ПАТОФІЗІОЛОГІЧНІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНО ПОСИЛЕНОЇ ЗБУДЛИВОСТІ ГОЛОВНОГО МОЗКУ ЗА УМОВ ЗАСТОСУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНОГО ЛІПОПОЛІСАХАРИДУ (експериментальне дослідження)

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

УДК: 616.853-092.9.615.37

СМІРНОВ Ігор Володимирович

ПАТОФІЗІОЛОГІЧНІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНО ПОСИЛЕНОЇ ЗБУДЛИВОСТІ ГОЛОВНОГО МОЗКУ ЗА УМОВ ЗАСТОСУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНОГО ЛІПОПОЛІСАХАРИДУ (експериментальне дослідження)

14.03.04- патологічна фізіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
д.мед.н., професор
Годлевський Леонід Семенович

Одеса- 2009

ЗМІСТ

ПРИЙНЯТІ СКОРОЧЕННЯ

5

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1
Роль імунної системи у формуванні нейропатологічних синдромів (огляд літератури)

11

1.1. Взаємодія медіаторів імунної і нервової систем, особливості запалення в нервовій тканині

11

1.2. ЛПС дія на структури нервової тканини

19

1.3. Нейроімунопатологічні механізми в моделюванні епілептичного синдрому

25

РОЗДІЛ 2
Матеріал і методи дослідження

34

2.1. Експериментальні тварини

34

2.2. Моделі епілептичної активності

2.2.1. Осередки ЕпА

35

35

2.3. Коразол- індукований кіндлінг

36

2.4. Гострий генерализованній судомний синдром

37

2.5. Поведінкові реакції

2.5.1. Оцінка позно-рухових реакцій

39

39

2.5.2. Дослідження циклу спання-наспання

41

2.6. Імплантація електродів для реєстрації електричної активності, внутрішньомозкові введення препаратів

42

2.7. Дія ТМП і ЕП палеоцеребелярної кори

42

2.8. Реєстрація електричної активності

43

2.9. Дослідження тіол- дисульфідної і аскорбатної окиснювально- відновлювальних систем крові

45

2.10. Препарати, що застосовувалися в роботі

46

2.11. Гістологічна верифікація зон введення препаратів, канюль і електродів

46

2.12. Статистична обробка результатів досліджень

46

РОЗДІЛ 3
ОСОБЛИВОСТІ КІНДЛІНГОВОЇ СУДОМНОЇ АКТИВНОСТІ ЗА УМОВ ЗАСТОСУВАННЯ ЛПС

48

3.1.Вплив ЛПС на прояви коразол-індукованого кіндлінга

48

3.1.1. Ефекти ЛПС на розвиток коразолового кіндлінга

48

3.1.2. Вплив ЛПС на кіндлінгові коразол-провоковані судоми у віддаленому періоді

56

3.1.2.1. Ранній період дії ЛПС

59

3.1.2.2. Віддалений період дії ЛПС

60

3.1.3. Динаміка зміни біоелектричної активності у кіндлінгових щурів за умов застосування ЛПС

62

3.1.4. Особливості рухової активності тварин за умов застосування ЛПС

66

3.1.4.1. Ефекти налоксону

70

3.1.5. Вплив ЛПС на показники циклу спання-неспання у кіндлінгових щурів

73

3.1.5.1. Рання фаза коразолового кіндлінга

73

3.1.5.2. Віддалений період коразолового кіндлінга

76

3.1.5.3. Ефекти ЛПС

78

3.1.6. Позно- тонічні рухові реакції кіндлінгових щурів протягом постнападової депресії

82

РОЗДІЛ 4
ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ГОСТРИХ ФОРМ ЕпА ЗА УМОВ ЗАСТОСУВАННЯ ЛПС

92

4.1. Вплив ЛПС на збудливість мозку інтактних тварин

92

4.1.1. Ефекти на пеніцилін- викликані судоми

92

4.1.2. Ефекти на каїнат викликані судоми

95

4.1.3. Вплив ЛПС на біоелектричну активність головного мозку

97

4.2. Судомна готовність мозку по відношенню до епілептогенів з різними механізмами нейротропної дії за умов застосування ЛПС

103

4.2.1. Ефекти налоксону

106

4.3. Вплив електричного подразнення мозочка і транскраніального магнітного подразнення на збудливість мозку за умов застосування ЛПС

109

4.3.1. Ранній період ефектів ЛПС

109

4.3.2. Віддалений період ефектів ЛПС

112

4.4. Вплив ЛПС на антиоксидантні окиснювально-відновлювальні системи крові

113

4.4.1. Тіол- дисульфідна система

113

4.4.2. Аскорбатна система

119

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

124

ВИСНОВКИ

144

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

147

ПРИЙНЯТІ СКОРОЧЕННЯ

АК- аскорбінова кислота;

ГАМК- гама-аміномасляна кислота;

ГЕБ- гемато-энцефалічний бар'єр;

КРФ- кортикотропин- рилізінг фактор;

КС- клонічні судоми;

ЛПС- ліпополісахарид (бактерійний);

ОФ окиснені форми аскорбінової кислоти;

ПМЯ- поліморфноядерні лейкоцити;

ПОЛ- перекисне окиснення ліпідів;

ТМП- транскраніальне магнітне подразнення;

ЦНС- центральна нервова система;

ЕпА- епілептична активність;

ЕП- електричне подразнення;

iNOS- індуцибельна синтаза оксиду азоту.

ВСТУП

Актуальність теми. Бактеріальний ліпополісахарид (ЛПС) компонент стінки грам-негативної бактерії викликає центральні нейротропні ефекти шляхом зв’язування зі специфічними toll-рецепторами (TLR-рецептори) [93, 132, 135, 136, 202]. На основі ЛПС створено ряд імуномодуляторів, вакцин, тощо. Сьогодні встановлено, що ефекти, які викликає ЛПС, поширюються практично на всі напрями діяльності нервової системи, і механізми їх розвитку розглядаються в контексті проблеми впливу медіаторів запалення на діяльність нейрональних структур [4, 10, 16, 17, 36, 55-57, 84, 86, 90-94, 107, 112, 115, 119, 137, 139, 140, 145, 148, 190, 191, 202, 207].
Показано, що застосування ЛПС викликає блокування тривалої потенціації, а також нейродегенеративні зміни в структурах гіпокампу [84]. За умов використання ЛПС виникає дегенерація нейронів компактної частини чорної речовини головного мозку, що розглядається в якості можливої причини розвитку хвороби Паркінсона [190]. Механізми нейродегенерації пояснюються посиленням нейротоксичних впливів ендогенної системи збуджуючих амінокислот [127, 128, 199], порушеннями мозкового кровотоку [91], викликаних ЛПС. Пошкоджуючий вплив ЛПС має місце і щодо мієлінових оболонок нервових волокон [110].
За умов застосування ЛПС виникають також порушення функціонального стану нейромедіаторних систем мозку, зокрема, блокування серотонінергічних рецепторів 5-НТ-1А [115, 203], а також підвищення функції холінергічних нейронів [108, 198].
На моделі пілокарпин-індукованих судом показано посилення пошкодження нейронів поля СА1 гіпокампу, яке спостерігалось на тлі застосування ЛПС [127, 128], а результатом розвитку пілокарпінових судом було збільшення експресії специфічних TLR2 рецепторів, які зв’язують ЛПС [201]. Застосування ЛПС в неонатальному періоді у щурят забезпечує високу судомну готовність на пізніх термінах розвитку тварин [112, 122]. З іншого боку, на моделі мигдаликового кіндлінгу встановлено уповільнення формування судомних проявів за умов введення ЛПС [80].
Однак, подібні розрізнені та розбіжні за характером дані не дають можливості проведення систематичної оцінки патогенетичного значення ЛПС-залежних механізмів в патогенезі епілептичного синдрому.
Тому необхідним було з’ясувати ефекти ЛПС на моделях епілептичного синдрому, які відображають особливості хронічного епілептогенезу. Однією з таких моделей є коразол-індукований кіндлінг, який широко використовується для досліджень патогенезу епілептичного синдрому, а також досліджень механізмів нейротропної дії різних факторів [67, 183]. До останнього часу ця модель не використовувалась для досліджень ЛПС- залежних патогенетичних механізмів розвитку судомних проявів.
Зв'язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідницької роботи кафедри біофізики, інформатики та медичної апаратури Одеського державного медичного університету (ОДМУ), затвердженої МОЗ України «Вивчити дію фізичних факторів на головний мозок лабораторних тварин» (№ держреєстрації 0198U007842). Дисертант є співвиконавцем зазначеної теми.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є визначенні патогенезу експериментального епілептичного синдрому за умов активації імунологічної системи шляхом застосування бактеріального ліпополісахариду.
Відповідно до поставленої мети вирішувались наступні задачі:
1. Дослідити особливості розвитку коразолового кіндлінгу, а також особливостей кіндлінгових судом на стадії їх генералізації за умов застосування ЛПС.
2. Дослідити збудливість головного мозку стосовно дії епілептогенів, які відрізняються механізмами нейротропних ефектів, за умов застосування різних доз ЛПС.
3. Вивчити електрографічні характеристики, особливості рухової активності, циклу неспання-спання, структури депресивного постсудомного синдрому у тварин за умов використання ЛПС.
4. З’ясувати ефективність транскраніального магнітного подразнення та електричного подразнення палеоцеребелярної кори на виразність ефектів ЛПС відносно пеніцилін-викликаної генералізованої епілептичної активності.
5. Дослідити показники функціонального стану тіол-дисульфідної та аскорбатної систем крові за умов використання ЛПС.
Об’єкт дослідження патогенез епілептичного синдрому.
Предмет дослідження патофізіологічні механізми розвитку і припинення епілептичного синдрому за умов впливу ЛПС.
Методи дослідження нейропатофізіологічні, біофізичні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на моделі коразол- індукованого кіндлінгу встановлено ефект уповільнення формування поведінкових та електрографічних судомних проявів під впливом ЛПС. Вперше показано, що ЛПС викликає посилення генералізованого гострого та хронічного (кіндлінгового) судомного синдрому у ранньому періоді своєї дії (2,0-4,0 год з моменту введення), в той час як у віддаленому періоді (12,0- 18,0 год) спостерігається розвиток протисудомного впливу ЛПС. Вперше показано, що ефект зниження рухової активності кіндлінгових щурів у відкритому полі, збільшення числа опіатергічних компонентів в структурі постсудомного депресивного синдрому, які спостерігаються у віддаленому періоді дії ЛПС, блокуються під налоксоном. Вперше встановлено, що під впливом ЛПС в ранньому періоді дії на моделі коразолового кіндлінгу посилюються механізми, які є відповідальними за формування фази поверхневого повільнохвильового сну і слабшають механізми генерування парадоксального сну, в той час як у віддаленому періоді впливу ЛПС зміни носять протилежний характер. На моделях гострих осередкових та генералізованих форм епілептичної активності (ЕпА), які викликані бензилпеніциліном, каїновою кислотою, стрихніном, встановлено посилення ЕпА в ранньому періоді (від 2,0 до 8,0 год з моменту введення ЛПС), яке змінювалось періодом налоксон-чутливого пригнічення ЕпА через 12,0-18,0 год з моменту його застосування. Досліджено особливості змін електроенцефалограми на різних фазах дії ЛПС. Вперше показана эфективність блокування ЛПС-викликаного ефекту посилення ЕпА на ранній фазі дії під впливом транскраніального магнітного подразнення і електричного подразнення палеоцеребелярної кори і посилення протисудомного ефекту ЛПС на пізній фазі його дії на моделі гострих генералізованих пеніцилін-індукованих судом. Вперше встановлено зниження антиоксидантних резервів тіол-дисульфідної та аскорбатної антиоксидантних систем крові на ранній фазі дії бактеріального ліпополісахариду.
Практичне значення отриманих результатів. На підставі проведених досліджень представлено патогенетичні особливості перебігу епілептичного синдрому при активації імунної системи бактеріальним ЛПС, що є обгрунтуванням корекції протиепілептичних заходів за відповідних умов виникнення бактеремії.
Доведено перспективність подальшого дослідження протиепілептичної дії ЛПС на пізній стадії його впливу та використання цього ефекту з метою пригнічення епілептичної активності, а також перспективність подальшої розробки експериментальної моделі патологічного підвищення збудливості головного мозку на ранній стадії впливу ЛПС.
Результати досліджень впроваджено у навчальний процес на кафедрах: біофізики, інформатики та медичної апаратури, фізіології, загальної та клінічної патологічної фізіології Одеського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою науковою працею автора. Здобувач самостійно вивчив і узагальнив сучасний стан проблеми за даними інформаційних джерел, сформулював мету і завдання дослідження, здійснив планування. Самостійно опанував методи експериментальних досліджень і виконав запланований обсяг експериментів. Зробив узагальнення і провів аналіз отриманих результатів, опублікував і апробував основні дані, написав і оформив дисертаційну роботу.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на науково-практичних конференціях «Біофізичні стандарти та інформаційні технології в медицині» (Одеса, 2006, 2007); міжнародних науково-практичних конференціях молодих вчених «Вчені майбутнього» (Одеса, 2006, 2007) та «Молодь - медицині майбутнього» (Одеса, 2008); науковій конференції «Читання ім. В.В. Підвисоцького» (Одеса, 2008); IV-й конференції Українського товариства нейронаук, присвяченої 100-річчю з дня народження академіка НАН України Ф.М.Сєркова (Донецьк, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 15 наукових праць: 1 монографія, 7 статей в профільних журналах, які рекомендовані ВАК України (з них 3 одноосібні), а також 7 тез.
Структура і обсяг дисертації. Зміст роботи викладено на 169 сторінках комп’ютерного тексту і включає вступ, огляд літератури, матеріал і методи дослідження, два розділи власних досліджень, аналіз й узагальнення результатів, висновки і список використаної літератури. Робота ілюстрована 14 таблицями і 26 рисунками. Бібліографічний покажчик містить 209 джерел, із яких 73 викладено кирилицею.

Список литературы

ВИСНОВКИ
В роботі вирішена важлива науково-практична проблема виявлені особливості центральної дії бактеріального ліпополісахариду за різних умов моделювання епілептичного синдрому. Встановлені особливості формування відповідних поведінкових та електрографічних проявів, в основі яких знаходяться різні патогенетичні механізми розвитку за різних умов застосування ліпополісахариду.
1. ЛПС, який застосовували перед введенням коразола, викликав уповільнення розвитку кіндлінгового судомного синдрому, що проявлялось у збільшенні латентного періоду судом, зменшенні вдвічі тяжкості судом на стадії завершення формування кіндлінгу, попередженні формування розрядів іктального типу. Виразність дії ЛПС порівняльно була однаковою при його введенні в дозах 0,1 та 0,5 мг/кг, в/очер.
2. У віддаленому періоді коразолового кіндлінгу средньоефективна доза коразолу, яка викликала клонічні судоми, і яка визначалась у термін через 4,0 год з моменту застосування ЛПС (0,5 мг/кг, в/очер), була на 19,4 % меньшою, ніж у щурів групи контролю, в той час як у віддаленому періоді (14,0 год з моменту застосування ЛПС) цей показник був у 1,67 рази більшим, ніж в контролі.
3. В ранньому періоді дії ЛПС (4,0 год з моменту застосування) спостерігався полегшуючий генералізацію коразол-провокованої кіндлінгової епілептичної активності ефект, який мав найбільшу виразність в утвореннях лімбічної системи (вентральний гіпокамп, вентрально-базальний мигдалик). Віддалений період (14,0 год з моменту застосування ЛПС) характеризується зниженням частоти та амплітуди коразол-провокованих спайкових потенціалів, а також попередженням формування синхронизованої генералізованої іктальної активності.
4. В раньому періоді дії ЛПС (0,1 мг/кг, в/очер) викликав у кіндлінгових щурів зниження кількості пересічених центральних квадратів в тесті «відкрите поле» на 40 %, а у віддаленому в 1,53 рази порівняно з контролем. У віддаленому періоді дії ЛПС (0,5 мг/кг, в/очер) викликав зниження загальної кількості пересічених квадратів- в 1,94 рази, кількості стійок в 3,7 рази порівняно з контролем (P<0,05). Ефекти пригнічення рухової активності кіндлінгових щурів блокувались налоксоном в дозі 10,0 мг/кг, в/очер. У віддаленому періоді дії ЛПС в структурі післянападової депресії у кіндлінгових щурів превалювали опіатергічні симптоми, виразність яких блокувалась налоксоном.
5. На моделі розвинутого кіндлінгу в ранній фазі дії ЛПС (0,1 мг/кг, в/очер) зростала тривалість фази поверхневого та одночасно скорочувалась тривалість глибокого повільнохвильового сну (на 9,2 % і 8,8 % відповідно). Також збільшувалась тривалість парадоксального сну - на 38,8 % і кількість його циклів на 36,5 % порівняно з контролем. Протягом з 12 до 16-ї години з моменту застосування ЛПС скорочувалась тривалість поверхневого повільнохвильового сну (на 9,5 %) і зростала в 2,33 рази тривалість парадоксальної фази сну, скорочувався латентний період парадоксального сну (на 28,9 %), зменшувалась в 1,5 рази кількість циклів цієї фази сну.
6. На моделі гострих генералізованих судом, індукованих натрієвою сіллю бензилпеніциліну, каїновою кислотою, осередкової епілептичної активності, яка викликалась локальним введенням в утворення вентрального гіпокампу вказаних епілептогенів, а також стрихніну показано розвиток проепілептогенної дії ЛПС в ранньому періоді (від 2,0 до 8,0 год з моменту застосування), який змінювався ефектом пригнічення епілептичної активності через 12,0-18,0 год з моменту його введення. Ефективними були дози ЛПС 0,1 і 0,5 мг/кг, в/очер, і гальмівний ефект осередків епілептичної активності блокувався налоксоном в дозі 10,0 мг/кг, в/очер.
7. ЛПС (0,1 мг/кг, в/очер) викликав через 2,0-4,0 год з моменту введення підвищення потужності дельта- і альфа-активності, редукцію тета-, бета- і гамма-активності, більш виразні в утвореннях гіпокампу. У віддаленому періоді (12,0-18,0 год з моменту використання ЛПС) спостерігалась редукція дельта- і альфа-ритмів і збільшення потужності тета-, бета- і гамма-ритмів, що свідчить про підвищення десинхронизуючих впливів на утворення кори головного мозку і пригнічення активності таламо-кортикальної синхронизуючої системи.
8. Під впливом попередніх транскраніальних магнітних подразнень чи електричних подразнень палеоцеребелума у щурів виникає пригнічення епілептиформних проявів, які були провоковані на моделі пеницилін-індукованої генералізованої епілептичної активності в ранньому періоді дії ЛПС. Найбільш виразним цей ефект був за умов використання деякої «середнього» за своїми значеннями кількості подразнень для транскраніального магнітного подразнення 20 сеансів і для електричного подразнення 10-20 сеансів. В піздньому періоді дії ЛПС 10 сеансів транскраніального магнітного подразнення суттєво посилювали протисудомний ефект ЛПС у відношенні до пеніцилін-провокованих генералізованих судомних проявів.
9. Ранній період дії ЛПС (2,0 год з моменту введення) характеризувався зниженням вмісту SH-груп як в небілковій, так і в білковій фракціях цільної крові - відповідно на 32,2 і 15,4 %, а також зростанням рівня SS-груп - небілкових в 3,74 рази, білкових - на 30,3 %. В цей термін рівень аскорбінової кислоти знижувався на 30,0 %, а вміст окислених форм аскорбінової кислоти зростав в 1,76 рази. Вказані порушення мали тенденцію до відновлення протягом наступних 16,0 год спостереження. Зміни функціонального стану окиснювально-відновлювальних систем крові можуть грати роль у розвитку ефектів ЛПС на збудливість мозку.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем/ Абрамов В.В.- Новосибирск: Наука, 1991.- 237 c.
2. Антиэпилептичеcкая cиcтема/ Г.Н.Крыжанoвcкий, А.А.Шандра, Л.С.Гoдлевcкий и др. // Уcпехи физиoл. наyк. - 1992. - Т.23, № 3. - С. 38-59.
3. Аничков С.В. Нейрофармакология/ Аничков С.В.- М.: Медицина, 1982. - 384 с.
4. Арушанян Э.Б. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммуной системы/ Э.Б.Арушанян, Э.Бейер // Успехи.физиол.наук.- 2004.- Т.35.-С.49-64.
5. Биллер Х. Практическая неврология/ Х.Биллер.- Пер. с англ: Т.2. Лечение.- М.: Мед.лит., 2005.-416с.
6. Бoлдырев А.А. Двoйcтвенная рoль cвoбoднoрадикальных фoрм киcлoрoда в ишемичеcкoм мoзге/ А.А.Болдырев//Нейрoхимия. 1995. Т.12, вып.3. С. 313- 317.
7. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии /М.Броди // Междунар. неврол. журн. 2005. № 4. С. 72-83.
8. Брусенцов А.И. Механизмы взаимодействия опиатного абстинентного и эпилептического синдромов /А.И.Брусенцов//Автореф. дис. ... к.м.н.- Одесса, 1996.- 21 с.
9. Бyреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения/ Я.Буреш, О.Бурешова, Д.Хьюстон . - М.: Выcшая шкoла, 1991. - 400 c.
10.Вастьянов Р.С. Взаємозв’язок епілепсії та запалення/ Р.С.Вастьянов, А.А.Олійник, О.А.Шандра // Інтегративна антропологія.- 2006.- №1.- С.34- 41.
11.Власов П.Н. Современные аспекты эпилептологии: обозрение по материалам журнала «Epilepsia» за 2001г./П.Н.Власов// Неврологический журнал. - 2002.- №5. С.59-63.
12.Влияние рекомбинантного IL-1-b на цитохром Р450 зависимые монооксигеназы печени и почек. Взаимосвязь со специфическим и нейроэндокринным еффектами/ А.Т.Ахматов, С.В.Сибиряк, А.С.Симбирцев, Д.С.Сибиряк // Цитокины и воспаление.- 2004.- Т.3, №1.- С. 32- 38
13.Волохова Г.О.Роль траматичного ушкодження головного мозку в патогенезі епілептичного синдрому (експериментальне дослідження)/ Г.О.Волохова// Автореф.канд.мед.наук, Одеса, 1995.- 24 с.
14.Волошин М.Я. Электрофизиологические методы исследования головного мозга в эксперименте/М.Я.Волошин. - Киев: Наукова думка. - 1987. - 192 c.
15.Годлевский Л.С. Стимуляция мозга. Механизмы прекращения судорожной активности/Л.С.Годлевский, Е.В.Коболев, И.В.Смирнов.- Одеса- 2006.- 186 c.
16.Годлевський Л.С. Модуляція впливу бактеріального ліпополісахариду на перебіг епілептичного синдрому транскраніальним магнітним подразненням мозку й електричною стимуляцією мозочка/Л.С.Годлевський, І.В.Смірнов, Є.В.Коболєв// Одеський мед. журнал.- 2008.- №3.- С. 6-9
17.Годлевський Л.С. Нейроімунологічні механізми контролю збудливості головного мозку/Л.С.Годлевський, О.М.Нєнова // Досягнення біології та медицини.-2006.-№1.-С.75-92.
18.Горбачев В.И. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы/ В.И.Горбачев, В.В.Ковалев// Ж.неврол. и психиатр.им. С.С.Корсакова.- 2002 (доп.вып.7).- С. 9-16.
19.Грoмoв Л.А. Нейрoпептиды/ Л.А.Громов. - Киев: Здoрoв'я, 1992. - 243 c
20.Гуляева Н.В. Рoль cвoбoднoрадикальных nрoцеccoв в развитии нейрoдегенеративных забoлеваний (бoльезнь Паркинcoна и бoлезнь Альцгаймера)/ Н.В.Гуляева, А.Н.Ерин //Нейрoхимия. 1995. Т.12, вып.2. С. 315.
21.Гусев Е.И. Эпилепсия/ Е.И.Гусев, Г.С.Бурд. - М., 1994. - 63 с.
22.Дамбинoва С.А. Нейрoрецептoры глyтамата/ С.А.Дамбинова. - Л.: Наyка, 1989. - 143 c.
23.Девойно Л.В. Моноаминергические системы в регуляции иммунной реакции/ Л.В.Девойно, Р.Ю.Ильюченок.- Новосибирск, 1983, 193 с.
24.Дзяк Л.А. Эпилепсия/ Л.А.Дзяк, Л.Р.Зенков, А.Г.Кириченко // К. : Книга-плюс, 2001. 168 с.
25.Изменение содержания интерлейкина-2 в структурах гипоталамуса крыс при введении пептидов на фоне слабого стресса/ С.В.Барабанова, З.Е.Артюхина, Т.Б.Казакова и др. // Бюл. экспер. биол. и мед.- 2006.- Т. 141, № 4. -C. 371-374.
26.Евсеев В.А. Нейроиммунологические асекты эпилепсии/ В.А.Евсеев, Л.А.Ветрилэ, М.Н.Карпова // Вестн.Рос.АМН.- 2004.- №8.- С. 43-46.
27.Ерин А.Н. Свoбoднoрадикальные механизмы в церебральных nатoлoгиях/ А.Н.Ерин, Н.В.Гуляева, Е.В.Никушкин //Бюлл. экcпер. биoл. мед. 1994, N10.С. 343-348.
28.Зенков Л.Р. Алгоритмы выбора препаратов в лечении фокальной эпилепсии/ Л.Р.Зенков // Рус. мед. журн. 2004. № 5. С. 270-275.
29.Каркищенко Н.Н. Психотропное, антистрессорное и антиноцицептивное действие интерферона/ Н.Н.Каркищенко, В.Н.Каркищенко, С.Ю.Пчелинцев //Вестн.РАМН.- 1999.- Т.10.- С.18-19.
30.Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня / В.А.Карлов // Журн. неврол. психиат. 2004. т. 104, № 8. С. 28-34.
31.Коболєв Є.В. Особливості впливу діазепаму на пеніцилін- провоковану епілептичну активність у щурів за умов електричних подразнень мозочка/ Є.В.Коболєв, К.І.Степаненко // Досягнення біології та медицини.- 2005.- Т1(5).- С.10- 13.
32.Ковалева И.Ю. Аутоантитела к глутаматным АМРА-рецепторам у больных симптоматической парциальной эпилепсией/ И.Ю.Ковалева, А.В.Лебедева, А.Б.Гехт // Журн. неврол. психиат.- 2006.- вып.1.- С.79-82.
33.Корнева Е.А. Молекулярно-биологические аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем/ Е.А.Корнева, О.И.Головко, Т.Б.Казакова //Вопросы мед. химии, 1997, Т.43, № 5, -С.321-329.
34.Корнева Е.А. Современные подходы к анализу влияния стресса на процессы метаболизма в клетках нервной и иммунной систем/ Е.А.Корнева, Т.Б.Казакова // Медицинская иммунология, -1999, Т. 1, № 1-2, -С. 17-22
35.Костюк П.Г. Физиология центральной нервной системы/ П.Г.Костюк. - Киев: Вища школа, 1977. - 319с.
36.Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология/ Г.Н.Крыжановский, С.В.Магаева, С.В.Макаров.- М., 1997.- 270 с.
37.Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы/ Г.Н.Крыжановский. - М.:Медицина, 1980. - 358 с.
38.Марценковский И.А. Лечение эпилепсии / И.А.Марценковский // Здоров'я України. 2004. № 8. С. 38-39.
39.Меерен Х.К. Кортикоталамическая теория происхождения генерализованных пик- волновых разрядов/ Х.К.Меерен, Е.Л.Дж.М. ван Луиджтелаар, Ф.Х. Лопес де Сильва и др. // Успехи физиол.наук. - 2004. - Т. 35, № 1. - С. 3-19.
40.Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца/Ф.З.Меерсон.- М.: Медицина, 1984.-272 с.
41.Мошарова И.В. Общие физиологические механизмы воздействия глутамата на центральную нервную систему/ И.В.Мошарова, А.О.Сапецкий, Н.С.Косицын // Успехи физиол. наук. - 2004. - Т.35. - № 1. - С. 20-42.
42.Мухин К.Ю. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики/ К.Ю.Мухин, А.С.Петрухин, Л.Ю.Глухова.- М.: Альварес Публишинг, 2004.- 440с.
43.Мухин К.Ю. Фебрильные судороги// В кн.: А.С. Петрухина Неврология детского возраста”: Учебник. - М.: Медицина, 2004.- С.664-668.
44.Нєнова О.М. Вплив рекомбінатного інтерферону альфа-2 людини препарату «Лаферон» на цикл спання-неспання у щурів із синдромом кіндлінгу / О.М. Нєнова // Досягнення біології та медицини. - 2005. - №1(5). - С. 7-10.
45.Ноздрачев А.Д. Иccледoвание фyнкций гoлoвнoгo мoзга/ А.Д.Ноздрачев, Е.Л.Пoлякoв, А.В.Гнетoв. - Л.: Изд-во Ленинградcкoгo yнив., - 1987. - 160 c.
46.Окуджава В.М. Основные нейрофизиологические механизмы эпилептической активности/ В.М.Окуджава. - Тбилиси: Ганатлеба. 1969. - 326 с.
47.Панкин В.З., Зенков Н.К. Окислительный стресс: биохимические и патофизиологические аспекты/ В.З.Панкин, Н.К.Зенков- М.: Наука/Интерпериодика, 2001. 342 с.
48.Раевский К.С. Медиаторные аминокислоты/ К.С.Раевский, В.П.Георгиев - М., 1986. -240 с.
49.Раевский К.С. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга/ К.С.Раевский, В.Г.Башкатова, А.Ф.Ванин // Весн. Рос. Акад. мед. наук. - 2000. - №4. С. 11-16.
50.Регуляция и модуляция иммунологического ответа/ Н.А.Добротина, А.А.Бабаев, Ж.А.Казацкая, О.Н.Шушпанов // Вестник Нижегородского университета им. Н.И.Лобачевского.- 2007.- №5.- С.62-64
51.Рыбакина Е.Г. Физиологическая роль интерлейкина-1 в механизмах развития стрессорной реакции/ Е.Г.Рыбакина, Е.А.Корнева // Мед. акад. журн.- 2002.- Т.2, № 2.- С.4-17.
52.Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия/ В.К.Казимирко, В.И.Мальцев, В.Ю.Бутылин, Н.И.Горобец.- Морион, Киев, 2004, 160 c.
53.Сепетлиев Д. Статиcтичеcкие метoды в наyчных медицинcких иccледoваниях/ Д. Сепетлиев. -М.: Медицина, 1968.- 419c.
54.Серков Ф.Н. Нейрофизиология таламуса/ Ф.Н.Серков, В.Н.Казаков. - Киев: Наукова Думка, 1980. - 260 с.
55.Смірнов І.В. Особливості перебіну вогнищевого епілептогенезу за умов застосування бактеріального ліпополісахариду (ЛПС) та роль опіатергічної системи мозку в виникненні протиепілептичного впливу ЛПС/ І.В.Смірнов // Запорожский медицинский журнал.- 2008.- Т.1, №2.- С.64- 67.
56.Смірнов І.В. Вплив бактеріального ліпополісахариду на генералізовані клоніко- тонічні та клонічні судоми у щурів/ І.В.Смірнов // Досягнення біології та медицини.- 2008.- №1.- 26- 30.
57.Смірнов І.В. Особливості циклу неспання- спання у щурів на різних стадіях відтворення коразолового кіндлінгу/ І.В.Смірнов // Одеський медичний журнал.- 2008.- №2.-С. 20- 22.
58.Соколовский В.В. Тиосульфидное соотношение крови как показатель состояния специфической резистентности организма/ В.В.Соколовский С.Пб, - 1996.- 33 с.
59.Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодулятори в центральной нервной системе/ М.Ю.Степаничев//Нейрохимия.- 2005. том 22, № 1. с. 5-11.
60.Тодорів І.В. Лімбічна епілепсія клініка, патогенез, лікування/ І.В.Тодорів, М.І.Пітик.- Івано- Франківськ, Місто НВ.- 2007.- 163 с.
61.Участие дофаминергической системы в стимулирующем иммунный ответ эффекте мурамилпептида/ Е.Л.Альперина, З.Зидек, Г.В.Идова, Л.В.Девойно //Бюл. экспер. биол. и мед.- 1988.- Т.106.- С.198- 199.
62.Феничел Дж.М.Педиатрическая неврология: Основы клинической диагностики/ Дж.М.Феничел. - Пер. с англ. - М.: Медицина, 2004.- 640 с.
63.Флеров М.А. Процессы свободнорадикального окисления липидов внейронах и нейроглии коры больших полушарий при судорогах/ М.А.Флеров, Т.И.Толстухина, И.А.Герасимова // Бюл.экспер.биол.мед.- 2004.- №10.- С.385-387.
64.Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков/ И.С.Фрейдлин, П.Г.Назаров // Вестн. РАМН.- 1999.- №5.- С. 28-32.
65.Чуйко З.А. Фебрильные судороги у детей раннего возраста / З.А.Чуйко // Здоровье и успех. 2004. - № 5. с. 4-5.
66.Шандра О.А. Фармакологічний кіндлінг як модель дослідження функціонування мозку за умов норми та патології / О.А.Шандра // Одеський медичний журнал. - 1998. - №2. - С. 13-26.
67.Шандра А.А. Киндлинг и эпилептическая активность/ А.А.Шандра, Л.С.Годлевский, А.И.Брусенцов.- Одесса.- 1999.- 270 с.
68.Шанько Г.Г. Современная тактика лечения эпилепсии у детей / Г.Г.Шанько, Н.Г.Барановская // Мед.панорама. 2005. -- № 11. с. 51 54.
69.Шанько Г.Г. Эпилепсия у детей (классификация, диагностика, лечение): Руководство для врачей/ Г.Г.Шанько. Минск: ТОО Харвест”, 2000.- 128с.
70.Эпилепсия и функциональные состояния мозга/ Р.Г.Биниауришвили, А.М.Вейн, Б.З.Гафуров, А.Р.Рахимджанов - М.: Медицина, 1985.- 239 с.
71.Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей/ Под ред. А.С. Петрухина.- М.: Медицина, 2000.- 624 с.
72.Эффекты интерферона 2-альфа на судорожные проявления при коразол- индуцированном киндлинге/ В.И.Кресюн, Е.В.Коболев, И.В.Смирнов и др. // Бюл. экспер. биол.и мед.- 2007.-Т.144, №7.- С. 11-15.
73.Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии/ А.А.Ярилин // Иммунология.- 1997.- №5.- С.7-13.
74.Aarli J.A. Epilepsy and the immune system/ J.A.Aarli // Arch.Neurol.- 2000.- Vol. 57, N12.-P. 1689- 1692.
75.Ader R. Psychoneuroimmunology: interractions between the nervous system and the immune system/ R.Ader, N.Cohen, D.Felten // Lancet.- 1995.- Vol.345.- P.99-103
76.Ahlemeyer B. Inhibition of gluthatione depletion by retinoic acid and tocopherol protects cultured neurons from staurosporine- induced oxidative stress and apoptosis/ B.Ahlemeyer, J.Krieglstein // Neurochem. Int.- 2000.- Vol.36,N1.- P.1-5.
77.Akira S. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity/ S.Akira, K.Takeda, T.Kaisho // Nat. Immunol.- 2001.- Vol.2.- P.675— 680.
78.Altered neuronal and microglial responses to excitotoxic and ischemic brain injury in mice lacking TNF receptors/ A.J.Bruce, W.Boling, M.S.Kindy et al.// Nat. Med.- 1996.- Vol.2.- P.788794.
79.Amino acid imbalance early in septic encephalopathy/ T.Basler, Meier- A.Hellmann, D.Bredle, K.Reinhart // Intensive Care Med.- 2002.- Vol.28, N3.- P.293-298.
80.Antiepileptogenic and anticonvulsant activity of interleukin-1 beta in amygdala-kindled rats/ M.Sayyah, S.Beheshti, M.A.Shokrgozar et al.// Exp. Neurol.- 2005.- Vol. 191.- P. 145-153.
81.Anticonvulsant actvity of melatonin against seizures induced by quinolinate, kainate, glutamate, NMDA, and pentylenentetrazol in mice/ I.P.Lapin, S.M.Mrzaev, I.V.Ryzov, G.F.Oxencurg // J.Pineal Res.- 1998.- Vol. 24.- P. 215- 218.
82.Ascorbate attenuates the systemic kainate- induced neurotoxicity in the rat hippocampus/ D.G.McGregor, M.J.Higgins, P.A.Jones et al.// Brain Res.- 1996.- Vol. 727.- P. 133- 144.
83.A survey of adverse events in 11241 patients with chronic viral hepatitis treated with alpha interferon/ G.Fattovich, G.Giustina, S.Favarato et al./ J. Hepatol.-1996.-Vol. 24.-P.38-47.
84.Attenuation of LPS-induced changes in synaptic activity in rat hippocampus by Vasogen's Immune Modulation Therapy/ Y.Nolan, A.Minogue, E.Vereker et al. // Neuroimmunomodulation.- 2002.- Vol.10,. N1.- P.40-46.
85.Billiau A.D. Epilepsy and the immune system: is there a link?/ A.D.Billiau, C.H.Wouters, L.G.Lagae // Eur. J. Paediatr. Neurol.- 2005.- Vol. 9.- P. 29-42.
86.Bonifati D.M. Role of complement in neurodegeneration and neuroinflammation/ D.M.Bonifati, U.Kishore// Mol. Immunol.- 2007.- Vol. 44, N5.- P.999-1010.
87.Bruce A.J. Oxydative free radicals in rat limbic structures after kainate- induced seizures/ A.J.Bruce, M.Baudrty // Free radic.biol.med.- 1995.- Vol.18.- P. 993- 1002.
88.Caldecott-Hazard S. Limbic postictal events: anatomical substrate and opioid receptors involvement/ S.Caldecott-Hazard, J.Engel // Progr. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry. -1987. -V.11. -P.389-418.
89.Campbell I.L. Transgenic models to study the actions of cytokines in the central nervous system/ I.L.Campbell // Neuroimmunomodulation.-1998.-Vol. 5.-P.126 135.
90.Central and systemic endotoxin challenges exacerbate the local inflammatory response and increase neuronal death during chronic neurodegeneration/ Cunningham C., Wilcockson D.C., Campion S. et al.// J. Neurosci.- 2005.- Vol. 25, N40.- P.9275-9284.
91.Cerebral blood flow and oxidative metabolism during human endotoxemia/ K.Moller, G.I.Strauss, J.Qvist et al.// J. Cereb. Blood Flow Metab.- 2002.- Vol.22, N10.- P.1262-1270.
92.Cerebrovascular hemodynamics and ischemic tolerance: lipopolysaccharide-induced resistance to focal cerebral ischemia is not due to changes in severity of the initial ischemic insult, but is associated with preservation of microvascular perfusion/ D.A.Dawson, K.Furuya, J.Gotoh et al.// J. Cereb. Blood Flow Metab.- 1999.- Vol.19.- P.616623.
93.Chakavarty S. Tool-like Receptor 4 on nonhematopoetic cells sustains CNS inflammation during endotoxemia, independent of systemic cytokines/ S.Chakavarty, M.Herkenham // J.Neurosci.- 2005.- Vol.25, N7.- P. 1788- 1796.
94.Costa L.G. Cell signalling and neurotoxic events/ Costa L.G.- In: Chang, L.W.(Ed.), Principles of Neurotoxicology. Marcel Dekker, New York, 2000.- P.475- 493.
95.Cutting edge: heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the toll-like receptor- 4 complex/ K.Ohashi, V.Burkart, S.Flohe, H.Kolb // J.Immunol.- 2000.- Vol.164.- P.558-561.
96.Cyclooxygenase-2-specific inhibitor improves functional outcomes, provides neuroprotection, and reduces inflammation in a rat model of traumatic brain injury/ J.J.Gopez, H.Yue, R.Vasudevan et al.// Neurosurgery.- 2005.- Vol.56, N3.- P.590-604.
97.Cytokines and hormones as possible