ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АДАПТОГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
гп «УКРАИНСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ МЕДИЦИНЫ ТРАНСПОРТА»

На правах рукописи

ГОЙДЫК Виктор Степанович

УДК 616.33-002.44-092.4/9-085.2/3

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АДАПТОГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
14.03.04 патологическая физиология

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

научный руководитель:
ГОЖЕНКО Анатолий Иванович
доктор медицинских наук, профессор

Одесса - 2009

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 7
РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА,
ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ И ПРИНЦИПАХ
ИХ ЭТИОТРОПНОЙ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 14
1.1. Эпидемиология язвенной болезни и история её изучения.. 14
1.2. Краткая характеристика Helicobacter pylori. 16
1.3. Основные представления о патогенезе язвенной болезни.. 20
1.4. Лечение язвенной болезни. 28
1.4.1. Хирургические методы лечения. 28
1.4.2. Консервативное лечение язвенной болезни.. 29
1.4.3. Патогенетическая терапия язвенной болезни и возможности
применения «Биотрита» 30
РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ...... 36
2.1. Характеристика объекта исследования 36
2. 2.Препараты объекты исследования.. 36
2.2.1.Характеристика препаратов «Биотрит».. 36
2.2.2. Характеристика препарата Гастрофарм. 37
2.3. Предмет исследований 38
2.4. Модели язвенной болезни, использованные в работе. 38
2.4.1.Эксперимент 1. Резерпин-бутадионовая модель... 38
2.4.2. Эксперимент 2. Модель по Шей. 39
2.4.3. Эксперимент 3. Стрессовая иммобилизационная модель язвы
желудка у крыс 40
2.5. Методы исследования и использованные методики 40
2.5.1. Морфологические методы исследования.. 41
2.5.2. Изучение индекса Паулса (ИП)... 41
2.5.3.Гистологические методы исследования 41
2.5.4.Определение количества свободной соляной кислоты и
общей кислотности желудочного сока ...................... 42
2.5.5. Биохимические методы исследования сыворотки крови 43
2.5.6.Статистические методы исследования. 51
РАЗДЕЛ 3. ХАРАКТЕРИСТИКИ ИЗМЕНЕНИЙ, ПРОИСХОДЯЩИХ
В ОРГАНИЗМЕ КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ
МОДЕЛИРОВАНИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ.. 52
3.1. Краткая характеристика экспериментальных моделей,
использованных в работе 53
3.2. Показатели повреждения слизистой оболочки желудка у крыс
в модели язвенной болезни по Шей... 55
3.3. Показатели повреждения слизистой оболочки желудка у крыс
в резерпин-бутадионовой модели язвенной болезни 59
3.4.Показатели повреждения слизистой оболочки желудка у крыс
в иммобилизационно - стрессовой модели язвенной болезни 62
3.5. Изменение показателей желудочного сока при
экспериментальном моделировании язвенной болезни 66
3.6. Изменение некоторых биохимических показателей крови при
экспериментальном моделировании язвенной болезни... 68
РАЗДЕЛ 4. ВЛИЯНИЕ БАЛЬЗАМА «БИОТРИТ» НА ИЗМЕНЕНИЯ, ПРОИСХОДЯЩИЕ В ОРГАНИЗМЕ КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ 73
4.1. Эффективность бальзама «Биотрит» при иммобилизационной
стрессовой модели язвы желудка... 74
4.2. Эффективность применения бальзама «Биотрит» при
резерпин-бутадионовой модели язвы желудка......................................... 80
4.3. Эффективность использования «Биотрита» в лечении
экспериментальной язвы по Шей...... 88
РАЗДЕЛ 5. АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ
РЕЗУЛЬТАТОВ.... 97
ВЫВОДЫ. 113
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 116

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБП - антибактериальные препараты
АОС - антиоксидантная система
АТФ - аденозинтрифосфорная кислота
AТФаза - фермент аденозинтрифосфатаза
АХБТ - антихеликобактерная терапия
БНГР - блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов
ГДЗ - гастродуоденальная зона
ГП - глутатионпероксидаза
ДГР - дуоденогастральный рефлюкс
ДПК - двенадцатиперстная кишка
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИП - индекс Паулса
ИПП - ингибиторы протоновой помпы
МДА - малоновый диальдегид
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
ОПА - общая протеолитическая активность
ПГ - простагландины
ПК - париетальная клетка
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПЭ - побочные эффекты
СО - слизистая оболочка
СО ДПК - слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки
СОЖ - слизистая оболочка желудка
СПВ - селективная проксимальная ваготомия
ТХУ - трихлоруксусная кислота
ФР - фактор роста
ХГ - хронический гастрит
ХД - хронический дуоденит
ХИ - хеликобактерная инфекция
ЭЯП ГДЗ - эрозивно-язвенное поражение
гастродуоденальной зоны
ЯБ - язвенная болезнь
ЯБ ДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
ЯБЖ - язвенная болезнь желудка
НР - Helicobacter pylori

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.
Несмотря на значительные успехи здравоохранения в области гастроэнтерологии, частота заболеваний желудка и кишечника продолжает оставаться важной медицинской проблемой [Нейко Е.Н., 2006]. Среди заболеваний желудка на первом месте по-прежнему стоит язвенная болезнь [Авраменко А.А., 2007]. Язвенная болезнь желудка и ДПК встречается с частотой (по данным разных авторов) от 10 до 20 % всего взрослого населения [Вахрушев Я.М. с соавт., 2006]. Причем, известно, что заболевание выявляется преимущественно у лиц молодого возраста, в связи с этим медико-социальные потери являются весьма значимыми [Моисеенко Г.П., 2006]. Кроме того, также часто, до 15 % случаев, наблюдаются осложнения- перфорации, кровотечения и т.д., требующие хирургического вмешательства [Акимов, 2005]. В последнее десятилетие также возросла распространенность язвенной болезни желудка и ДПК у детей в 2-2,5 раза, а также участилось её рецидивирование и различные осложнения [Цветкова Л.Н., 1994]. Все это, несмотря на успехи современной диагностики и фармакотерапии язвенной болезни, позволяет считать проблему лечения язвенной болезни весьма актуальной. Основные успехи в области этиологии и лечения язвенной болезни за последние два десятилетия были достигнуты благодаря выяснению роли Helicobacter pylori [Циммерман Я.С., 2006]. В 1983 году австралийские ученые Маршалл и Уоррен впервые опубликовали в журнале «Lancet» доказательства значения Helicobacter pylori в возникновении и развитии язвенной болезни. В последующем было установлено, что именно Helicobacter pylori является важнейшим этиологическим фактором в возникновении язвенной болезни. Несмотря на различные точки зрения, существующие в современной гастроэнтерологии - согласно ряду авторов, Helicobacter pylori не играет основной роли - во всех современных схемах лечения присутствуют и широко используются антихеликобактерные препараты, что значительно повысило эффективность терапии этого заболевания [Шептулін А.А., 2008].
Вторым научным достижением, на котором базируются успехи современной гастроэнтерологии, является утвердившееся положение о том, что возникновение язвенного дефекта слизистой во многом предопределяется соотношением между факторами повреждения слизистой оболочки и факторами защиты [12, 17]. Состояние так называемых «весов Шея» определяет в конечном итоге целостность или повреждение слизистой [104, 133]. В целом следует согласиться, что, несмотря на все дискуссионные вопросы, эти данные позволяют значительно уточнить наше представление о причине и механизмах возникновения язвенной болезни. Вместе с тем, дальнейшее развитие патологического процесса, которое во многом зависит от наличия Helicobacter pylori, или состояния факторов агрессии, не отвечает на вопросы о последующем течении язвенной болезни, и, в частности, о механизмах выздоровления, эпителизации язв. Вместе с тем следует сказать, что в конце 70-х годов утвердилось положение о том, что одним из важных механизмов, определяющих возможность возникновения и дальнейшее течение болезни, является состояние регенераторных процессов, так как даже полная санация желудка от Helicobacter pylori не сопровождается параллельным адекватным восстановлением слизистой. Результатом данного положения стало применение в клинике средств, стимулирующих регенерацию слизистой оболочки, таких как облепиховое масло и т.д. [87, 105, 120]. Вместе с тем, в последние годы в фармакологическую практику широко внедряется ряд препаратов, обладающих способностями стимулировать регенерацию. К ним, в частности, относится группа биофлавоноидов, в том числе разработанные в последние десятилетия специалистами Одесского стоматологического института препараты на основе проростков пшеницы, обладающих широким спектром иммуномодулирующих и стимулирующих регенерацию свойств, к которым относится и бальзам «Биотрит» [43, 92]. Логично предположить, что применение таких препаратов может быть важным фактором стимуляции восстановительных процессов интактной и поврежденной слизистой желудка, а значит, может явиться основой совершенствования профилактики и терапии язвенной болезни. Тем более, что в современной отечественной гастроэнтерологии, наряду с признанием роли Helicobacter pylori достаточно прочно утвердилось представление о том, что существует как язвенная болезнь в классическом понимании - самостоятельное заболевание, так и ряд симптоматических язв, среди которых на первом месте стоят стрессовые язвы, а также язвы, возникающие при действии химических веществ, физических факторов [131, 176]. В связи с чем, в экспериментальной гастроэнтерологии применяются различные модели язвенной болезни. Учитывая различный характер этиологии экспериментальных язв, можно предположить, что их течение и восстановление слизистой также может иметь свои особенности. В связи с этим изучение эффективности препаратов, стимулирующих регенерацию, в частности, «Биотрита», в различных экспериментальных моделях язвенной болезни, может обосновать необходимость целесообразной профилактики и терапии с использованием «Биотрита» и других биостимуляторов, что может послужить патогенетическим обоснованием их последующего клинического испытания и применения в гастроэнтерологии.

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационная работа является фрагментом плановой научно-исследовательской работы ГП «Украинский НИИ медицины транспорта» Академии Медицинских Наук Украины, выполненной в рамках МЗ Украины, по теме: «Разработка методических подходов к уменьшению вредного воздействия транспорта на здоровье работников, населения и окружающей среды» (Госрегистрация № 0106U004968).
Диссертант является соисполнителем указанной темы.
Цели и задачи исследования.
Целью данной работы было выяснение роли регенераторных возможностей слизистой оболочки желудка в патогенетических механизмах язвообразования на фоне применения адаптогенов при разных экспериментальных моделях язвенной болезни.
Для достижения этой цели были обозначены следующие основные задачи исследования:
1.Создать язвы желудка с помощью трёх различных экспериментальных моделей язвообразования.
2. Изучить морфологическое состояние слизистой оболочки желудка крыс в исследуемых и контрольных группах.
3. Изучить показатели секреторной функции желудка у крыс при различных моделях язвообразования.
4. Определить биохимические показатели крови в исследуемых и контрольных группах на фоне экспериментальных моделей язвообразования.
5. Определить особенности течения язвенного процесса (морфологические, биохимические изменения) на фоне применения различных форм «Биотрита» (бальзам «Биотрит», экстракт, зеленая масса).
Объект исследования: патогенетические механизмы язвенной болезни.
Предмет исследований: морфологическое и функциональное состояние слизистой оболочки желудка при экспериментальной язвенной болезни и при введении препаратов Биотрита.
Методы исследования: патофизиологические, биохимические, гистологические, статистические.

Научная новизна полученных результатов.
Впервые проведено сравнительное исследование морфологических особенностей слизистой желудка и биохимических показателей системы ПОЛ/АОС, системы протеолиза крови и установлено, что при основных экспериментальных моделях язвы желудка (иммобилизационно-стрессовой, резерпин-бутадионовой, по Шею) макроскопически и гистологически выявляются повреждения слизистой оболочки желудка.
Установлено, что при этом наблюдаются повреждения слизистой оболочки желудка различной степени тяжести, от эрозий до прободных язв.
Впервые установлено, что общим патогенетическим звеном при всех экспериментальных моделях является нарушение в сыворотке крови системы ПОЛ/АОС с активацией протеолиза увеличением активности трипсина и уменьшением содержания ингибитора трипсина.
Впервые подробно описаны проведенные сравнительные исследования патогенетически различных экспериментальных моделей язв желудка, что позволило выявить как общие проявления, так и особенности повреждения СОЖ при каждой из экспериментальных моделей.
Впервые показано, что агрессивные свойства желудочного сока (общая и активная кислотность) существенно не меняются при всех трёх моделях, что позволяет не считать их основным патогенетическим звеном язвообразования.
Впервые установлено, что бальзам «Биотрит» является эффективным профилактическим и лечебным средством при экспериментальных язвах желудка у крыс, его применение приводит к снижению повреждения слизистой желудка (уменьшение количества язв, особенно прободных), нормализации в крови систем ПОЛ/АОС и протеолиза. Впервые установлено, что применение бальзама «Биотрит» обладает как профилактическим, так и лечебным эффектом, что подтверждает значительную роль функции слизистой оболочки в патогенезе язвенной болезни.

Научно-практическое значение полученных результатов.
Полученные в работе результаты исследований позволяют конкретизировать и дополнить существующие представления про экспериментальное моделирование язвенной болезни и процесс образования язв. Полученные данные свидетельствуют о существовании общих механизмов язвообразования, а именно нарушение состояния систем ПОЛ/АОС и протеолиза, что обосновывает целесообразность поиска путей влияния на эти механизмы.
Результаты работы являются патогенетическим обоснованием для рекомендации апробации растительного препарата «Биотрит» в разных лечебных формах как профилактического и лечебного средства при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и последующего применения его в клинической практике.
Полученные данные внедрены в учебный процесс кафедры общей и клинической патологической физиологии Одесского государственного медицинского университета, кафедр патофизиологии Тернопольского государственного медицинского университета, Харьковского национального медицинского университета, Буковинского государственного медицинского университета и Национального фармацевтического университета.

Личный вклад соискателя.
Автором проанализирована научная литература по теме диссертации. Самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, обоснование схем и методических подходов исследований, подбор экспериментальных моделей, выбор объема и методов исследования. Диссертант самостоятельно произвел экспериментальные исследования, оформление их в виде таблиц и графиков, статистическую обработку, анализ, обобщение и интерпретацию полученных результатов, сформулировал основные положения и выводы диссертации.
Автор выражает искреннюю благодарность заместителю директора ГП Института стоматологии АМН Украины, члену-корреспонденту Академии аграрных наук Украины, профессору А.П. Левицкому за консультирование и использование базы ГП Института стоматологии АМН Украины.

Апробация работы.
Результаты исследований и основные положения работы были доложены на научно практических конференциях: на IV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1998), на III Международной научной конференции «Гомеостаз: физиология, патология, фармакология и клиника» (Одесса, 2007), на VII чтениях им. В.В. Подвысоцкого (Одесса, 2008).

Публикации.
По материалам диссертации «Патогенетическое обоснование применения адаптогенных препаратов в экспериментальной терапии язвенной болезни» опубликованы 9 научных работ, в том числе 1 монография (в соавторстве), 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Украины, 3 тезисы докладов на научных конференциях и съездах.

Структура и объем работы.
Работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух разделов собственных исследований, анализа и обобщения результатов исследований, выводов и списка использованных источников, который содержит 229 источников (из них 23 иностранных). Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 24 рисунками.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертационной работе изложены результаты экспериментальных исследований, которые являются весомым обоснованием патогенетических изменений при моделировании язвенной болезни и создают предпосылки для использования средств на основе натурального «Биотрита» для профилактики и лечения язвенной болезни желудка.
1. Установлено, что при экспериментальном моделировании язвенной болезни у крыс (стрессово-иммобилизационная, резерпин-бутадионовая и модель по Шею) у 100 % животных наблюдаются повреждения слизистой оболочки желудка различной степени тяжести от эрозий до формирования прободных язв. Показано, что при стрессово-иммобилизационной модели в желудке преобладали обычные язвы, с кровоизлияниями, линейными разрывами, большой глубиной поражения, вплоть до прободения. При резерпин-бутадионовой модели в основном регистрировались линейные и прободные язвы с участками некроза, отеком слизистого и подслизистого слоев, резким полнокровием. Модель по Шею характеризуется развитием у крыс обычных язв с большой глубиной поражения, у части с некротическими изменениями в мышечной и наружной оболочке, вплоть до прободных язв.
2. Установлено, что по общей площади повреждения слизистой и площади повреждения в расчете на 1 крысу наибольшая площадь поражения наблюдается в модели по Шей, наибольшее число язв зарегистрировано в иммобилизационно-стрессовой модели, в то время как максимальная степень тяжести (количество прободных язв) отмечалась при резерпин-бутадионовой модели.
3. Выявлено, что развитие повреждений слизистой желудка при всех изученных моделях язв сопровождается системными нарушениями прооксидантно-антиоксидантных систем, судя по увеличению в плазме крови малонового диальдегида на 20,7 % и угнетению активности глутатионпероксидазы от 16,2 % в модели по Шею до 18,4 % в резерпин-бутадионовой модели.
4. У всех животных с экспериментальными язвами желудка обнаружена активация в сыворотке крови протеолитических систем (увеличение протеолитической активности от 32,1 % при резерпин-бутадионовой модели до 64,7 % при иммобилизационно-стрессовой модели и уменьшение содержания ингибитора трипсина в среднем на 8,5 %).
5. Показано, что применение бальзама «Биотрит» при моделировании иммобилизационно-стрессовой язвы резко снижает степень повреждения слизистой желудка у крыс: количество язв уменьшилось на 72,9 %, также снижалось количество животных, у которых зарегистрированы язвы - до 63,3 %. Степень изъязвления на одну крысу снизилась с 33,8 до 9,17 ( на 72,9 %). Индекс Паулса снизился с 33,8 до 10,6. Одновременно уменьшаются системные нарушения в организме, судя по нормализации системы ПОЛ/АОС и протеолитической активности - активность ГП выросла на 20,2 % и практически сравнялась с таковой у здоровых животных. ОПА снизилась на 38,5 %, уровень ингибитора трипсина по сравнению с контролем вырос на 11,47 % и почти достиг показателя интактных (здоровых) животных.
6. Установлено, что при резерпин-бутадионовой модели применение бальзама «Биотрит» уменьшило количество крыс с развитием язв на 80 %, общее количество язв при этом уменьшилось до 71, индекс Паулса снизился в 14 раз, площадь обычных язв снизилась на 81,8 %, прободных - на 97 %. Также нормализовались показатели ПОЛ/АОС и протеолиза в сыворотке крови.
7. Сравнительные исследования применения различных форм Биотрита при моделировании язв по Шею показали, что по результатам уменьшения морфологических нарушений слизистой оболочки, а также биохимических показателей крови (систем ПОЛ/АОС и протеолиза) их можно расположить в такой последовательности: бальзам > экстракт > зеленая масса. Наибольший эффект достигнут при применении бальзама Биотрит: площадь язв уменьшилась на 87,7 %, длина линейных язв снизилась на 96,3 %, прободных язв не было, ОПА снизилась на 39,2 %, уровень МДА - на 10,5 %, а активность ГП возросла на 13,2 %.
8. Результаты проведенных экспериментальных исследований позволяют рекомендовать для дальнейших исследований на предмет возможности использования при профилактике и лечении язвенной болезни препараты на основе Биотрита, особенно бальзам «Биотрит» как эффективные гастропротекторы, повышающие регенераторные возможности слизистой оболочки желудка.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулаев Дж. С. Опыт хирургического лечения язвенной болезни желудка / Дж. С. Абдулаев // Хирургия. - 1999. - № 8. - С. 8-11.
2. Абдулхаков Р.А. Резистентность Helicobacter pylori к основным компонентам эрадикационной терапии / Р.А. Абдулхаков, Л.В. Кудрявцева, В.А. Исаков // Педиатрия. - 2002. - № 2 (приложение). - С. 21-22.
3. Абрагамович Є.С. Ентерохромафінно - серотонінова система і хелікобактерна інфекція в механізмах стадійного розвитку виразкової хвороби / Є.С.Абрагамович, О.О. Абрагамович // Врач. дело. - 1998. - № 8. - С. 73-78.
4. Авраменко А.А. Атрофия слизистой антрального отдела желудка как следствие применения омепразола / А.А. Авраменко, А.П. Чеботарёв // Нове в діагностиці та лікуванні онкологічних захворювань органів травлення : науково-практична конференція, 10-12 вересня 2003 р. м. Київ : матеріали (збірка "Злоякісні новоутворення" (вип. 6)). - Київ, 2003. - С. 8-9.
5. Авраменко А.А. Влияние антисекреторных препаратов на качество эрадикации НР-инфекции препаратом Де-нол / А.А.Авраменко, А.И. Гоженко // Український медичний альманах. 2002. - № 2. - С. 12-14.
6. Авраменко А.А. Влияние применения препаратов антисекреторного действия на стадийность хронического гастрита типа В / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко // Конференция «Лекарства - человеку». - 2002. - Том XVIII, № 1. - С. 37-41.
7. Авраменко А.О. Вплив деяких екзогенних і ендогенних факторів на рівень кислотності і ступінь обсіменіння слизової оболонки шлунка Helicobacter pylori / А.О.Авраменко // Одеський медичний журнал. - 1998. - № 6. - С. 54-56.
8. Авраменко А.А. К вопросу о качестве эрадикации хеликобактерной инфекции при применении современных схем лечения / А.А.Авраменко, А.И.Гоженко // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - № 2. С. 73-75.
9. Авраменко А.А. К вопросу о локализации и численности язвенных дефектов, которые образуются у больных хроническим хеликобактериозом и при экспериментальном моделировании на крысах / А.А.Авраменко, А.И.Гоженко, В.С. Гойдык // Актуальные проблемы транспортной медицины. 2008. - № 2(12). - С. 124-127.
10. Авраменко А.О. Патофізіологічне обґрунтування методик лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, асоційованих з НР-інфекцією / А.О. Авраменко, А.І. Гоженко, О.П. Чеботарьов // семінар Патофізіологія гомеостазу”, Фізіологічний журнал”. 2002. - Т.48, № 4. С. 115.
11. Авраменко А.А. Роль НР-инфекции в происхождении синдрома рикошета” (отмены) у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, получавших лечение Н2 гистаминовых рецепторов / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко, С.Н. Смоляков // Медицина сьогодні і завтра. 2002. - № 1. С. 99-101.
12. Авраменко А.А. Хеликобактериоз / А.А.Авраменко, А.И.Гоженко. - Одесса.: Фотосинтетика, 2004. - 324с.
13. Авраменко А.А. Язвенная болезнь: очерки клинической патофизиологии / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко, В.С. Гойдык. Одесса.: «РА «АРТ-В», 2008. 302с.
14. Адаптоген Біотрит як екологічний антидот / А.П. Левицький, О.А. Макаренко, В.П. Соловйова [та ін.] // VIII Український біохімічний з’їзд, 1997 р., Київ : труди. - К.,1997. - ч. III. - С. 126-127.
15. Алгоритм современной диагностики и лечения хеликобактерной инфекции у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта / П.Л. Щербаков, Е.Е. Вартапетова, В.А. Филин [и др.] // Педиатрия. - 2003. - № 6. - С. 86 - 90.
16. Алекберадзе А.В. Эндоскопический гемостаз у больных с кровоточащей пептической язвой / А.В. Алекберадзе, Е.М. Липницкий // Хирургия. - 2004. - № 6. - С. 63-66.
17. Апоптоз и заболевания желудочно-кишечного тракта / В.Г. Передерий, С.М. Ткач, А.Н. Кожевников, И.Л. Кляритская, О.В. Передерий // Клінічна фармація. - 2001. - Т. 5, № 1. - С. 10-13.
18. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезни желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л. Капуллер, В.А.Саков М.; Триада Х, 1998. 496 с.
19. Аруин Л.И. Helicobacter (Campylobacter) pylori в этиологии и патогенезе гастрита и язвенной болезни / Л.И. Аруин // Архив патологии. - 1990. - Т. 52, № 10. - С. 3-8.
20. Аруин Л.И. Новая классификация гастрита / Л.И. Аруин // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 1997. - № 3. - С. 82-85.
21. Аруин Л.И. Helicobacter pylori и хронизация гастродуоденальных язв / Л.И. Аруин // Клин. медицина. - 2000. - № 3. - С. 60-64.
22. А.с. 922637 СССР, МКИ Способ определения активности глутатионпероксидазы в биологических тканях / Пахомова В.А., Крюкова Г.Н., Козлянина Н. П. [и др.]. - опубл. 23.04.82, Бюллетень ИиО, № 15.- с. 2.
23. Асинова М.І. Хронічні гастрити і медикаментозна терапія / М.І. Асинова // Журнал практичного лікаря. 2000. - № 3. С. 22-23.
24. Бабак О.Я. Лечение больных язвенной болезнью с нарушением моторно-эвакуаторной функции пищеварительного канала / О.Я. Бабак // Врачебное дело. - 2000. - № 2. - С. 62-66.
25. Бабак О.Я. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам / О.Я. Бабак, Б.Д. Фадеенко, Т.А. Соломенцева // Клин. антибиотикотерапия. - 1999. - № 2. - ­С. 29-31.
26. Бабин В.И. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора / В.И. Бабин, О.Н. Минушкин, А.В. Дубинин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1998. - № 6. - Т. VIII. - С. 76-82.
27. Барабаш Р.Д. Казеинолитическая и БАЭЭ- эстеразная активность слюны и слюнных желез крыс в постнатальном онтогенезе / Р.Д.Барабаш, А.П. Левицкий // Бюлл. эксперим. биол. - 1973. - № 8. - С. 65-67.
28. Батрак Н.И. Опыт лабораторной диагностики пилорического хеликобактериоза / Н.И. Батрак, В.В. Новицкий, А.Э. Салата // Военно-медицинский журнал. - 1993. - № 5. - С. 43-44.
29. Бойко В.В. Некоторые аспекты хирургической доктрины при язвенной болезни желудка / В.В. Бойко // Клінічна хірургія. - 2001. - № 6. - С. 19-24.
30. Булгаков Г.А. Современные проблемы хирургического лечения неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Г.А. Булгаков, В.А. Кубышкин // Хирургия. - 2001. - № 5. - С. 31-35.
31. Буторов И.В. Эффективность галавита у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / И.В. Буторов, И.А. Николенко, С.И. Буторов // Клиническая медицина. - 2005. - № 8. - С. 72-75.
32. Васильев В.А. Возможности ранней диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта и использование метаболических средств у лиц летно-подъемного состава / В.А. Васильев Одесса: Полиграфия ОЦНТЭИ, 1997. 183с.
33. Васильев В.А. О непосредственных и отдаленных результатах использования эрадикационной и метаболической терапии у больных хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных хеликобактериями / В.А. Васильев // Вісник морської медицини. - 2002. - № 1(17) . - С. 69-72.
34. Вахрушев Я.М. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения низкоинтенсивного лазерного излучения и актовегина при трудно рубцующихся язвах желудка и двенадцатиперстной кишки / Я.М. Вахрушев, Е.Ю. Шкатова // Терапевтический архив. - 2003. - № 9. - С. 86-89.
35. Велигоцкий Н.Н. Современные аспекты оценки защитных систем желудка при рецидиве язвенной болезни / Н.Н. Велигоцкий, А.С.Трушин, К.Т. Тимченко // Клінічна хірургія. - 1996. - № 2-3. - С. 15.
36. Вертелкин В.А. Криогенный способ формирования экспериментальной язвы желудка / В.А. Вертелкин, В.Ю. Голофеевский, Н.Ф. Стефанюк // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1987. - № 2. - С. 77-78.
37. Верткин А.Л. Антихеликобактерная терапия и её нежелательные эффекты / А.Л. Верткин, В.Е. Артамонов, В.В. Городецкий // Международный медицинский журнал. - 2000. - № 2. - С.28-30.
38. Верткин А.Л. Лечение язвенной болезни в современной клинике / А.Л. Верткин, А.А. Машарова // Лечащий врач. - 2000. - № 8. - С.14-19.
39. Влияние антенатального и постнатального введения Биотрита, лигновита и фторида натрия на содержание липидов в тканях крыс / А.П. Левицкий, К.Н. Косенко, Р.П. Подорожная, О.Э. Кнава, О.И. Скиба // «Вісник стоматології». - 1998. - № 2. - С. 16-17.
40. Влияние бальзама «Биотрит» и Биотрита С на уровень здоровья / О.И. Сукманский, О.А. Макаренко, Л.И. Гридина, Э.Ф. Корчмарь // Врачебное дело. - 1999. - № 2. - С.123-126.
41. Влияние биогенных стимуляторов - экстракта алоэ и Биотрита - на процессы пероксидации липидов в слюне при воспалительных заболеваниях пародонта / Н.А. Волик, Г.Ф. Белоклицкая, А.В. Стефанова, О.А. Макаренко // «Український біохімічний журнал». - 1999. - Т.71, № 5. - С. 90-93.
42. Влияние Биотрита на ферментативную активность в слюне, пульпе и тканях пародонта у крыс / О.В. Деньга, В.С. Иванов, А.П. Левицкий, О.А. Макаренко // Вісник стоматології. - 1997. - № 3. - С. 290-293.
43. Влияние нового растительного препарата «Биотрит С» на антитоксическую функцию печени в эксперименте / А.П.Левицкий, О.А.Макаренко, О.Б. Зубков, В.С. Гойдык, О.М. Семанив // Науковий вісник Ужгородського університету, серія Медицина. - Вип.. 10. - Ужгород. - 1999. - С. 107-108.
44. Влияние препарата «БиотритДента» на показатели минерального обмена у крыс при лечении экспериментального пародонтита / Ю.Г. Чумакова, А.П. Левицкий, Ю.В. Косоверов, В.В. Перехрест // «Вісник стоматології». - 2001. - № 4. - С. 13-15.
45. Возможности антихеликобактерной терапии в лечении воспалительных и эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны, а также профилактике опухолевых изменений в желудке / Н.Б. Ковалёва, Е.В. Гулина, В.Б. Герасимов [и др.] // Педиатрия. - 2002. - № 2 (приложение). - С. 55-59.
46. Волик Н.А. Биогенные стимуляторы в лечении воспалительных заболеваний пародонта / Н.А. Волик // «Вісник стоматології». - 1998. - № 2. - С. 22-26.
47. Волик Н.А. Оценка пародонтопротекторных свойств липина и Биотрита / Н.А. Волик // Вісник стоматології. - 1996. - № 5. - С. 359-361.
48. Волик Н.А. Новый адаптоген «Биотрит» в комплексном лечении заболеваний пародонта / Н.А. Волик, Г.Ф. Белоклицкая // Вісник стоматології. - 2000. - № 5. - С. 28-30.
49. Вплив препаратів адаптогенів на рівень здоров’я / О.И. Сукманський, А.П. Левицький, Л.І. Гридіна, О.А.Макаренко // Фізіологічний журнал. - 2000. - Т.46, № 2. - С. 101.
50. Вплив харчових добавок ЕКСО, Біотрит С, Сплат і їх поєднання на рівень здоров’я осіб молодого віку / О.И. Сукманський, А.П. Левицький, Л.І. Гридіна, О.А. Макаренко // Лікарська справа. - 2001. - № 4. - С. 159-162.
51. Гнусаев С.Ф. Особенности хронических гастродуоденитов, сопровождающихся моторными нарушениями верхних отделов пищеварительного тракта у детей / С.Ф. Гнусаев, И.И. Иванова, Ю.С. Апенченко // Педиатрия. - 2004. - №6. - С.8-14.
52. Гоженко А.І. До питання про взаємовідношення НР - інфекції та кислотно-пептичного чинника при різних стадіях і періодах виразкової хвороби дванадцятипалої кишки / А.І. Гоженко, А.О. Авраменко // Буковинський медичний вісник. - 2003. - № 2. - С. 43-48.
53. Гоженко А.И. Роль НР-инфекции в этиологии язвенной болезни / А.И. Гоженко, А.А. Авраменко, Е.К.Садовник // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2002. - № 3. - ­C. 138-140.
54. Гоженко А.И. Особенности этиологии и патогенеза экспериментальных иммобилизационных язв у крыс / А.И. Гоженко, А.А. Авраменко, С.Н. Смоляков // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения : труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. - 2001. - Т.137, часть 3. - С.17-21.
55. Гойдик В.С. Аналіз ефективності застосування різних форм Біотриту при моделюванні виразкової хвороби за Шеєм / В.С. Гойдик, А.І. Гоженко // VII читання ім. В.В.Підвисоцького : наукова конференція, 22-23 травня 2008 р. : матеріали. - Одеса, 2008. - С. 52.
56. Гойдык В.С. Патогенетическое обоснование применения препарата «Биотрит» для лечения экспериментальной язвы у крыс / В.С. Гойдык // Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка : III Міжнародна наукова конференція, 6 - 7 вересня 2007 р., Одеса : тези. доп. Одеса : ОДМУ, 2007. - С. 38.
57. Гойдык В.С. Противоязвенное действие растительного адаптогена бальзама «Биотрит» при экспериментальной бутадион-резерпиновой язве у крыс / Гойдык В.С. // Вісник морської медицини. - 2008. - № 2. С. 86-89.
58. Гончар М.Г. Сучасні аспекти етіопатогенезу виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки / М.Г. Гончар, B.Є. Нейко, Я.М. Кучiрка // Галицький лікарський вісник. - 2003. - № 3. - С. 116-119.
59. Григорьев П.Я. Современные представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни / П.Я.Григорьев, В.А. Исаков // Вестник АМН СССР. - 1990. - № 3. - С. 60-63.
60. Гриневич В.Б. Особенности язвенной болезни, не связанной с Helicobacter pylori / В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, Г.Ж. Шабанова // Тер. архив. - 2002. - № 2. - С.24-27.
61. Гурин Н.Н. Проблемы современной хирургии язвенной болезни желудка / Н.Н. Гурин, К.В. Логунов //Вестник хирургии. - 1997. - Т.156, №3. - С. 101-105.
62. Дегтярёва И.И. Язвенная болезнь / И.И. Дегтярёва, Н.В. Харченко - К.: Здоров’я, 1996. - 330 с.
63. Дегтяренко Т.В. Биогенные стимуляторы и иммунореактивность. В 2-х томах / Т.В. Дегтяренко, Р.Ф. Макулькин - Одесса: Маяк, 1977. - Т.1 - 192 с.
64. Деклараційний патент України № 65447 А Спосіб лікування хронічного гастриту типу В і виразкової хвороби за Авраменком А.О.”/ А.А. Авраменко. - від 15.03.04., Бюл. № 3.
65. Демидов В.М. Роль нейропептидів у патології органів травного тракту на прикладі виразкової хвороби / В.М. Демидов // Досягнення біології та медицини. - 2003. - № 1. С 96-104.
66. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації / [за ред. чл.-кор. АМН України Стефанова О.В.]. - К.: Авіценна, 2001. 527 с.
67. Домарадский И.В. Helicobacter pylori и его роль в патологии / И.В. Домарадский, В.А. Исаков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2000. - № 4. - С. 113-117.
68. Закомерный А.Г. Распространённость язвенной болезни у детей / А.Г. Закомерный, С.И. Паламарчук, С.М. Бородачёв // Здравоохранение Рос. Федерации. - 1992. - № 9. - С. 15-16.
69. Зайцев В.Т. Язвенная болезнь желудка: хирургический аспект проблемы / В.Т. Зайцев, В.В. Бойко, И.А. Тарабан // Международный медицинский журнал. - 1999. - № 3. - С. 73-77.
70. Застосування імуномодуляторів при хірургічному лікуванні ускладненої виразкової хвороби / В.А. Холодний, І.Ф. Сирбу, М.М. Міліца [та ін.] // Клінічна хірургія. - 1997. - № 11-12. - С. 10-11.
71. Захисна дія Біотриту С при експериментальній грипозній інфекції / А.П. Левицький, В.П. Лозицький, О.А. Макаренко, А.С. Федчук, Т.Л. Гридіна // X з’їзд товариства мікробіологів України, 2004 р., м. Одеса : тези доповідей. Одеса, 2004. - С. 139.
72. Ивашкин В.Т. Лечение язвенной болезни: новый век новые достижения новые вопросы / В.Т. Ивашкин, Т.Н. Лапина // Болезни органов пищеварения. - 2002. - Т.4, №1. - С. 20-24.
73. Ивашкин В.Т. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, Ф. Мегро, Т.Л. Лапина. - Москва, 1999. - 255 с.
74. Ивашкин В.Т. О патогенной роли Helicobacter pylori / В.Т. Ивашкин, С.Д. Положенцев, В.К. Султанов // Тер. архив. - 1993. - № 2. - С. 11-13.
75. Изучение эффективности синтетических антиоксидантов в лечении больных язвенной болезнью / В.Т. Подопригорова, Л.С. Хибин, Н.Б. Козлов, В.А. Барсель // Клин. мед. - 1999. - № 3. - С. 32-35.
76. Ильченко А.А., Смотрова И.А., Жуховский В.Г. Выявление пилорических кампилобактеров / А.А. Ильченко, И.А. Смотрова, В.Г. Жуховский // Сов. медицина. - 1990. - № 4. - С. 19-23.
77. Иммобилизационный стресс как модель язвенных поражений пищеварительного канала и объект изучения фармакологических и физических воздействий на живой организм / А.Али Хиджази, М.В. Мадоян, К.А. Сытникова, Г.Н. Липкан // Врачебное дело. - 1998. - № 2. - С. 13-18.
78. Иммуностимулирующие свойства адаптогена из проростков пшеницы Биотрит С / А.П. Левицкий, О.В.Деньга, О.А. Макаренко, Т.О. Филиппова, Б.Н. Галкин // Иммунология. - М.: Медицина, 1998. Деп. В ВИНИТИ 06.03.98, № 618-В 98.
79. Исаков В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. Домарадский. - М.: Медпрактика. - М, 2003. - 411 с.
80. Калинин А.В. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и пути её преодоления. Место Де-нола в современных схемах эрадикационной терапии / А.В. Калинин // Терапевтический архив. 2001. - № 8. - С.73-75.
81. Канищев П.А. Частота выявления Campylobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка / П.А.Канищев, Е.В. Беспалова, ВЯ. Самойлова // Врач. дело. - 1990. - ­№ 5. - С. 14-15.
82. Кларитроміцин у сучасних схемах ерадикації хелікобактерної інфекції у хворих на виразкову хворобу / В.І. Вдовиченко, В.В. Данилейченко, Й.М. Федечко [та ін.] // Врачебное дело. - 2001. - № 1. - С. 109-111.
83. Клиническая эффективность комбинированного антихеликобактерного лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / Н.В. Кирика, Н.И. Бодруг, И.В. Буторов [и др.] // Клиническая медицина. - 2003. - № 1. - С. 37-39.
84. Клинические и морфофункциональные особенности различных типов язвы желудка / О.В. Решетников, С.А. Усов, С.А. Курилович [и др.] // Тер. архив. ­- 1998. - № 2. - С. 16-19.
85. Кляритская И.Л. Эффективность тройной терапии на основе коллоидного субцитрата висмута у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, инфицированных Helicobacter pylori / И.Л. Кляритская // Сучасна гастроентерологія. - 2003. - № 2. - С. 68-70.
86. Конорев М.Р. Современные представления о Helicobacter pylori / М.Р. Конорев, А.М. Литвяков, Л.П. Титов // Медицинские новости. - 1998. - № 7. - С. 15-20.
87. Костинская Н.Е. Применение гомеопатических средств при лечении язвенной болезни / Н.Е. Костинская, Н.А. Галушко // Врач. дело. - 2002. - № 1. - С. 117-122.
88. Крылов Н.Н. К методике оценки результатов операций на желудке / Н.Н. Крылов, М.И. Кузин // Хирургия. - 2000. - № 2. - С. 17-20.
89.