердца при артериальной гипертензии и их коррекция с помощью блокады рецепторов ангиотензина II / Е. Н. Амосова // Укр. Кардиол. Журн.- 1997.- вып. II, №2.- С.19-24.
3. Аронов Д. М. Лечение и профилактика атеросклероза / Аронов Д. М. - М.: „Триада-Х”, 2000.- 412 с.
4. Братусь В. Роль модификации липопротеинов в патогенезе атеросклероза / Виктор Братусь, Татьяна Талаева // Журнал АМН Украины.-1998.-Т.4, №2.-С.243-252.
5. Братусь В. В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром / Братусь В. В., Шумаков В. В., Талаева Т. В. -К. : Киев, 2004.-575 с.
6. Перекисная модификация липопротеинов низкой плотности приводит к рецептор-независимой аккумуляции холестерина в моноцитах человека / Т. В. Вольнова., О. М. Панасенко, Н. В. Заречнева [и др.] // Биол. Мембраны.- 1990.- Т.7, №2.- С.141-147.
7. Герц С. Д. Патогенез атеросклероза коронарных сосудов / С. Д. Герц, А. Курган / Физиология и патофизиология сердца // Под ред. Н. Сперела-киса. Пер. с англ.- М.: Медицина, 1990.- Т.2.-С.399-428.
8. Голиков П. П. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпрев-ращающего фермента в сыворотке крови / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева // Клиническая лабораторная диагностика.- 1998.- №1.- С.11-13.
9. Справочник биохимика / [ Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. ]. - М.: Мир, 1991.- 554с.
10. Евдокимова М. А. Ядерные рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератом: возможная роль в развитии атеросклероза / М. А. Евдокимова, Д. А. Затейщиков, Б. А Сидоренко // Кардиология.- 2003.- Т.43, №11.- С. 41-48.
11. Зимин Ю. В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х / Ю. В. Зимин // Кардиология.-1998.- №6.- С. 70-80.
12. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / Камышников В. С.- М.: Беларусь, 2000. Т.2.- 207с.
13. Карпов Р. С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение / Р. Карпов, В. Дудко. - Томск: SТТ., 1998.- 656 с.
14. Антиоксидантная активность липопротеидов высокой плотности / Климов А. Н., Гуревич В. С., Никифорова А. А. [ и др. ] // Бюл. Экспер. Биол.- 1992.- Т.108, №7.- С. 40-42.
15. Климов А. Н. Липиды, липопротеины и атеросклероз / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева.- СПб: Питер, 1995.- 298 с.
16. Климов А. Н. Обмен липидов и липопротеинов / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева.- СПб.: Питер Ком, 1999.- 512 с.
17. Королюк М. А. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. Г. Иванова, В. Е. Майорова // Леч. дело.-1988.- №15.- С.47-49.
18. Вплив w-3 поліненасичених кислот на перекисне окислення ліпідів / Кукоба Т. В., Шиш А. М., Мойбенко О. О. [ та ін. ] // Фізіол. Журн.- 2005.- Т.51, №1.- С.26-32.
19. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Киев: ”Морион”,- 2000.
20. Малая Л. Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы / Малая Л. Т., Корж А. Н., Балковая Л. Б. - Х: Торсинг, 2000.- 432 с.
21. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Меньшиков В В. - М.: Медицина, 1987. - 248 с.
22. Ассоциация аллеля Е2 гена аполипопротеина Е и инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, А.С. Чумакова [и др. ] // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - Санкт-Петербург, 2002.- 267 с.
23. Характеристика вільнорадикального окислення білків та ліпідів в умовах ішемічної хвороби серця за різних типів порушення ліпідного обміну / Л. С. Мхітарян, Н. М. Орлова, І. Н. Євстратова [та ін. ] // Укр. кардіол. ж.- 2002.- №6.- С. 293-301.
24. Насонов Е. Л. Методические аспекты определения циркулирующих иммунных комплексов с использованием полиэтиленгликоля / Е. Л. Насонов // Тер. архив.- 1987.-№4.- С.38-45.
25. Насонов Е. Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактив-ного протеина / Е. Л. Насонов // Кардиология.- 1999.- Т.39, №2.- С. 81-85.
26. Сагач В. Ф. Ендотелін та серцево-судинна система / В. Ф. Сагач // Фізіол. Журн.- 1998.- №1/2.- С.103-111.
27. Серкиз Л. И. Хемилюминесценция крови в экспериментальной и клинической онкологии / Серкиз Л. И. М.: Наука, 1988. 183 с.
28. Талаева Т. В. Механизмы инициации острого коронарного синдрома: роль модифицированных липопротеинов как аутоантигенного фактора / Т. В. Талаева, Е. Н. Амосова, Ю. Н. Соколов [и др. ] // Укр. кардиол.ж.-2006, №5.- С. 15-23.
29. Пат. 14222 Україна, МПК/ G 09 В 23/28. Спосіб експериментального моделювання інсулінорезистентності / Третяк І. В., Амброскіна В. В., Крячок Т. А., Талаєва Т. В., Ларiонов О. П.; заявник та патентовласник Інститут кардiологiї iм. М. Д. Стражеска АМН України.- № 200509354; заявл. 04.10.05; опубл. 15.05.06, Бюл. № 5.
30. Тертов В.В. Перитониальние макрофаги как модель для изучения атерогенного потенциала плазмы крови / В. В. Тертов, О. С. Каленич, А. Н. Орехов // Терапевт.архив.- 1990.- №10.- С.30-31.
31. Уразгильдеева С. А. Взаимосвязь между уровнем холестеринсодержащих циркулирующих иммунных комплексов и чувствительностью липопротеидов к перекисному окислению у больных ишемической болезнью сердца / С. А. Уразгильдеева, Л. В. Шатилина, А. Д. Денисенко [и др. ] // Кардиология.-1997.-№10.-С.17-20.
32. Чантуришвили Т. П. Липиды сыворотки крови и липофагоцитоз / Т. П. Чантуришвили, Е. В. Селихова, Б. А. Чудаков [и др. ] // Клин. Лаб. диагн..- 1992.- № 9-10.- С.70
33. Чаяло П. П. Нарушения обмена липопротеидов / Чаяло П. П.- К.: Здоровье, 1990.- 184 с.
34. Чижов П. Изменения липидного обмена при сердечной недостаточности у больных ревматическими пороками сердца / П. А. Чижов, В. Я. Бобылев // Терапевт. архив.- 1998.- т.70, №5.- С. 67-69.
35. Angiotensin II type 2 receptor deficiency exacerbates heart failure and reduces survival after acute myocardial infarction / Adachi Y., Saito Y., Kishimoto I. [ et al. ] // Circulation.-2003.- Vol. 107, № 19.- P. 2406 -2408.
36. Overproduction of VLDL1 driven by hуperglycemia is a dominant feature of diabetic dyslipidemia / Adiels M., Borén J., Caslake M. J. [ et al. ] // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol.-2005.-Vol.25.-P.11697-1705.
37. Anderson R. A. Is the fatty meal a trygger for acute coronary syndromes / R. A. Anderson, C. J. H Jones., J. Goodfellow // Aterosclerosis.- 2001.- Vol.159, №1.- Р.9-15.
38. Armitage J. Lipid-lowering trials in diabets / J. Armitage // Eur. Heart J.- 1999.- Vol. 1 (Suppl. M.).- P. 13-17.
39. Assmann G. The Munster Heart Study (PROCAM): results of follow-up at 8 years / G. Assmann, P. Cullen, H. Schulte // Europ.Heart.J.-1998.-Vol.19 (suppl.A).-P.A2-A11.
40. Assmann G. Tryglycerides and atherosclerosis. Results from the prospective cardiovascular Munster Study / G. Assmann, H. Schulte // Atherosclerosis Reviews, ed.by A. M. Gotto a. R. Paoletti, Raven Press, N.-Y.-1991.-Vol.22.-P.51-57.
41. Assmann G. Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men / G. Assmann, H. Schulte, A. von Eckardstein // Am.J.Cardiol.-1998.-Vol.77.-P.1179-1184.
42. Austin M. A. Plasma triglyceride as a risk factor for coronary artery disease / M. A. Austin // Am.J. Epidemiol.-1989.-Vol.129.-P.249-259.
43. Austin M. A. Triglycerides and coronary heart disease. Epidemiologic, statistical, and genetic issues / M. A. Austin // Atherosclerosis Reviews, ed.by A. M.Gotto a. R. Paoletti, Raven Press, N.-Y..-1991.-Vol.22.-P.65-69.
44. Increased coronary artery intima-media thickness in subjects with primary hypoalphalipoproteinemia / D. Baldassarre, M. Amato, L. Pustina [ et al. ] // Arterioscler.Thromb. Vasc.Biol.-2002.-Vol.22.-P.317-322.
45. Antiinflammatory properties of HDL / Barter P. J., Nicholls S., Rye K.-A. et al. // Circ.Res.-2004.-Vol.95.-P.764-771.
46. Risk factors in middle age that predict early and late onset of coronary heart disease / R. J. Benfante, D. M. Reed, C. J. MacLean [ et al. ] // J.Clin.Epidemiol.-1989.-Vol.42.-P.95-104.
47. Adipocyte differentiation induces dynamic changes in NF-kB expression and activity / Berg A. H, Lin Y, Lisanti M. P.[ et al. ] // Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.-2004.-Vol. 287.-P.E1178E1188.
48. The BIP Study Group/ Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study // Circulation.-2000.-Vol.102.-P.21-27.
49. Restoration of endothelial function by increasing high-density lipoprotein in subjects with isolated low high-density lipoprotein / R. J. Bisoendial, G. K Hovingh, J. H. Levels [ et. al. ] // Circulation.-2003.-Vol.107.-P.2944-2948.
50. Interleukin-18 and the risk of coronary heart disease in European men / S. Blankenberg, G. Luc, P. Ducimetiere [ et. al. ] // Circulation.-2003.-Vol.108, N 20.-P. 2453-2439.
51. Dose-response relationship of serum lipid measurements with the extent of coronary stenosis / I. Bolibar, S. G Thompson, A von Eckardstein [ et. al. ] // Arterioscler.Thromb. Vasc.Biol.-1995.-Vol.15.-P.1035-1042.
52. Tumor necrosis factor- aipha and myocardial remodeling in progression of heart failure: a current perspective / W. S. Bradham, B. Bozkurt, H. Gunasinghe [ et. al. ] // Cardiovasc. Res.- 2002.- Vol. 53, № 4.- P. 822- 830.
53. Brasier A. R. Vascular inflammation and the renin- angiotensin system / A.R. Brasier, A. Recinos, M.S. Eledrisi // Arterioscler. Throm. Vasc. Biolog.- 2002.- Vol .22.- P.1257 1262.
54. Broom I. Thinking around abdominal obesity and cardiovascular risk / I. Broom // Brit. J. Diabetes Vascular. Dis.- 2006.-6, № 2.-P.58-61.
55. Burke A. P. Morphologic findings of coronary atherosclerotic plaques in diabetics. A postmortem study / A. P. Burke, F. D. Kolodgie, A. Zieske [ et. al. ] // Arterioscler. Throm. Vasc. Biolog.- 2004.- Vol. 24.- P.1266 -1273.
56. Carlson L. A. Reduction of mortality in the Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotine acid / L. A Carlson, G. Rosenhamer // Acta Med. Scand.-1988.-Vol.223.-P.405-418.
57. European Consensus Panel on HDL-C. Raising high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid - a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C / M. J. Chapman, G. Assmann, J. C. Fruchart [ et. al. ] // Curr.Med.Res.Opin.-2004.-Vol.20.-P.1253-1268.
58. Chen H. C.Inhibition of triglyceride syntesis as a treatment strategy for obesity / H. C. Chen, R. V Farese // Arterioscler. Throm. Vasc. Biolog.- 2005.- Vol. 25.- P. 482- 489.
59. Recombinantolipoprotein A-1 Milano infusion into rabbit carotid artery rapidly removes lipid from fatty streaks/ G. Chiesa, E. Monteggia, M. Marchesi [ et. al. ] // Circ.Res.-2002.-Vol.90.-P.974-980.
60. Altered triglyceride-rich lipoprotein production in Zucker diabetic fatty rats / Chirieac D. V., Collins H. L., Cianci J. [ et. al. ] // Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.-2004.-Vol. 287.-P.E42-E49.
61. PPARy regulates adipocyte cholesterol metabolism via oxidized LDL receptor 1/ P. C Chui, H. P Guan, M. Lehrke [ et. al. ] // J. Clin. Invest.- 2005.- Vol. 115.- P. 2244- 2256.
62. Plasma and vessel wall lipoprotein lipase have different roles in atherosclerosis / S. M. Clee , N. Bissada, F. Mao [ et. al. ] // J. Lipid Res.- 2000.- Vol. 41.- P. 521- 531.
63. Differential effect of saturated and polyunsaturated fatty acids on hepatic glucose metabolism in humans/ J. N. Clore, J. S. Stillman, Li, J. J Stephen [ et. al. ] // Am.J.Physiol.Endocrinol. Metab.-2004.-Vol.287.-P.E358-E365.
64. Plasma apolipoprotein changes in the triglyceride-rich lipoprotein fraction of human subjects fed a fat-rich meal / J. S. Cohn, J. R. McNamara, S. D. Cohn [ et. al. ] // J.Lipid Res.-1988.-Vol.29.-P.925-936.
65. Oxidized low-density lipoprotein increases the production of intracellular reactive oxygen species in endothelial cells: inhibitory effect of lacidipine / L. Cominachini, U. Garbin, A. F. Pasini [ et. al. ] // J.Hypertens.-1998.-Vol.16.-P.1913-1919.
66. Corey J. E. Effect of cholesterol feeding on arterial lipolytic activity in the rabbit / J. E. Corey, D. Zilversmit // Atherosklerosis.- 1977.- Vol. 27.- P. 201-212.
67. Criqui M. H. Triglycerides and coronary heart disease / M. H. Criqui // Atherosclerosis Reviews, ed.by