МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ І СТРУКТУРИ ЕНДОТЕЛІОЦИТІВ ЕНДОКАРДА ТА МІКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА МІОКАРДА ПРИ ЕМОЦІЙНОМУ СТРЕСІ, ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЇ І ЇХ ПОЄДНАННІ : МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ Эндотелиоциты эндокардом И микроциркуляторного русла миокарда при эмоциональном стрессе, гиперхолестеринемия и их сочетания

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
ЛУЧКО ІГОР МИКОЛАЙОВИЧ

616.071+611.018.74+616.126+616.127+612.176+612.397

МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ І СТРУКТУРИ ЕНДОТЕЛІОЦИТІВ ЕНДОКАРДА ТА МІКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА МІОКАРДА ПРИ ЕМОЦІЙНОМУ СТРЕСІ, ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЇ і ЇХ ПОЄДНАННІ

14.03.04 патологічна фізіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
ЛЕВИЦЬКИЙ
ВОЛОДИМИР АНДРІЙОВИЧ,
доктор медичних наук, професор

Івано-Франківськ 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ....

4

Вступ ........................................................................................

5

розділ 1.

СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПАТОГЕНЕЗ УШКОДЖЕНЬ СЕРЦЯ ПРИ СТРЕСІ ТА ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЇ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) ..

12

1.1.

Сучасні погляди на патогенез ушкоджень серця стресового походження

12

1.2.

Роль гіперхолестеринемії у виникненні ушкоджень серця та судин..

22

розділ 2.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.........

34

2.1.

Методи відтворення емоційно-больового стресу та аліментарної гіперхолестеринемії ..

36

2.2.

Біохімічні методи..........................................................................

37

2.3.

Імуноферментні методи ..

40

2.4.

Радіонуклідні методи дослідження.

42

2.5.

Морфологічні та морфометричні методи .

45

2.6.

Методи фармакологічної корекції пошкоджень ендотелію.

47

2.7.

Метод статистичної обробки...

47

розділ 3.

СТРЕСОВІ ПОШКОДЖЕННЯ ЕНДОТЕЛІОЦИТІВ ЕНДОКАРДА І КАПІЛЯРІВ МІОКАРДА

48

Розділ 4.

РОЛЬ ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЇ У ПОРУШЕННІ СТРУКТУРИ І ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ СЕРЦЯ..

70

Розділ 5.

СТРУКТУРНО ФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ ЕНДОТЕЛІЮ ЕНДОКАРДА ТА МІКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА МІОКАРДА ПРИ СТРЕСІ, УСКЛАДНЕНОМУ ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ.

81

РОЗДІЛ 6.

ВПЛИВ ДЕЯКИХ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ СЕРЕДНИКІВ НА СТАН ЕНДОТЕЛІЮ СЕРЦЯ В УМОВАХ ДІЇ ЕМОЦІЙ-
НО-БОЛЬОВОГО СТРЕСУ, ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЇ ТА ЇХ ПОЄДНАННЯ..

101

РОЗДІЛ 7.

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ...

115

висновки ...............................................................................

139

Список використаних джерел ..

141

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АС

атеросклероз

ВЖК

вільні жирні кислоти

ГХЕ

гіперхолестеринемія

ДЕ

дисфункція ендотелію або ендотеліальна дисфункція

ЕБС

емоційно-больовий стрес

ІХС

ішемічна хвороба серця

КА

катехоламіни

ЛДГ

лактатдегідрогеназа

ЛП

ліпопротеїни

ЛПВЩ

ліпопротеїни високої щільності

ЛПДНЩ

ліпопротеїни дуже низької щільності

ЛПНЩ

ліпопротеїни низької щільності

ПГ

простагландини

ПГЕ2

простагландин Е2

ПГF2α

простагландин F2α

ПГІ2

простациклін або простагландин І2

ПОЛ

перекисне окислення ліпідів

САС

симпатоадреналова система

ТАГ

триацилгліцерини

ТхА2

тромбоксан А2

ФЛ

фосфоліпіди

цАМФ

циклічний аденозинмонофосфат

цГМФ

циклічний гуанозинмонофосфат

ЦНС

центральна нервова система

ХС

холестерин

NO

оксид азоту

ВСТУП

Актуальність теми. Порушення функції ендотелію лежить в основі різних захворювань, у тому числі таких поширених, як артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, цукровий діабет та ін. Ендотеліальна дисфункція розглядається не тільки як маркер судинних захворювань, але й як важливий ініціюючий фактор їх розвитку [15, 21, 197, 252, 319]. У той же час, ендотелій є мішенню для дії різноманітних терапевтичних середників [65, 153, 223, 327].
Особливо небезпечними факторами впливу на ендотелій є стрес та гіперхолестеринемія. Під їх дією, як і під впливом цілого ряду інших ушкоджуючих чинників, відбувається трансформація ендотелію із ключової ланки у підтриманні гомеостазу в найбільше за площею і наймасивніше за об’ємом джерело гуморальних факторів, які його дестабілізують [37, 162]. У першу чергу стресові ушкодження ендотелію супроводжуються порушеннями синтезу простагландинів, у тому числі і простацикліну, та перебувають у прямій залежності від сили та тривалості дії стресора [57, 129, 136, 192]. В результаті збільшується продукція ендотелієм вазоконстрикторних факторів, відбувається дестабілізація мембран тромбоцитів і підвищення їх адгезивно-агрегаційних властивостей [34, 309].
Стосовно впливу гіперхолестеринемії на синтез простацикліну ендотелієм судин, то результати різних досліджень є неоднозначними. Більшість авторів схиляються до думки про існування тісного взаємозв’язку між пригніченням виділення цього простагландину і розвитком атеросклеротичного процесу, що підтверджується експериментальними та клінічними даними [21, 323]. Однак, існують дані про те, що в умовах гіперхолестеринемії синтез простацикліну не тільки не зменшується, а навіть збільшується [310]. Тим не менше, відомо, що при гіперхолестеринемії відбувається надлишкове накопичення холестерину (ХС) у мембранах клітин різних органів [95, 99], у тому числі міокарду та ендокарду, змінюється співвідношення між різними класами ліпідів крові, що, безперечно, в значній мірі відбивається на реакції клітин на дію нейрогуморальних факторів при емоційному стресі.
Водночас, дані літератури про вплив емоційного стресу на виникнення пошкоджень серця і, зокрема, ендотеліоцитів ендокарду та мікроциркуляторного русла міокарду із порушенням їх структури і функції в умовах аліментарної гіперхолестеринемії є обмеженими і суперечливими [37, 150].
Виходячи із цього, ми присвятили своє дослідження розв’язанню цих суперечливих питань, що дозволило нам розкрити нові ланки патогенезу порушень коронарного кровообігу та розвитку ішемічної хвороби серця при поєднанні емоційно-больового стресу і аліментарної гіперхолестеринемії. Поряд з цим, дослідження стану ендокарду шлуночків за згаданих умов дає змогу встановити нові закономірності тромбоутворення в камерах серця.
Зв’зок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження виконане відповідно до плану Івано-Франківського національного медичного університету МОЗ України і є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри патологічної фізіології за темою „Механізми ендотеліальної дисфункції мікроциркуляторного русла міокарда, аорти та судин нижніх кінцівок при емоційному стресі, гіперхолестеринемії, фізичному навантаженні та їх поєднанні” (№ держреєстрації 0105U004976). Здобувач є співвиконавцем даної наукової теми.
Мета дослідження. Метою роботи є з’ясування загальних механізмів порушення функції і структури ендотеліоцитів ендокарду та мікроциркуляторного русла міокарду при емоційно-больовому стресі, гіперхолестеринемії та їх поєднанні.

Завдання дослідження:
1. Дослідити вміст простацикліну та тромбоксану А2 у плазмі крові, серцевому м’язі та ендокарді при емоційно-больовому стресі, гіперхолестерин-емії і їх поєднанні.
2. Визначити вміст маркерів пошкодження мембранних структур ендотеліоцитів (5-нуклеотидази, фактора Віллебранда, тромбомодуліну) у крові та ендотеліальних тільцях при емоційно-больовому стресі, гіперхолестеринемії і їх поєднанні.
3. Вивчити склад ліпідів серцевого м’яза, ендокарду і крові при емоційно-больовому стресі, гіперхолестеринемії та їх поєднанні.
4. Вивчити вплив L-аргініну як основного субстрату синтезу оксиду азоту на стан ендокарду при емоційно-больовому стресі, гіперхолестеринемії та їх поєднанні.
5. Дослідити можливі функціональні та структурні ознаки корегування ендотеліальної дисфункції застосуванням фармакологічних середників (антагоністів кальцію, α- і β-адреноблокаторів, антиоксидантів, блокаторів циклооксигеназ).
6. Вивчити мікроскопічні та ультраструктурні зміни ендотеліоцитів ендокарду і судин мікроциркуляторного русла міокарду при емоційно-больовому стресі, гіперхолестеринемії та їх поєднанні.
Об’єкт дослідження: механізми порушень функцій серця за умов атерогенної дієти та емоційно-больового стресу.
Предмет дослідження: морфофункціональний стан ендотеліоцитів ендокарду та мікроциркуляторного русла міокарду при емоційно-больовому стресі, гіперхолестеринемії і їх поєднанні.
Методи дослідження: біохімічні, імуноферментні, радіоімунні, радіоферментні, морфологічні, морфометричні, статистичний.
Наукова новизна одержаних результатів. Пріоритет дослідження полягає в комплексному морфофункціональному вивченні дисфункції ендотелію серця. За допомогою морфологічних, морфометричних, біохімічних, імуноферментних та радіонуклідних методів досліджені механізми впливу емоційно-больового стресу та аліментарної гіперхолестеринемії на стан ендотелію ендокарду і мікроциркуляторного русла міокарду.
Новими є дані про значення простацикліну, тромбоксану А2 і оксиду азоту у механізмах порушення коронарного кровообігу при емоційно-больовому стресі, гіперхолестеринемії та їх поєднанні, що є важливим для розкриття патогенезу ішемічної хвороби серця та механізмів тромбоутворення в його камерах.
Вперше встановлено, що гіперхолестеринемія потенціює ушкоджуючий вплив емоційно-больового стресу, наслідком чого є пригнічення простациклінсинтезуючої і активація тромбоксанситезуючої систем. При цьому вказані зміни корелюють із тривалістю дії стресового фактора.
Новими є дані про зміни вмісту нейтральних ліпідів у міокарді та ендокарді при гострому емоційно-больовому стресі. Встановлено, що у цих структурах відбувається збільшення рівня вільних жирних кислот і вільного ХС з одночасним зменшенням конценрації триацилгліцеринів та ефірів ХС, що є свідченням активації у них гідролітичних процесів. Вперше відмічено, що в умовах дії тригодинного емоційно-больового стресу активність 5'-нуклеотидази і циклооксигенази суттєво зростають, а при поєднанні стресу і гіперхолестеринемії, навпаки, активність цих ферментів пригнічується, тому зменшується синтез аденозину та простацикліну.
Встановлено, що найбільш виражену цитопротекторну дію по відношенню до ендотелію серця за умов стресового впливу у поєднанні із атерогенною дієтою мають β-адреноблокатори і блокатори Са2+-каналів, тоді як використання блокаторів циклооксигеназ, зокрема, індометацину, посилює ушкодження ендотелію. L-аргінін суттєво попереджає пошкодження ендотеліоцитів в умовах аліментарної гіперхолестеринемії, у меншій мірі при емоційно-больовому стресі, і є неефективним при стресі, ускладненому гіперхолестеринемією.
Новими є дані про морфологічні зміни ендотелію ендокарду і судин мікроциркуляторного русла міокарду при емоційно-больовому стресі, гіперхолестеринемії та їх поєднанні. Вперше відмічено, що з морфологічної точки зору можливі два варіанти ушкодження ендотеліоцитів серця: або злущення цілих клітин, або відрив фрагментів їх цитоплазми, оточених плазматичною мембраною, з утворенням, так званих ендотеліальних тілець.
Практичне значення одержаних результатів. Виконане дослідження з нових позицій висвітлює комплексний ушкоджуючий вплив на структурні і функціональні властивості ендотелію серця таких факторів як емоційно-больовий стрес та аліментарна гіперхолестеринемія, доповнює існуючі уявлення про етіологію і патогенез ендотеліальної дисфункції з ознаками тромбоутворення.
Результати дисертаційної роботи можуть використовуватися як теоретичне обґрунтування при розробці нових технологій і методів у різних сферах медицини.
Знання механізмів та клітинних посередників, через які реалізується патогенна ендотеліотропна дія стресу і гіперхолестеринемії на серце відкривають нові можливості застосування з лікувальною метою як нових, так і вже традиційних антиангінальних засобів.
Результати роботи можуть стати базовими для подальшого поглибленого вивчення ендотеліальної дисфункції та її локальних проявів у судинах інших органів та систем організму.
Отримані результати дослідження впроваджені в навчальний процес і науково-дослідну роботу на кафедрах патологічної фізіології Буковинського державного медичного університету, Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Дніпропетровської державної медичної академії, Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського, Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, Одеського державного медичного університету, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею здобувача, яким самостійно проаналізована наукова література і обґрунтована ідея, визначена тема і складені план та робоча програма дослідження. Самостійно здійснено підбір тварин, змодельовано емоційно-больовий стрес та аліментарну гіперхолестеринемію, проведено забір матеріалу для біохімічних, радіонуклідних, імуноферментних та морфологічних досліджень. Особисто проведено статистичну обробку, аналіз і узагальнення отриманих результатів. Самостійно сформульовано висновки та практичні рекомендації, відредаговано й оформлено роботу.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на 9-и наукових конференціях та пленумах, а саме: 29-й обласній конференції молодих вчених-медиків (Івано-Франківськ, 1997), Пленумі наукового товариства патофізіологів України, присв’яченого 90-річчю від дня народження чл.-кор. АМН СРСР, проф. Зайка М.Н. (Київ, 1998), Пленумі наукового товариства патофізіологів України (Одеса, 2002), науково-практичній конференції „Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения” (Сімферополь, 2006), міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів „Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини”, присв’яченій Дню науки в Україні (Суми, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції ,,Довкілля і здоров’я” (Тернопіль, 2007), ІХ-му З’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Вінниця, 2007), ІІ-й Всеукраїнській науково-практичній конференції „Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я” (Луганськ, 2008), конференції ,,Фундаментальна медицина практиці охорони здоров’я” (Київ, 2008).

Публікаціі. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових робіт, з них: статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (4 самостійно, 4 у співавторстві), 7 тез у матеріалах наукових конференцій та з’їздів.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації проведено екпериментальне обґрунтування і нове рішення наукової задачі, яка стосується механізмів розвитку дисфункції ендотелію серця під впливом емоційно-больового стресу та аліментарної гіперхолестеринемії.
1. В умовах стрес-реакції, атерогенного раціону та їх поєднання спостерігається дисбаланс у тромбоксан- та простациклінсинтезуючій системах. При впливі тільки стресового фактора підвищення вмісту тромбоксану А2 у серцевому м’язі та плазмі крові у певній мірі компенсується підсиленням продукції ендотелієм простацикліну. Вплив обох чинників супроводжується вираженою перевагою синтезу тромбоксану А2 над синтезом простацикліну та значним збільшенням тромбоксан-простациклінового індексу, що є одним із проявів розвитку ендотеліальної дисфункції.
2. В умовах емоційно-больового стресу у міокарді та ендокарді збільшується вміст вільних жирних кислот та вільного ХС відповідно на 62,5 і 36,8 % та 4,1 і 13,9 %. При атерогенному раціоні в обох досліджуваних структурах підвищується концентрація вільного ХС у 1,1 рази, а у крові зменшується вміст ХС ліпопротеїнів високої щільності у 1,2-1,4 рази. При емоційно-больовому стресі у поєднанні з атерогенною дієтою рівень ХС і вільних жирних кислот зростає у ендокарді відповідно на 32,4 і 104,0 %, у міокарді на 23,2 і 57,9 %.
3. Під впливом стресового фактора у крові зростає концентрація маркерів ендотеліальної дисфункції (фактора Віллебранда у 2,1 рази, тромбомодуліну в 1,7 рази) та підвищується активність 5’-нуклеотидази в 1,6 рази, що є прямим відображенням збільшення кількості у крові циркулюючих ендотеліальних тілець. При атерогенній дієті з ендотеліальними маркерами відбуваються аналогічні зміни, але активність 5’-нуклеотидази знижується. В умовах стрес-реакції на фоні атерогенного раціону зміни концентрації у крові фактора Віллебранда та тромбомодуліну, як і кількість циркулюючих ендотеліальних тілець, є максимально вираженими. У цих тільцях суттєво знижується активність 5’-нуклеотидази та сповільнюється синтез простацикліну.
4. Вживання експериментальними тваринами L-aргініну паралельно з атерогенною дієтою або його введення перед стресовим впливом обмежує десквамацію клітин ендотелію ендокарда в 1,2-1,4 рази. У випадку поєднаної дії стресу та атерогенного раціону застосування цього препарату є неефективним.
5. В умовах стрес-реакції та атерогенного раціону розрізняється два типи пошкодження ендотеліоцитів ендокарду та мікросудин серця. Перший тип є більш раннім і характеризується локальним набряком ендотеліоцитів, утворенням плазмолемою люменальної поверхні багаточисленних вип’ячувань, які подалі відшаровуються від клітин і циркулюють в крові у вигляді ендотеліальних тілець. Другий тип ураження є більш пізнім і проявляється відшаровуванням ендотеліоцитів від базальної мембрани та їх злущенням. При поєднанні стресу та атерогенної дієти такі типи ушкодження ендотелію є максимально вираженими.
6. Найбільш вираженим цитопротекторним впливом на ендотеліоцити ендокарду та інтими мікросудин міокарду при дії досліджуваних патогенних факторів володіють β-адреноблокатори (пропранолол) і блокатори Са2+- каналів (фіноптин). Позитивний ефект α-адреноблокатора фентоламіну і антиоксиданта простенону є незначним.
7. Суттєву роль в обмеженні стресових пошкоджень серця відіграють простагландини. Введення перед стрес-реакцією блокатора циклооксигеназ (індометацину), що веде до пригнічення синтезу цих біологічно активних сполук, проявляється збільшенням кількості циркулюючих у крові ендотеліальних тілець та підсиленням десквамації ендотеліоцитів ендокарду.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абдулаєв Р. Я. Деякі аспекти ехокардіографічної діагностики механізмів розвитку і прогресування серцевої недостатності при різних формах ішемічної хвороби серця : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / Р. Я. Абдулаєв. Харків, 2003 36 с.
2. Абидова К. Р. Взаимоотношения содержания эндотелина-1 и показатели липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца / К. Р. Аби-дова // Експерим. і клін. медицина. 2001. № 4. С. 6970.
3. Аверков О. В. Острый коронарный синдром без стойких подъёмов сегмента ST: изменения некоторых показателей системы свёртывания крови и фактора Виллебранда при краткосрочном применении тиклопидина или клопидогреля / О. B. Аверков, Н. Н. Славина, Н. А. Гра-цианский // Кардиология. 2003. № 10. С. 5059.
4. Автандилов Г. Г. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия / Г. Г. Ав-тандилов М. : Медицина, 1990. 382 с.
5. Адаптация к физической нагрузке увеличивает активность системы простагландинов Е и I2 и уменьшает стресс-реакцию / М. Г. Пшенникова, Б. А. Кузнецова, М. В. Шимкович [и др.] // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1996. № 12. С. 622624.
6. Акопова О. В. Оксид азоту пригнічує відкриття мітохондріальної пори і збільшує кальцієву ємність мітохондрій in vivo / О. В. Ако-пова, А. В. Коцюруба, Ю. П. Ткаченко // Фізіол. журнал. 2005. Т. 51, № 3. С. 312.
7. Александрова Е. А. Кальций транспортирующие системы и регуляция концентрации кальция в кардиомиоцитах / Е. А. Александрова // Успехи физиол. наук. 2001. Т. 32, № 3. С. 4048.
8. Аметов А. С. Синтез оксида азота в эндотелии сосудов у больных сахарным диабетом 2-го типа / А. С. Аметов, Т. Ю. Демидова, С. А. Ко-сых // Клиническая медицина. 2005. - № 8. С. 6268.
9. Андрєєв Є. В. Вплив різних бета-адреноблокаторів на скоротливість міокарда лівого шлуночка і вегетативне забезпечення серцевої діяльності у хворих на коронарогенну серцеву недостатність : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / Є. В. Андрєєв. Київ, 2001. 19 с.
10. Аронов Д. М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д. М. Аронов. М. : Триада-Х, 2000. 411 с.
11. Атман Авні Х. М. Ендотеліальна дисфункція у хворих на ішемічну хворобу серця : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / Х. М Атман Авні. Харків, 2003. 19 с.
12. Бабаджан В. О. Эндотелин и его роль в патогегезе артериальной гипертензии / В. О. Бабаджан, О. С. Шевченко, В. Д. Немцов // Укр. кардіол. журнал. 1999. № 6. С. 7077.
13. Бабак О. Я. Механизмы гепатопротекторного и токсического влияния оксида азота / О. Я. Бабак, Н. В. Ярмыш, Г. Ю. Панченко // Сучасна гастроентерологія. 2006. № 5 (1). С. 7684.
14. Балаболкин М. И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М. И. Балаболкин, В. М. Креминская, Е. М. Клебанова // Кардиология. 2004. № 7. С. 9097.
15. Барабой В. А. Стресс : природа, биологическая роль, механизмы, исходы / В. А. Барабой. Киев : Фитосоциоцентр, 2006. 424 с.
16. Беда Н. В.Оксиды азота в сигнальных и защитных системах организма / Н. В. Беда, Т. П. Пимонова (Синцова), А .А. Недосегасов // Проблемы и перспективы молекулярной генетики. М. : Наука, 2004. Т. 2. С. 237301.
17. Бєловол О. М. Ендотелін-1. Регуляція його секреції та фармакологічної активності в організмі людини / О. М. Бєловол // Укр. радіол. журнал. 1999. № 2. С. 182184.
18. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая Д. В. Пре-ображенский, Б.А. Сидоренко [и др.] // Кардиология. 2000. № 6. С. 3133.
19. Білецький С. С. Деякі аспекти впливу метопрололу, карведилолу та мелатоніну на стан пероксидного окислення ліпідів, окислювальної модифікації білків та антиоксидантний захист крові хворих на інфаркт міокарда / С. С. Білецький // Клін. та експерим. патологія. 2006. Т. 5, № 4. С. 1013.
20. Богослав Т. В. Діагностика клінічних варіантів і консервативне лікування первинного пролапсу мітрального клапана : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / Т. В. Богослав. Запоріжжя, 2002. 17 с.
21. Братусь В. В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром : патогенез, диагностика, клиника, лечение / В. В. Бра-тусь, В. А. Шумаков, Т. В. Талаева К. : Четверта хвиля, 2004. 575 с.
22. Братусь В. В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В. В. Братусь // Укр. ревматол. журнал. 2003. № 4 (14). С. 311.
23. Бубнова М. Г. Как правильно лечить атерогенные гиперлипидемии / М. Г. Бубнова // Врач. 2006. № 10. С. 6166.
24. Васильева С. В. Генетическая активность NO-содержащих соединений определяется комплексообразованием NO с клеточным железом / С. В. Васи-льева, Е. Ю. Мошковская, А. С. Перехов // Генетика. 2006. Т. 42, № 7. С. 904911.
25. Ватутин Н. Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология / Н. Т. Вату-тин, Н. В. Калинкина, А. Л. Демидова // Укр. кардіол. журнал. 2006. № 1. С. 101106.
26. Вербицький В. В. Морфофункціональний стан міокарда при рецидивуючій коронарній недостатності та хронічній гіперхолестеринемії / В. В. Вербицький // Гал. лік. вісник. 2004. Т. 11, № 2. С. 2224.
27. Вережнікова Г. П. Клініко-функціональна характеристика хворих на ішемічну хворобу серця з ангіографічно незміненими вінцевими артеріями: своєрідність перебігу, внутрішньосерцева гемодинаміка та контрактильна активність міокарда : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / Г. П. Вере-жнікова. К., 2003. 24 с.
28. Взаимосвязь между окислительной устойчивостью и холестеринакцепторной способностью липопротеидов высокой плотности у больных ишемической болезнью сердца / С. В. Дриницина, Т. И. Торховская, О. А. Азизова [и др.] // Кардиология. 2004. № 5. С. 3639.
29. Визир В. А., Березин А. Е. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности / В. А. Визир, А. Е. Березин // Український медичний часопис. 2003. Т. 35, № 3. С. 516.
30. Вікові особливості порушень функції ендотелію та їх фармакологічна корекція / В. В. Безруков, Н. В. Сикало, О. К. Кульчицький [та ін.] // Журнал АМН України. 2005. Т. 11, № 1. С. 128136.
31. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственой гиперхолестеринемией / Т. В. Балахонова, Т. В. Пого-релова, А. В. Сусеков [и др.] // Кардиология. 2002. № 1. С. 1521.
32. Влияние острого и хронического стресорного воздействия на структурно-функциональное состояние мемебран кардиомиоцитов и форменных элементов крови / Л. С. Мхитарян, Н. Н Орлова, И. Н. Евстратова [и др.] // Укр. кардіол. журнал. 1998. № 5. С. 4751.
33. Влияние ряда атерогенных факторов на состояние комплекса интима-медиа общей сонной артерии / Ф. И. Тодуа, Д. Г. Гачечиладзе, М. В. Бала-вадзе [и др.] // Кардиология. 2003. № 3. С. 5053.
34. Волков В. И. Тромбоцитарный гемостаз и атерогенез: патогенетические и терапевтические аспекты / В. И. Волков, О. Е. Запровальная // Кровообіг та гемостаз. 2003. № 1. С. 1825.
35. Воскобой И. В. Взаимосвязь между уровнем фактора Виллебранда и антитромбогенной активностью стенки сосудов больных нестабильной стенокардией / И. В. Воскобой // Клин. медицина. 2001. № 11. С. 1921.
36. Вплив аліментарної гіперхолестеринемії на вміст нейтральних ліпідів і синтез простацикліну та тромбоксану А2 у серці щурів / І. М. Лучко, В. А. Левицький, Н. Г. Міхєєва [та ін.] // Фізіол. журнал. 2002. Т. 48, № 4. С. 99100.
37. Гавриш А. С. Морфология дисфункции сосудистого эндотелия при хроническом стрессе и атерогенез / А. С. Гавриш // Укр. кардіол. журнал. 2005. № 1. С. 9196.
38. Гавриш А. С. Регионарные особенности структуры и метаболические изменения эндотелия аорты при экспериментальной гиперадреналинемии / А. С. Гавриш, И. Н. Евстратова, М. А. Лисовец // Укр. кардіол. журнал. 1997. № 1. С. 6466.
39. Гаджиев Х. Э. О ранней диагностике гипертонической болезни / Х. Э. Гад-жиев, А. И. Гаджиев // Тер. архив. 1997. Т. 69, № 4. С. 1013.
40. Геник С. М. Стресові розлади і їхні наслідки / С. М. Геник // Гал. лікар. вісник. 2005. № 3. С. 116118.
41. Геннис Р. Биомембраны. Молекулярная структура и функция / Р. Геннис М. : Наука., 1997. 472 с.
42. Герелюк І. П. Активація гідролізу нейтральних ліпідів в серцевому м’язі у ранній фазі гострого емоційного стресу / І. П. Герелюк, І. М. Лучко // Гал. лік. вісник. 1999. Т. 6, № 4. С. 3233.
43. Герелюк І. П. Ендотеліальні тільця в крові при патології серцево-судинної системи / І. П. Герелюк, І. М. Лучко, В. І. Герелюк // Фізіол. журнал. 1998. Т. 44, № 4. С. 6566.
44. Глущенко А. В. Особливості енергетичного і ліпідного обмінів та аутоімунних процесів у хворих на ішемічну хворобу серця при застосуванні антагоністів кальцію : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.02 ,,Внутрішні хвороби” / А. В. Глу-щенко. К., 2004. 20 с.
45. Гоженко А. И. Роль оксида азота в физиологии и патологи системы гемостаза / А. И. Гоженко, С. Г. Котюжинская, В. П. Реутов. Одесса, 2005. 140 с.
46. Голдобіна О. В. Особливості пошкодження ендотелію при розвитку експериментального артеріосклерозу менкенбергівського типу : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.03.04 ,,Патологічна фізіологія” / О. В. Голдобіна. К., 1999. 20 с.
47. Гомазков О. А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О. А. Гомазков // Успехи физиоло­ги­ческих наук. 2000. Т. 31, № 4. С. 4862.
48. Гомазков О. А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий / О. А. Гомазков // Кардиология. 2000. № 1. С. 3239.
49. Гомазков О. А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. 2001. № 2. С. 5058.
50. Гречко С. І. Особливості коронарного резерву і стану гемодинаміки у жінок різних вікових груп з функціональними і органічними розладами серця : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / С. І. Гречко. К., 2001. 20 с.
51. Гуменюк Ю. М. Оцінка ролі ендотеліну-1 та оксиду азоту в сироватці крові хворих на транзиторні ішемічні атаки на фоні артеріальної гіпотонії / Ю. М. Гуменюк // Архів клінічної медицини. 2004. № 2. С. 4144.
52. Гунько И. Н. Роль процессов свободнорадикального окисления в развитии эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у больных с острым коронарным синдромом / И. Н. Гунько // Укр. мед. часопис. 2002. Т. 31, № 5. С.138141.
53. Гунько И. Н. Роль процессов свободнорадикального окисления липидов у больных с постинфарктным кардиосклерозом / И. Н. Гунько // Укр. тер. журнал. 2004. № 1. С. 7780.
54. Двойные связи жирных кислот, спирты и неполярные липиды сыворотки крови. Диагностическое значение гиперхолестеринемии / В. Н. Титов, Д. М. Лисицин, В. А. Амелюшкина [и др.] // Клин. лабор. диагностика. 2002. № 5. С. 2632.
55. Деміденко О. В. Значення порушень метаболізму катехоламінів і ендотеліальної функції у развитку цереброішемічної форми артеріальної гіпертензії і їх корекція інгібіторами ангіотензинконвертуючого фермента і блокаторами кальцієвих каналів : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / О. В. Демі-денко. Запоріжжя, 2003. 21 с.
56. Денисюк В. І. Ендотеліальна та міокардіальна дисфункції у хворих з ішемічною хворобою серця у поєднанні з гіпертонічною хворо­бою / В. І. Де-нисюк, С. В. Валуєва // Гал. лік. вісник. 2005. № 3. С. 3133.
57. Динамика кардиальных эффектов простациклина и оксида азота в онтогенезе / Х. М. Марков, Н. Е. Смирнов, В. Г. Пинелис [и др] // Росс. педиатр. журнал. 2006. № 1. С. 4045.
58. Динзбург А. Л. Стресспротективный эффект нейропептидов у обезьян / А. Л. Динзбург, А. М. Чирков, С. К. Чиркова // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1995. № 1. С. 1921.
59. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мар-тынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова [и др.] // Кардиология. 2005. - № 10. С. 101-104.
60. Дисфункция эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте / Е. В. Шляхто, О. А. Баженова, О. А. Беркович [и др.] // Вестник Российской АМН. 2001. № 3. С. 2427.
61. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощённой по атеросклерозу наследственностью / И. А. Ковалёв, Г. И. Марцинкевич, Т. Е. Суслова [и др.] // Кардиология. 2004. № 1. С. 3942.
62. Дослідження ролі ендотелійзалежних факторів у реалізації кардіогенних рефлексів за нормальних і патологічних умов / О. О. Мойбенко, В. Б. Пав-люченко, В. В. Даценко [та ін.] // Фізіол. журнал. 2000. Т. 46, № 2. С. 1932.
63. Евсеева М. Е. Сравнительная оценка разных видов адаптационной защиты миокарда при стрессе / М. Е. Евсеева, М. Г. Пшенникова // Кардиология. 2002. № 4. С. 5154.
64. Ейкозаноїди і дестабілізація ІХС / В. К. Тащук, С. Ю. Савицький, К. Г. Та-щук [та ін.] // Буков. мед. вісник. 2000. Т. 4, № 12. С. 164167.
65. Ендотеліальна дисфункція у пацієнтів молодого віку з метаболічним синдромом / В. Г. Лисегуб, О. О. Волошина, О. М. Бондарчук [та ін.] // Вісник наукових досліджень. 2006. № 4. С. 9899.
66. Ендотеліни та серцево-судинна патологія / З. О. Серебровська, М. В. Бє-лікова, М. М. Данилов [та ін.] // Укр. мед. часопис. 2000. № 1(15), С. 102106.
67. Затейщиков А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования, клиническое значение / А. А. Затейщиков, Д. А. За-тейщиков // Кардиология. 1998. № 9. С. 6880.
68. Затейщиков Д. А. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова // Кардиология. 2000. № 11. С. 2832.
69. Зимин Ю. В. Липидснижающая терапия при ишемической болезни сердца / Ю. В. Зимин // Кардиология. 2003. № 4. С. 7483.
70. Зміни концентрації ліпопротеїнів, ендотеліну-1 та NO2- плазми крові при експериментальній гіперхолестеринемії у кролів різного віку / В. В. Фро-лькіс, О. К. Кульчицький, С. М. Новікова [та ін.] // Журнал АМН України. 2000. Т. 6, № 3. С. 575581.
71. Зозуля Ю. А. Мультифункциональность и метаболизм окиси азота в центральной нервной системе / Ю. А. Зозуля, Л. Н. Сенько // Журнал АМН України. 2000. № 1. С. 325.
72. Зотова И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В. Зо-това, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2002. № 4. С. 5867.
73. Ивасикин В. Г. Оксид азота в регуляции функциональной ативности физиологических систем / В. Г. Ивасикин, О. М. Драпкина // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. № 4. С. 1621.
74. Изменение содержания субстанции Р, пептида, угнетающего связывание диазепама и нейропептида Y в мозге высоко- и низкотревожных инбредных крыс в условиях стресса / С. К. Судаков, Н. Н. Теребилина, О. Ф. Медведева [и др.] // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. № 9. С. 254257.
75. Ильинская О. П. Старение эндотелия сосудов и атеросклероз / О. П. Иль-инская // Клиническая геронтология. 2002. № 6. С. 3338.
76. Іванчук П. Р. Динаміка регіонарної скоротливості міокарду як маркер фрмування його пошкоджень, оцінка ефективності лікування : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / П. Р. Іванчук. К., 2003. 20 с.
77. Кардіопротективна роль L-аргініну / М. Я. Юзьків, Л. В. Тумановська, А. В. Коцюруба [та ін.] // Буков. мед. вісник. 2003. Т. 7, № 12. С. 173176.
78. Какауридзе Н. Г. Морфофункциональные показатели гистогематического барьера при экспериментальной гиперхолестеринемии / Н. Г. Какауридзе // Лікарська справа. 2001. № 2. С. 103106.
79. Калінкіна Н. В. Зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки і функціонального стану ендотелію під впливом антрациклінів : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / Н. В. Калінкіна. К., 2000. 19 с.
80. Кардиопротективные эффекты феномена ишемического посткондиционирования миокарда / Е. В. Шляхто, М. М. Галагудза, А. В. Си-ренский [и др.] // Кардиология. 2005. № 7. С. 4448.
81. Карпов Ю. А. Ренин-ангиотензиновая система как мишень для терапевтических воздействий / Ю. А. Карпов // Кардиология. 2003. № 5. С. 8286.
82. Кінах М. В. Перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантний захист в динаміці хворих на інфаркт міокарда / М. В. Кінах, Н. В. Фар-тушок, Л. В. Попторак // Гал. лік. вісник. 2004. Т. 11, № 1. С. 118119.
83. Клименко В. І. Емоційні стреси як чинник ризику хвороб системи кровообігу / В. І. Клименко // Мед. перспективи. 2005. № 4. С. 8790.
84. Климов А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А. Н. Кли-мов, Н. Г. Никульчева. СПб : Питер Ком, 1999 512 с.
85. Коваленко В. М. Хвороби системи кровообігу в Україні: проблеми і резерви збереження здоров’я населення / В. М. Коваленко, А. П. Дорогой // Серце і судини. 2003. № 2. С. 410.
86. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией / Б. И. Гельцер, С. В. Савченко, В. Н. Котельников [и др.] // Кардиология. 2004. № 3. С. 2428.
87. Кондратюк В. Є. Особливості біоелектричної активності серця і інтракардіальної гемодинаміки у хворих старшого віку: вплив тривалої антигіпертензивної терапії : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 ,,Кардіологія” / В. Є. Кондратюк. К., 2003. 20 с.
88. Копина О. С. Популяционные исследования психоэмоционального стресса, как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний / О. С. Ко-пина, Е. А. Суслова, Е. В. Заикин // Кардиология. 1996. Т. 36, № 3. С. 5356.
89. Корж А. Н. Патогенетические и терапевтические аспекты эндотелиальной дисфункции при хронической сердечной недостаточности / А. Н. Корж // Кровообіг та гемостаз. 2003. № 2. С. 1621.
90. Корж А. Н. Современные представления о структуре, функции и биологи­ческой роли сосудистого эндотелия / А. Н. Корж // Международный медицинский журнал. 2003. № 1. С. 130134.
91. Коркушко О. В. Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // Кровообіг та гемостаз. 2000. № 2. С. 415.
92. Корниенко А. В. Зависимость между содержанием в крови холестерина, активностью оксидативных процессов и атерогенностью плазмы у больных с коронарным атеросклерозом / А. В. Корниенко, Т. В. Талаева, В. В. Братусь // Укр. кардіол. журнал. 1995. № 5. С. 5054.
93. Костин В. И. Роль нарушений липидного и углеводного обменов в патогенезе кардиологического синдрома „Х” / В. И. Костин // Рос. кардиол. журнал. 2002. № 2. С. 3135.
94. Кошля В. І. Особливості змін антикоагулянтних і фібринолітичних властивостей ендотелію в процесі лікування хворих гіпертонічною хворобою перидонприлом в поєднанні з триметазидином / В. І. Кошля, О. В. Клочко // Вісник Сумського держуніверситету. 2006. № 2. С. 126131.
95. Кремінська І.Б. Вплив фізичних навантажень і експериментальної гіперхолестеринемії на ліпідний спектр сироватки крові і стан ендотелію стегнової артерії щурів / І. Б. Кремінська, В. А. Левицький // Клінічна та експериментальна патологія. 2007. Т. 6, № 1. С. 6670.
96. Кремінська І. Б. Особливості морфофункціональної пе