ВПЛИВ КОМБІНОВАНОЇ ДІЇ СОЛЕЙ ВАЖКИХ МЕТАЛІВ І СТРЕСУ НА ХРОНОРИТМИ ФУНКЦІОНАЛЬНОЇ, ФІБРИНОЛІТИЧНОЇ ТА ПРОТЕОЛІТИЧНОЇ АКТИВНОСТІ НИРОК (експериментальне дослідження) : ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ солей тяжелых металлов и стресса НА хроноритмы ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ, ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ И протеолитической активности ПОЧЕК (экспериментальное исследование)

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Висоцька Віолета Георгіївна

УДК 616.61-06:546.4/.5+616.45-001.1/.3

Вплив комбінованої дії солей важких металів і стресу на хроноритми функціональної, фібринолітичної та протеолітичної активності нирок

(експериментальне дослідження)

14.03.04 патологічна фізіологія

ДИСЕРТАЦІЯ

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Пішак Василь Павлович
член-кореспондент АПН України,
доктор медичних наук, професор

Чернівці - 2009

ЗМІСТ
Перелік умовних скорочень ...5
Вступ.................................................................................................6
Розділ 1. Хроноритмічні особливості функцій нирок у нормі та при дії солей важких металів і стресу (огляд літератури).16
1.1. Характеристика хроноритмів функціональної, фібринолітичної та протеолітичної активності нирок у нормі та при патології..16
1.2. Патогенез уражень нирок, викликаний комбінованою дією солей важких металів .......23
1.3. Вплив іммобілізаційного стресу на функції організму. ...32
1.4. Участь мелатоніну як продукту шишкоподібної залози в регуляції фізіологічних функцій організму......................36
Розділ 2. Матеріал і методи дослідження.........................................42
2.1. Характеристика лабораторних тварин і експериментальних
моделей, які використовуються в роботі .............................42
2.2. Методи вивчення функціональної активності нирок............44 2.3. Методи дослідження фібринолітичної та протеолітичної активності нирок..48
Розділ 3. Характеристика часової організації функціонально-біохімічного стану нирок в інтактних тварин...51
3.1. Хроноритмічна організація екскреторної, іонорегулювальної та
кислоторегулювальної функцій нирок білих щурів відповідно до
змін добового періоду........51
3.2. Хроноритми фібринолітичного та протеолітичного
потенціалів сечі, плазми крові, кіркової, мозкової та сосочкової
речовини нирок в інтактних тварин впродовж доби56
Розділ 4. Структура добових хроноритмів функцій нирок, тканинного фібринолізу і необмеженого протеолізу при інтоксикації організму солями важких металів..65

4.1. Добова організація ниркових функцій за умов комбінованої дії
талієвої, свинцевої та алюмінієвої нефропатії ....................65
4.2. Хроноритмологічні зміни показників фібринолітичної,
протеолітичної активності біологічних рідин та кіркового,
мозкового і сосочкового шарів нирок при комбінованій дії солей
важких металів....71
Розділ 5. Хроноритмічна характеристика функціональної, фібринолітичної та протеолітичної активності нирок у тварин, які перебували в умовах іммобілізаційного стресу.............81
5.1. Хроноритмічні перебудови функцій нирок за умов
іммобілізаційного стресу....81
5.2. Архітектоніка фібринолітичної та протеолітичної активності
біологічних рідин та тканин нирок за умов іммобілізаційного
стресу88
Розділ 6. Загальні механізми нефротоксичного впливу комбінованої дії солей важких металів і стресу..............................99
6.1. Динаміка добових перебудов хроноритмів досліджуваних
функцій нирок у тварин, яким моделювали іммобілізаційний
стрес на фоні нефротоксичності, викликані солями важких
металів.......99
6.2. Добові зміни хроноритмічної організації показників
фібринолітичної та протеолітичної активності біологічних рідин і
кіркового, мозкового та сосочкового шарів нирок при
комбінованій дії солей важких металів і стресу...105
Розділ 7. Способи корекції порушень функціональної, фібринолітичної та протеолітичної активності нирок за іммобілізаційного стресу на фоні комбінованого впливу хлоридів важких металів.....113
7.1. Корекція мелатоніном порушень функцій нирок ..113
7.2. Корекція мелатоніном порушень фібринолітичної і
протеолітичної активності сечі, плазми крові та тканин
нирок120
Розділ 8. Аналіз та узагальнення результатів дослідження..............128
Висновки...............................................................................................152
Список використаних джерел.............................................................155
Акти впроваджень результатів дослідження ...193

Перелік умовних скорочень

АКТГ адренокортикотропний гормон
АДГ антидіуретичний гормон
ГІОМТ гідроксиіндол-О-метилтрасфераза
ГДК гранично допустимих концентрацій
НФА неферментативна фібринолітична активність
СФА сумарна фібринолітична активність
СХЯ супрахіазматичні ядра гіпоталамуса
ФФА ферментативна фібринолітична активність
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
ТАП тканинний активатор плазміногену
ЧХХ Чернівецька хімічна хвороба
ЦНС центральна нервова система
цАМФ циклічний аденозин монофосфат
цГМФ циклічний гуанідин монофосфат
ШЗ шишкоподібна залоза
ШКТ шлунково-кишковий тракт
ШКФ швидкість клубочкової фільтрації

ВСТУП

Актуальність теми. У сучасних умовах проблема профілактики та лікування нефропатій залишається актуальною, оскільки частота випадків, які супроводжуються масовими інтоксикаціями важкими металами та впливом стресу на організм зростає [18, 86, 93, 138]. Клініко-лабораторна діагностика ранніх проявів токсикогенних нефропатій, викликаних важкими металами з одночасною дією стресів, не завжди дозволяє своєчасно оцінити ступінь тяжкості і динаміку структурно-функціональних змін [55, 136, 121]. Це вимагає застосування хроноритмологічних методів для виявлення реорганізації функцій нирок при екзогенних інтоксикаціях з метою ранньої діагностики та лікування ниркової патології [6, 166].
Шкідлива дія хімічних забруднювачів навколишнього середовища та зростання забруднення виробничими відходами призводить до екологічних катастроф [86, 114, 131]. Серед токсичних агентів довкілля вагоме місце належить сполукам важких металів, а саме їх солям [14, 197]. Водночас негативно впливають і психоемоційні навантаження в суспільстві, які впливають на організм у вигляді стресів [169, 171]. Зростання індустріалізації, урбанізації, прискорення темпів життя й інші чинники, що супроводжують науково-технічну революцію, пов’язані з дією на організм людини й тварин різноманітних стресів [174, 185]. При надмірній і тривалій дії стрес-чинників стрес-реакція може стати патогенетичною основою розвитку хвороб [266]. Одним із механізмів розвитку стресу є порушення синхронності біологічних ритмів організму, водночас десинхроноз є раннім критерієм розвитку стресу [80, 111, 264]. Важливу роль у регуляції гомеостазу при стресових реакціях відіграють нирки. Цьому органу притаманна чітка циркадіанна періодичність, яка порушується на ранніх етапах розвитку патологічних процесів [230, 271].
Одним з актуальних напрямків вивчення впливу різних ксенобіотиків на організм людини є дослідження їхньої нефротоксичності [258]. Токсична дія низки ксенобіотиків належить до їх відокремленого впливу на організм людини, але реальна екологічна картина така, що майже не трапляється відокремленої дії одного із шкідливих факторів [290].
Останнім часом проводиться багато досліджень щодо виявлення нейро-ендокринних механізмів формування адаптивних реакцій, спрямованих на підтримання гомеостазу організму, зокрема, на регуляцію водно-сольової рівноваги [21, 136]. Встановлено, що при екзогенних інтоксикаціях у процесах адаптивної саморегуляції організму безумовну участь бере ендогенний регулятор біологічних ритмів шишкоподібна, або пінеальна, залоза (епіфіз) мозку [135, 268]. Основним діючим агентом, який впливає на синхронізацію хроноритмів, є гормон шишкоподібної залози мелатонін [1, 112, 298, 303].
У вітчизняній та зарубіжній літературі практично не описані хроноритмічні зміни функцій нирок за умов комбінованої дії солей важких металів і стресу.
Багато аспектів нейроендокринної регуляції і хронобіологічної організації функцій нирок залишаються не до кінця з’ясованими, що є підставою для подальшого поглибленого і всебічного вивчення цих питань в експериментальних і клінічних дослідженнях. Зокрема, є мало вивченими закономірності часової діяльності нирок відповідно до змін добового періоду. З'ясування цього питання має важливе не тільки теоретичне, а й практичне значення, оскільки дозволить удосконалити методи ранньої діагностики та профілактики ниркової патології з урахуванням залежності особливостей її виникнення та перебігу від періодів доби.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри медичної біології, генетики та гістології Буковинського державного медичного університету (БДМУ) Вплив стресу та солей важких металів на хроноритми функцій нирок та морфологічні показники деяких ендокринних органів” (№ державної реєстрації 0104U009025). Автор є співвиконавцем зазначеної теми.
Мета та завдання дослідження. Метою дослідження є з’ясування особливості добових хроноритмів діяльності нирок у нормі та при впливі на організм комбінованої дії солей важких металів і стресу залежно від функціонального стану шишкоподібної залози з науковим обгрунтуванням профілактики десинхронозу і дезадаптації за умов цієї патології.
Завдання дослідження:
1. Дослідити добові особливості екскреторної, іонорегулювальної та кислотовидільної функцій нирок, а також ферментних систем тканинного фібринолізу і необмеженого протеолізу інтактних щурів.
2. З’ясувати комбіновану дію солей талію, свинцю та алюмінію на добові ритми показників функціональної, фібринолітичної та протеолітичної активності біологічних рідин, кіркового, мозкового та сосочкового шарів нирок на фоні фізіологічної функції шишкоподібної залози.
3. Вивчити хроноритмічні особливості екскреторної, іонорегу-лювальної та кислотовидільної функцій нирок та фібринолізу і необмеженого протеолізу на фоні іммобілізаційного стресу.
4. Встановити кореляційні зв¢язки між хроноритмічними перебудовами функцій нирок та біохімічними показниками стану їх тканин залежно від комбінованої дії солей талію, свинцю та алюмінію за умов імобілізаційного стресу.
5. Розробити наукоґо обгрунтовані способи корекції хроноритмічних порушень діяльності нирок за умов комбінованої дії солей талію, свинцю та алюмінію на фоні імобілізаційного стресу.
Предмет дослідження: хроноритмічні порушення нирок за умов токсичної дії важких металів та стресу.
Об’єкт дослідження: комбінована дія солей важких металів і іммобілізаційного стресу на хроноритми функціональної, фібринолітичної та протеолітичної активності нирок.
Методи дослідження: хронобіологічні (дослідження архітектоніки та симетричності біологічних ритмів функцій нирок на основі косинор-аналізу); біохімічні (визначення концентрації в крові та сечі катіонів натрію, калію, креатиніну, білка; визначення ферментних систем тканинного фібринолізу та необмеженого протеолізу в гомогенатах ниркових тканин); фізіологічні (визначення швидкості клубочкової фільтрації, екскреторної фракції іонів натрію, кліренсу одновалентних катіонів, процесів проксимальної та дистальної реабсорбції іонів натрію); статистичні (математична обробка отриманих результатів).
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше в дисертаційній роботі на основі теоретичного підходу та експериментального дослідження розкриті нові особливості добових хроноритмів екскреторної, іонорегулювальної та кислоторегулювальної функцій нирок, а також особливості змін активності ферментативних систем тканинного фібринолізу і необмеженого протеолізу за умов комбінованої дії солей важких металів та іммобілізаційного стресу. Виявлено, що комбінована дія хлоридів талію, свинцю і алюмінію в поєднанні з дією одногодинного іммобілізаційного стресу спричиняють різного ступеня порушення часової організації функцій нирок.
Вперше з’ясовано закономірності добових перебудов хроноритмів досліджуваних функцій нирок при комбінованій дії розчину хлоридів талію, свинцю та алюмінію на організм. Встановлено, що інтоксикація солями важких металів викликає істотні зміни в показниках добових ритмів досліджуваних ренальних функцій. Уведення комбінованого розчину солей важких металів викликає зниження мезора та підвищення амплітуди сечовиділення; збільшує середньодобовий рівень калійурезу з порушенням його фазової структури; підвищує мезор і амплітуду ритму концентрації креатиніну та іонів натрію в плазмі крові, а також білка в сечі; збільшує амплітуду та спричинює інверсію хронограм екскреції протеїнів і дистального транспорту іонів натрію; зміщує фазову структуру ритмів кислотності сечі та виведення іонів водню; підвищує мезори досліджуваних ритмів фібринолізу і протеолізу в сечі, плазмі крові та кірковій, мозковій і сосочковій речовині нирок.
Вперше показано, що ступінь порушень циркадіанної діяльності організма тварин залежить від поєднаної дії стресу з солями важких металів. Уведення розчинів: талію хлориду (у дозі 10,0 мг/кг маси), свинцю хлориду (у дозі 50,0 мг/кг маси) та алюмінію хлориду (у дозі 200,0 мг/кг маси) за умов іммобілізаційного стресу призводить до більш помітних змін інтегральних характеристик добових досліджуваних показників функціонального стану нирок порівняно з наслідками впливу тільки солей важких металів без дії стресу на організм тварин.
Вперше отримано нові хронобіологічні критерії діагностики комбінованого впливу солей важких металів та стресу, а також розроблені методи профілактики і корекції змін хроноритмів екскреторної, іонорегулювальної та кислотовидільної функцій нирок тварин, тканинного фібринолізу та необмеженого протеолізу, викликаних комбінованою дією солей важких металів та іммобілізаційним стресом із використанням мелатоніну, що в подальшому можливо (після клінічних підтверджень) використання в клініці.
Практичне значення одержаних результатів. Результати проведених експериментальних досліджень розширюють уяву про хроноритмологічну організацію і нейроендокринну регуляцію ренальних функцій, про роль шишкоподібної залози в процесах адаптації організму до несприятливих умов.
Виявлені варіації комбінованого токсичного впливу хлоридів талію, свинцю і алюмінію та дії іммобілізаційного стресу за умов різного функціонального стану шишкоподібної залози дозволяють підтвердити припущення про причетність цієї залози до регуляції адаптаційно-компенсаторних процесів організму за умов змін тривалості фотоперіоду та при екзогенних комбінованих інтоксикаціях солями важких металів.
З’ясовані особливості хроноритмологічних перебудов досліджуваних ренальних функцій, а також показників фібринолітичної та протеолітичної активності сечі, плазми і кіркової, мозкової та сосочкової речовин нирок відповідно до фаз добового періоду є важливими для пізнання механізмів виникнення та розвитку патологічних процесів. Це дасть можливість полегшити діагностику ниркової патології на початкових етапах її розвитку та удосконалити профілактику і лікування відповідних захворювань.
Призначення провідного гормону шишкоподібної залози мелатоніну, який володіє вираженими хроноритморегулювальними та антиоксидантними властивостями, доцільно проводити з урахуванням часової організації фізіологічних функцій організму, зокрема нирок.
З метою корекції порушень екскреторної, іонорегулювальної та кислоторегулювальної функцій нирок, ферментативних систем тканинного фібринолізу та необмеженого протеолізу, викликаних комбінованою дією солей важких металів та впливом іммобілізаційного стресу, доцільно вивчити у подальшому питання призначення мелатоніну у дозі 0,3 мг/кг маси тіла при інтоксикації хлористими сполуками.
Впровадження результатів дослідження. Одержані результати впроваджені: в клиниці внутрішніх хвороб Московської медичної академії ім. І. М. Сеченова; на кафедрі патологічної фізіології Російського університету дружби народів; на кафедрі патологічної фізіології Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевсь-кого; на кафедрі загальної та клінічної патологічної фізіології Одеського державного медичного університету; на кафедрі біохімії Чернівецького національного університету ім. Ю. Федьковича; в науковий процес Науково-дослідного інститута медико-екологічних проблем (м. Чернівці).
За результатами досліджень отримано 4 деклараційних патентів України на корисну модель: 1) Пат. 93277 Україна, МПК (2005) А61В10/00. Спосіб моделювання експериментальної поліуричної форми гострої ниркової недостатності [Текст] / В. Г. Висоцька, В. М. Магаляс, М. М. Радько, В. С. Самараш, В. Г. Остапчук, В. І. Перепелюк; заявник та патентовласник Буковинський державний медичний університет. № u 2005 02582 ; заявл. 21.03.2005 ; опубл. 15.09.2005, Бюл. № 9. 3 с.; 2) Пат. 110277 Україна, МПК (2005) А61К35/78, А61Р13/12. Спосіб профілактики еномеланіном нефротоксичної дії солей важких металів [Текст] / В. П. Пішак, В. Г. Висоцька, Р. Є. Булик, В. М. Магаляс, М. М Радько ; заявник та патентовласник Буковинський державний медичний університет. № u 2005 03924 ; заявл. 25.04.2005 ; опубл. 15.12.2005, Бюл. № 12. 3 с; 3) Пат. 11672 Україна, МПК (2006) А61К 38/00. Спосіб корекції мелатоніном нефротоксичної дії солей алюмінію і свинцю [Текст] / В. П. Пішак, В. Г. Висоцька, Р. Є. Булик, В. М. Магаляс, М. І. Милованова ; заявник та патентовласник Буковинський державний медичний університет. № u 200503833 ; заявл. 22.04.2005 ; опубл. 16.01.2006, Бюл. № 1. 4 с; 4) Пат. 24921 Україна, МПК (2006) А61К 38/00. Спосіб корекції віта-мелатоніном комбінованої нефротоксичної дії солей талію, свинцю і алюмінію [Текст] / В. Г. Висоцька, В. П. Пішак, В. М. Магаляс ; заявник та патентовласник Буковинський державний медичний університет. № u 200613405 ; заявл. 18.12.2006 ; опубл. 25.07.2007, Бюл. № 11. 5 с. та посвідчення на раціоналізаторські пропозиції Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних та практичних положень роботи, аналіз та реферування літературиних джерел, проведено дослідження хроноритмів функціональної, фібринолітичної та протеолітичної актичності нирок. Отримані результати статистично опрацьовані, проаналізовано механізми змін основних функцій нирок і ферментативних систем фібринолітичної та протеолітичної активності сечі, плазми крові і кіркової, мозкової та сосочкової ниркової речовини, а також механізми змін екскреторної, іонорегулювальної та кислоторегулювальної функцій нирок у тварин з різною функціональною активністю шишкоподібної залози та тварин із інтоксикацією солями важких металів та вплив стресу на організм за умов добового фотоперіоду. Дисертантом написано всі розділи дисертації. Узагальнено результати викладеного матеріалу та у свівавторсті з науковим керівником сформульовано висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на Всеукраїнській науково-практичній конференції Проблеми діагностики, профілактики та лікування екзогенних та ендогенних інтоксикацій” (Чернівці, 2004), науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченої 350-річчю м. Харкова Досягнення молодих вчених майбутнє медицини” (Харків, 2004), І міжнародній науково-практичній конференції Науковий потенціал світу 2004” (Дніпро-петровськ, 2004), VIII Міжнародній науково-практичній конференції студентів, аспірантів та молодих вчених Екологія. Людина. Суспільство” (Київ, 2005), ІV міжнародній науково-практичній конференції Динаміка наукових досліджень 2005” (Дніпропетровськ, 2005), міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених Вчені майбутнього” (Одеса, 2005), VІІІ міжнародній науково-практичній конференції Наука і освіта 2005” (Дніпропетровськ, 2005), ІІ міжнародній науково-практичній конференції Науковий потенціал світу 2005” (Дніпропетровськ, 2005), 59-ій міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2005), IV міжнародній науково-практичній конференції Динаміка наукових досліджень 2005” (Дніпропетровськ, 2005), II miedzynarodowej naukowe-praktycznej konferencji Wykszta, cenie i nauka bez granic 2005” (Прага, 2005), науковій конференції молодих вчених Актуальні проблеми старіння” присвяченій пам’яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2005), 67-ій підсумковій конференції СНТ ім. М. Д. Довгялло Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” присвяченій 75-й річниці з дня заснування Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (Донецьк, 2005), XVII з’їзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю пам’яті академіка О. О. Богомольця (Чернівці, 2006), Х міжнарод-ному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2006), 78-ій міжвузівській підсумковій науково-практичній конференції студентів та молодих вчених, привсяченої 75-річчю Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського (Сімферополь, 2006), V читанні ім. В. В. Підвисоцького (Одеса, 2006), ІІ міжнародній науково-практичній конференції Сучасні наукові дослідження 2006” (Дніпропетровськ, 2006), ІV міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (Ужгород, 2006), XII международном симпозиуме Эколого-физиологические проблемы адаптации” (Москва, 2007), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Медико-біологічні аспекти діагностичного процесу» (Рівне, 2007), международном симпозиуме, посвященного 80-летию академика РАМН Н. А. Агаджаняна (Москва, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації опубликовано 33 наукові праці, з них 1 методичний посібник, 6 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (3 праці одноосібні), 4 патенти України, 22 тез у матеріалах вітчизняних і міжнародних конференцій, симпозіумів, з`їздів, конгресів.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, актів впровадження результатів наукових досліджень. Обсяг основного тексту викладений на 153 сторінках комп’ютерного тексту, робота ілюстрована 72 таблицями, 75 рисунками. Список літератури містить 314 джерел, із них 146 іноземних авторів.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі наведено теоретичні узагальнення та нове вирішення наукової проблеми, що полягає у встановленні особливостей циркадіанних перебудов функціональної, фібринолітичної й протеолітичної активності нирок за умов поєднаної дії гострого іммобілізаційного стресу на фоні комбінованого впливу хлоридів талію, свинцю і алюмінію, а також нефропротективний вплив екзогенного мелатоніну.
1. Уведення дослідним тваринам комбінованої суміші хлористих солей талію (10 мг/кг маси тіла), свинцю (50 мг/кг маси тіла) і алюмінію (200 мг/кг маси тіла) впродовж 14 днів призводило до вираженого пригнічення діяльності нирок. Хлориди важких металів викликають десинхроноз фільтраційно-реабсорбційних процесів з порушенням механізмів реалізації клубочково-канальцевого балансу.
2. За умов комбінованої дії хлоридів талію, свинцю і алюмінію спостерігається порушення гомеостатичних процесів у сечі, крові та тканинах нирок. Тривалий комбінований вплив солей важких металів призводить до зриву адаптаційно-компенсаторних можливостей організму, внаслідок чого настає фаза циркадіанної дисфункції нирок. Хроноритмічно це проявляється різким зменшенням на 3,6 % амплітуди ритму сумарної фібринолітичної активності в плазмі крові та зміною протеолітичних показників в мозковій речовині нирок - амплітудою ритму азоказеїну меншою на 13,25 %, зміною середньодобових рівнів, високою варіабельністю розташування акро- та батифаз ритму.
3. Моделювання одногодинного іммобілізаційного стресу призводить до порушення іонорегулювальної, екскреторної та кислоторегулювальної функцій нирок. Інверсної структури набував ритм відносної реабсорбції води щодо контрольних хронограм з мініфазою о 14.00 год. Акрофаза ритму екскреції іонів натрію припадала на 02.00 год доби. Виявлено інверсію хроноритмів проксимального і дистального транспорту іонів натрію; зміщення акрофази кислотності сечі на вечірні години.
4. При дії одногодинного іммобілізаційного стресу на хроноструктуру регуляції агрегатного стану біологічних рідин та тканин нирок відбувається порушення синфазності внутрішніх та зовнішних механізмів активації фібринолізу та протеолізу; дизритмії ферментативного фібринолізу плазми крові (зменшення амплітуди ритму на 11,01 %) і порушення циркадіанної архітектоніки активності систем необмеженного протеолізу плазми крові (мезор ритму зменшився у 2 рази); інверсії ритму сумарної фібринолітичної активності кортикальної тканини нирок (зменшується амплітуда ритму СФА на 27,9 %); порушення циркадіанної гетерогенності необмеженого протеолізу в різних шарах нирок.
5. При поєднаній дії іммобілізаційного стресу на фоні комбінованого впливу хлоридів талію, свинцю і алюмінію показники ниркових функцій більш низькі порівняно з ізольованою дією вказаних чинників, а також характеризувалися пригніченням мезору ритму процесів фільтрації у 2 рази та реабсорбції води з мініфазою о 14.00 год.
6. За умов дії іммобілізаційного стресу на фоні комбінованого впливу хлоридів талію, свинцю і алюмінію зростають порушення в системі регуляції агрегатного стану крові. Виявлено різке зменшення амплітуд ритму урокіназної активності сечі на 38,5 %, ферментативної фібринолітичної активності плазми крові на 37,4 % та протеолітичних показників - азоколагену в кірковій речовині на 38,7 %, азоказеїну в мозковій на 15,7 % зі зміною середньодобових рівнів та високою варіабельністю розташування акрофаз.
7. Уведення екзогенного мелатоніну в дозі 0,3 мг/кг маси тіла тварин за 1 год до дії іммобілізаційного стресу на фоні комбінованої інтоксикації хлоридами талію, свинцю і алюмінію частково зменшувало прояви порушення функціонування нирок. Найбільш виражені позитивні результати отримали о 20.00 год.
8. Встановлені ефективність застосування мелатоніну щодо корекції патологічного десинхронозу фібринолітичної та протеолітичної активності біологічних рідин і тканин нирок у ранкові, денні, вечірні та нічні періоди доби, що може бути використаний як протекторний засіб для попередження токсичних ефектів важких металів та стресу.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Анисимов В. Н. Мелатонин: перспективы применения для профилактики рака и преждевременного старения / В. Н. Анисимов // Вестник восста­новительной медицины. 2007. № 1 (19). С. 4-7.
2. Анисимов С. В. Влияние мелатонина и тетрапептида на экспрессию генов в головном мозге мишей / С. В. Анисимов, В. Х. Хавинсон, В. Н. Анисимов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. Т. 138, № 11. С. 570-576.
3. Анохіна С. І. Вплив мелатоніну на кислотовидільну функцію нирок / С. І. Анохіна, Ю. І. Бондаренко, В. П. Пішак // Бук. мед. вісник. 2002. Т. 6, № 1. С. 141-143.
4. Анохіна С. І. Вплив мелатоніну на гемостаз, плазмовий фібриноліз і фібринолітичну активність тканин внутрішніх органів білих щурів / С. І. Анохіна, Є. М. Горбань // Бук. мед. вісник. 2002. Т. 6, № 3-4. С.117-120.
5. Анохіна С. І. Вплив мелатоніну на тромбоеластографічні показники плазми крові в гіпертиреоїдних щурів / С. І. Анохіна, І. Р. Тимофійчук // Бук. мед. вісник. 2003. Т. 7, № 1-2. С. 11-14.
6. Антиоксидантна дія екзогенного мелатоніну при інтоксикації солями важких металів (алюмінію та свинцю) / В. П. Пішак, М. І. Ми-лованова, В. М. Магаляс [та ін.] // Фізіол. журн., 2006. Т. 52, № 2. С. 194.
7. Арутюнян А. В. Нарушение гипоталамической регуляции репро-дуктивной функции при воздействии нейротоксических соединений и мелатонина / А. В. Арутюнян, М. Г. Степанов, Г. О. Керкешко, Э. К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. Т. LII, № 2. С. 77-85.
8. Арушанян Э. Б. Временная организация деятельности иммунной системы и участие в ней эпифиза / Э. Б. Арушанян, Э. В. Бейер // Успехи физиол. наук. 2006. Т. 37, № 2. С. 3-10.
9. Арушанян Э. Б. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина / Э. Б. Арушанян, Э. В. Бейер // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65, № 5. С. 73-80.
10. Ахтемійчук М. Ю. Роль мелатоніну у хроноорганізації екскреторної та іонорегулюючої функції нирок / М. Ю. Ахтемійчук // Хист Всеукраїнський медичний журнал. 2000. № 2. С. 69-75.
11. Барабой В. А. Антиокислительная и биологическая активность мелатонина / В. А. Барабой // Український біохімічний журнал. 2000. Т. 72, № 3. С. 5-11.
12. Бейер Э. В. Сдвиги в содержании мелатонина плазмы и изменения циркадианной локомоции при разрушении дорзального гиппокампа у интакттных и стрессированных крыс / Э. В. Бейер, К. С. Эльбекьян, Э. Б. Арушанян // Журнал высшей нервной деятельности. 2001. Т. 51, № 5. С.631-635.
13. Беккельман И. Нейротоксические эффекты многолетней экспозиции свинцом / И. Беккельман, Э. Пфистер // Медицина труда и промышленная экология. 2001. № 5. С. 22-25.
14. Білоус В. І. Талотоксикози. Чернівецька хімічна хвороба / В. І. Бі-лоус, В. В. Білоус ; Чернівці : Місто. 2002. 284 с.
15. Біоритми, мелатонін та старіння / О. В. Коркушко, В. Б. Шатило, А. В. Писарук [та ін.] // Журнал практичного лікаря. 2004. № 1. С. 38-43.
16. Богданов А. И. Анальгетический эффект кортикотропин-рилизинг-гормона: вклад гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы в его реализацию / А. И. Богданов, Н. И. Ярушкина // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2006. Т. 141, № 2. С. 144-146.
17. Бондаренко Л. А. Значение взаимодействия факторов внутренней и внешней среды в регуляции функциональной активности пинеальной железы : автореф. дисс. на соискание уч. степени докт. биол. наук: спец. 14.01.14 / Л. А. Бондаренко : Ин-т эндо­кринологии и обмена веществ АМН Украины. К. , 2003. 36 с.
18. Бойчук Т. М. Хроноритмологічні аспекти патогенної дії на організм малих доз важких металів : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук / Т. М. Бойчук : Ін-т фізіології ім. О. О. Богомольця. Київ, 1999. 32 с.
19. Бондаревич С. М. Хронобиологический прогноз обострений заболе-ваний урологического профиля / С. М. Бондаревич // Бук. мед. вісн. 2006. Т. 10, № 4. С. 17-20.
20. Булик Р. Є. Вплив епіталону на суб­мікро­ско­пічні зміни пінеа­ло­цитів при тривалому освітленні / Р. Є. Булик // Український мор­фологічний альма­нах. 2008. Т. 6, № 1. С. 57-60.
21. Булик Р. Є. Вплив зруйнування супра­хіаз­матичних ядер гіпотала­муса на циркадіанну щіль­ність рецепторів мелато­ніну 1А унейронах гіпокам­па щурів / Р. Є. Булик // Патологія. 2008. Т. 5, № 1. С. 54-57.
22. Булик Р. Є. Характеристика циркадіанних перебудов екскреторної функції нирок за умови блокади синтезу ниркових простагландинів на тлі гіпофункції епіфіза / Р. Є. Булик // Вісник наукових досліджень. 2003. № 3. С. 77-80.
23. Булик Р. Є. Хроногістологічна харак­теристика надниркових за­лоз щурів на тлі гіперфунк­ції шишкоподібної залози / Р. Є. Булик, В. П. Пішак, І.С.Давиденко // Бук. мед. вісник. 2007. Т. 11, № 4. С. 91-94.
24. Булик Р. Є. Циркадіанні зміни мелато­нінових рецепторів 1А у супра­хіаз­матичних ядрах гіпоталамуса / Р. Є. Булик // Інтегра­тивна антро­пологія. 2007. № 2 (10). С. 22-24.
25. Булик Р. Є. Щільність мелатонінових ре­цепторів 1а типу в ней­ро­нах гіпо­кампа білих щурів впродовж доби: імуногісто­хімічний аналіз / Р. Є. Бу­лик// Вісник морфології. 2008. Т.14, № 1. С.69- 71.
26. Валек А. Причины кумуляции алюминия и итоксикации им у болных с хронической почечной недостаточностью, лечение гемодиализом по регулярной программе возможностей терапии / А. Валек, С. Сулкова, З. Лауринова // Терапевт. архив. 1991. Т. 63, № 6. С.7-17.
27. Величко Л. М. Сучасні аспекти біоритмології в лікуванні та реабілітації хворих / Л. М. Величко // Український бальнеологічний журнал. 2004. № 1. С. 60-64.
28. Висоцька В. Г. Біохімічні аспекти хроноритмічної організації протеолітичної, фібринолітичної активності сечі та плазми крові білих щурів / В. Г. Висоцька // Бук. мед. вісник. 2005. Т. 9, № 2. С. 41-43.
29. Висоцька В. Г. Вплив солей важких металів на хроноритми фібринолізу та необмеженого протеолізу в тканинах нирок і печінки / В. Г. Висоцька // Бук. мед. вісник 2006. Т. 10, № 4. С. 23-26.
30. Висоцька В. Г. Динаміка циркадіанних перебудов фібринолітичної активності сечі та плазми крові білих щурів при поєднаній дії стресу та солей важких металів / В. Г. Висоцька // Актуальні питання клінічної та експериментальної медицини : 86-а підсумк. конф. наук. Бук. держ. мед. ун-ту, 2005 р. : тези доп. Чернівці : Бук. держ. мед. ун-т, 2005. С. 98-103.
31. Висоцька В. Г. Вплив важких металів на функції нирок / В. Г. Ви-соцька // Проблеми діагностики, профілактики та лікування екзогенних та ендогенних інтоксикацій : Всеукр. наук.-практ. конф., 16 -18 жовт. 2004 р. : тези доп. Чернівці : Бук. держ. мед. ун-т, 2004. С. 9394.
32. Висоцька В. Г. Особливості циркадіанної організації фібрино-літичної, протеолітичної активності плазми крові і сечі у щурів / В. Г. Висоць- ка // Хист. 2005. Вип. 7. С. 84.
33. Висоцька В. Г. Хронобіологія тканинного фібринолізу нирки тварин при дії стресу та ксенобіотиків / В. Г. Висоцька // Тернопільський науковий вісник. 2006. № 3. С. 28-29.
34. Висоцька В. Г. Вплив солей важких металів на хроноритми фібринолізу та необмеженого протеолізу в тканинах нирок і печінки / В. Г. Висоцька // Бук. мед. вісник. 2006. Т. 10, № 4. С. 23-26.
35. Висоцька В. Г. Хроноритмологічні аспекти впливу хлоридів алюмі-нію і свинцю на показники екскреторної функції нирок залежно добо-вого періоду / В. Г. Висоцька, Р. Є. Булик, В. М. Магаляс, Н. М. Шум-ко // Динаміка наукових досліджень 2005 : IV Міжнар. наук.-практ. конф., 20-30 черв. 2005 р. : тези доп. Дніпропетровськ, 2005. Т. 1. 2005. С. 40-41.
36. Висоцька В. Г. Роль продуктів деградації фібрину (ПДФ) в регуляції синтезу фібрину (ФГ) в печінці щурів при експериментальному ендотоксикозі / В. Г. Висоцька, М. В. Дікал, В. М. Магаляс, Р. Є. Бу-лик // Вчені майбутнього : міжнар. наук.-практ. конф. мол. вчених, 18-19 жовт. 2005 р. : тези доп. Одеса : Одес. держ. мед. ун-т, 2005. С. 52.
37. Висоцька В. Г. Дія хлоридів алюмінію та свинцю на пошкодження нирок / В. Г. Висоцька, В. М. Магаляс // Хист. 2007. Вип. 9. С. 147.
38. Высоцкая В. Г. Влияние таллия хлорида на функцию почек у белых крыс / В. Г. Высоцкая, В. М. Магаляс, Р. Е. Булык // ІV міжнар. наук.-практ. конф. студ. та мол. вчених, 18-20 квіт. 2006 р. : тези доп. Ужгород : Гражда, 2006. С. 148-149.
39. Висоцька В. Г. Перебіг протеолізу, фібринолізу та перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) у кірковій речовині нирок білих щурів різ-ного віку / В. Г. Висоцька, В. М. Магаляс, М. І. Милованова, Ю. М. Вепрюк, В. М. Гуралюк // Актуальні проблеми старіння, присв. пам’яті акад. В.В. Фролькіса : наук. конф. мол. вчених, 28 січ. 2005 р. : тези доп. К., 2005. С. 27-28.
40. Висоцька В. Г. Нефротоксична дія хлористих сполук важких металів / В. Г. Висоцька, В. М. Магаляс, О. І. Захарчук // Досягнення молодих вчених майбутнє медицини : наук.-практ. конф. мол. вчених, присв. 350-річчю м. Харкова, 23 лист. 2004 р. : тези доп. Харків, 2004. С. 15.
41. Висоцька В. Г. Загальні механізми нефротоксичної дії хлористих сполук важких металів / В. Г. Висоцька, В. М. Магаляс, Н. В. Чер-новська // Науковий потенціал світу 2004 : І Міжнар. наук.-практ. конф., 1-15 лист. 2004 р. : тези доп. Днепропетровськ, 2004. Т. 2. Біологія. С. 40.
42. Висоцька В. Г. Стан циркадіанних ритмів екскреторної функції нирок у тварин залежно від впливу важких металів / В. Г. Висоцька, В. М. Магаляс, Н. В. Черновська // Хист. 2006. Вип. 8. С. 43-44.
43. Висоцька В. Г. Дія хлористих сполук важких металів на нирковий транспорт натрію та кислотовидільну функцію нирок / В. Г. Висоцька, В. М. Магаляс, Н. В. Черновська, В. М. Гуралюк, М. І. Милованова // Актуальні проблеми сучасної медицини : міжнар. 59-а наук.-практ. конф. студ. та мол. вчених Націонал. мед. ун-ту ім. О.О. Богомольця, 6-8 квіт. 2005 р. : тези доп. К. : Націонал. мед. ун-т ім. О.О. Богомольця, 2005. С. 28.
44. Висоцька В. Г. Механізми ушкодження нирок при талотоксикозі / В. Г. Висоцька, В. П. Пішак, В. М. Магаляс // Проблеми діагн, профіл. та лікування екзогенних та ендогенних інтоксикацій : Всеукр. наук.-практ. конф., 16-18 жовт. 2004 р. : тези доп. Чернівці : Бук. держ. мед. ун-т, 2004. С. 94-95.
45. Висоцька В. Г. Порушення мікроциркуляторного кровообігу в розвитку патології нирок за умов нефропатії у статевозрілих щурів / В. Г. Висоцька, В. П. Пішак, В. М. Магаляс, В. С. Самараш // Актуальні проблеми геронтології та геріатрії, присв. пам`яті акад. В. В. Фролькіса : наук. конф. мол. вчених з міжнар. участю, 27 січ. 2006 р. : тези доп. К., 2006. С. 29-30.
46. Влияние возраста, пола и курения на содержание свинца и марганца в крови человека / С. Д. Иванов, Е. В. Семенов, В. А. Ямшанов [и др.] // Токсикол. вестн. 2005. № 1. С. 21-27.
47. Влияние курсового введения пептидных препаратов эпифиза на суточный ритм концентрации мелатонина в плазме крови у людей пожилого возраста / О. В. Коркушко, В. Б. Шатило, И. А. Антонюк-Щеглова [и др.] // Бук. мед. вісник. 2006. Т. 10, № 4. С. 77-80.
48. Влияние свинца на развитие окислительного стресса / И. Трахтен-берг, Н. Утко, Т. Короленко [и др.] // Токсикологический вестник. 2002. № 3. С. 22-26.
49. Влияние свинцовой интоксикации на частоту возникновения опухолей молочной железы у крыс, индуцированных МНМ / М. Дзод-зикова, К. Салбиев, Ф. Дзугкоева [и др.] // Вопросы медицинской химии. 2002. Т. 48, вып. 4. С. 396.
50. Влияние стресса на вариабельность параметров системной гемодинамики у крыс разных генетических линий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины / Л. М. Белкина, О. С. Тара-сова, Т. Н. Кириллина [и др.] 2003. Т. 136, № 9. С. 269-272.
51. Влияние хронического стресса на проявление половой активации у взрослых самцов крыс / В. Булыгина, Т. Амстиславская, Л. Маслова [и др.] // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2001. Т. 87, № 7. С. 945-952.
52. Вплив блокади ендотеліального фактора релаксації на функціо-нальний стан нирок і артеріальний тиск у білих щурів / В. П. Пішак, М. В. Дікал, В. М. Магаляс [и др.] // Клін. та експерим. патологія. 2006. Т. 5, № 4. С. 66-69.
53. Вплив селену на функціональний стан нирок білих щурів при алюмінієво-кадмієвій інтоксикації / С. С. Руденко, Б. М. Боднар, О. Л. Кухарчук [та ін.] // Укр. биохим. журнал. 1998. Т. 70, № 6. С. 98-105.
54. Гжегоцький М. Р. Оцінка вмісту міді, свинцю та кадмію в донорській крові як показників фізіологічної норми / М. Р. Гжегоцький, Н. В. Су-ходольська // Експ. та клін. фізіологія і біохімія. 2006. № 1. С. 63-68.
55. Гоженко А. І. Вплив аргініну на функціональний стан нирок щурів при сулемовій нефропатії / А. І. Гоженко, О. С. Федорук, І. В. Пого-ріла // Фізіологічний журнал. 2002. Т. 48, № 6. С. 26-30.
56. Гонський Я. І. Стан захисних систем організму за умов поєднаної дії солей кадмію та свинцю / Я. І. Гонський, Л. Л. Головко // Мед. хім. 2004. Т. 6, № 1. С. 10-13.
57. Гормональная функция гипофизарно-адренокортикальной системы в патогенетической гетерогенности постстрессорных депрессий / В. Г. Шаляпина, В. В. Ракицкая, М. Г. Семенова [и др.] // Росс. физиол. журн. 2006. Т. 92, № 4. С. 480-487.
58. Грицюк М. І. Хроноритми іонорегулювальної функції нирок в умовах гіпофункції шишкоподібної залози / М. І. Грицюк // Клін. та експери-мент. патол. 2004. Т.І ІІ., № 2, Ч. 2. С. 293-295.
59. Грицюк М. І. Вплив мелатоніну на іонорегулювальну функцію нирок в умовах стресу та дії солей алюмінію і свинцю : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук / М. І. Грицюк : Терно-пільський державний медичний університет ім. І. Я. Горбачевського. Тернопіль, 2007. 19 с.
60. Грицюк М. І. Вплив мелатоніну на функціональний стан нирок за умов дії іммобілізаційного стресу на тлі інтоксикації солями алюмінію та свинцю / М. І. Грицюк // Бук. мед. вісник. 2006. Т. 10, № 4. С. 32-35.
61. Гуралюк В. М. Вплив фотоперіоду на циркадіанні ритми секреції кортикостерону в стресованих щурів / В. М. Гуралюк // Бук. мед. вісник. 2006. Т. 10, № 4. С. 38-41.
62. Давыдов В. В. Возрастные особенности изменения активности ферментов, катализирующих окислительно-восстано-вительные пути превращения эндогенных альдегидов в печени крыс при иммобилизационном стрессе / В. В. Давыдов, Е. В. Фомина // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2006. Т. 141, № 1. С. 21-23.
63. Датиева Л. Р. Патофизиологические механизмы развития нефро-патни на фоне хронической интоксикации ацетатом свинца : автореф. дис. на соискание уч. степени канд. мед. наук / Л. Р. Датиева : Сев.-Осет. гос. мед. акад. Владикавказ, 2005. 22 с.
64. Эльбекьян К. С. Коррекция мелатонином нарушений иммунного статуса, вызываемых солями тяжелых металлов / К. С. Эльбекьян // Токсикол. вестн. 2005. № 1. С. 38-41.
65. Загрязнение свинцом некоторых объектов окружающей среды / В. М. Боев, С. И. Красиков, И. П. Воронкова [и др.] // Гигиена и санитария. 2004. № 1. С. 25-28.
66. Заморський І. І. Вплив мелатоніну за гострої гіпоксії на активність Na+, K+-аденозинтрифосфатази в передньому мозку щурів на фоні різної довжини фотоперіоду / І. І. Заморський // Український медичний альманах. 2003. Т. 6, № 1. С.27-29.
67. Заморський І. І. Інтенсивність перекисного окиснення ліпідів у дискретних структурах переднього мозку щурів при введенні мелатоніну і епіталаміну на фоні гострої гіпоксії / І. І. Заморський // Медична хімія. 2003. Т. 5, № 1. С.28-31.
68. Заморський І. І. Участь пінеальної залози в механізмах негайної адаптації до гострої гіпоксії / І. І. Заморський // Бук. мед. вісник. 2006. Т. 10, № 4. С. 43-47.
69. Замощина Т. А. Влияние мелатонина на особенности ритмической организации суточной динамики содержания катионов Na+, К+, Са+2 в крови, мозге и моче крыс в период летнего солнцестояния / Т. А. За-мощина, Х. Шрейм, Е. В. Иванова // Микроэлементы в медицине. 2004. Т. 5, № 4. С.57-61.
70. Запорожець Т. М. Імуногістохімічне дослідження апоптозу кісткового мозку при хронічному отруєнні свинцем / Т. М. Запо-рожець, Г. А. Єро-шенко // Бук. мед. вісник. 2001. Т. 5, № 1-2. С. 61-63.
71. Измеров Н. Новые подходы к регламентации свинца в воздухе рабочей зоны / Н. Измеров, А. Корбакова, Н. Молодкина / Н. Измеров // Токсикологический вестник. 2000. № 5. С. 37-40.
72. Ильичева С. А. Оценка канцерогенности свинца у работников типографий / С. А. Ильичева, М. А. Бульбулян, Д. Г. Заридзе // Медицина труда и промышленная экология. 2002. № 8. С. 15-19.
73. Каладзе Н. Н. Физиологические свойства и клиническое применение эпифизарного гормона мелатонина / Н. Н. Каладзе, Е. М. Соболева // Вестник физиотерапии и курортологии. 2004. Т. 10, № 3. С. 91-98.
74. Калинська Л. М. Участь опіоїдних пептидів у модуляції стресорних реакцій компонентів ангіотензинової та гіпофізарно-адренокорти-кальної систем у нормі та при ендокринних патологіях / Л. М. Калин-ська // Клін. та експерим. патологія. 2004. Т. 3, № 2. С. 132-134.
75. Каширина Н. К. Изменения ультраструктуры поджелудочной железы при хроническом воздействии свинца / Н. К. Каширина, О. В. Степа-нова // Таврический медико-биологический вестник. 2003. Т. 6, № 4. С. 65-67.
76. Кветная Т. В. Мелатонин роль и значение в возрастной патологии / Т. В. Кветная, И. В. Князькин. СПб. : 2003. 93 с.
77. Комаров Ф. И. Хронобиология и хрономедицина / Ф. И. Комаров, С. И. Рапопорт. М. : Триада-Х, 2000. 488 с.
78. Коплик Е. В. Альбумин крови в механизмах индивидуальной устой-чивости крыс к эмоциональному стрессу / Е. В. Коплик, Ю. А. Г