ВЛИЯНИЕ ЦИТОСТАТИКОВ НА СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОЧЕЧНОГО РЕЗЕРВА (экспериментальное исследование)

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ТРУСОВА МАРИНА ВЛАДИМИРОВНА

УДК 612.446:615.227.3:612-092.9

ВЛИЯНИЕ ЦИТОСТАТИКОВ НА СОСТОЯНИЕ
ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОЧЕЧНОГО РЕЗЕРВА
(экспериментальное исследование)

диссертация на соискание научной степени
кандидата медицинских наук

14.03.04 патологическая физиология

Научный руководитель
Гоженко Анатолий Иванович
профессор, заведующий кафедрой
патофизиологии ОГМУ

Одеса 2009

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ . 4
ВВЕДЕНИЕ . 5
РАЗДЕЛ 1. РОЛЬ ЦИТОСТАТИКОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕФРОТОКСИЧЕС-
КОЙ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЫ)................................................................................10
1.1 Механизмы развития нефротоксической острой почечной
недостаточности...10
1.2 Нефротоксические эффекты фармакологических препара-
тов......12
1.3 Механизмы нефротоксического действия противоопухоле-
вых препаратов.................................................................................15
1.4 Гормональные и гуморальные факторы в патогенезе нефро-
токсической острой почечной недостаточности...........................22
1.5 Нефротоксичность ифосфамида...............................................24
РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 37
2.1 Объекты исследований . 37
2.2 Методы исследования .. 38
РАЗДЕЛ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ... 43
3.1 Состояние функции почек белых крыс при однократном
введении ифосфамида . 43
3.2 Изучение ренальных дисфункций при хроническом введении
ифосфамида .. 64
3.3 Сравнительный анализ функциональной деятельности почек
в условиях однократного и продолжительного введения ифос-
фамида .. 74
3.4 Изучение нефропротекторного действия глютаргина при
введении крысам ифосфамида .. 84
3.5 Влияние аргинина на течение почечной недостаточности
у белых крыс, вызванной введением ифосфамида . 92
РАЗДЕЛ 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ .. 101
ВЫВОДЫ ... 129
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ . 131

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

КФ - клубочковый фильтрат
МДА - малоновый диальдегид
NO2 - нитриты
NO3 - нитраты
ОАВ - осмотически активные вещества
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПФР - почечный функциональный резерв
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
ТГОС - тубуло-гломерулярная обратная связь
COX-1 - циклооксигеназа-1
COX-2 - циклооксигеназа-2

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Актуальность исследования нефротоксического эффекта ифосфамида обусловлена тем, что одним из неблагоприятных побочных эффектов применения цитостатика при химиотерапии онкологических заболеваний есть почечная недостаточность [59;50]. Установлено, что ренальный клиренс ифосфамида является основным каналом выведения цитостатика из организма человека и животных [101;94]. Кроме того, изучение фармакокинетики производных ифосфамида у крыс показало, что почки обеспечивают выведение из организма более 60% препарата [105]. В то же время, работа фермент-зависимых систем метаболизма ифосфамида в органах и тканях процесс достаточно сложный, поскольку выведению цитостатика в составе конечной мочи предшествует его биотрансформация специфическими ферментными комплексами [140;83]. Возможно, состояние системных механизмов биотрансформации ифосфамида, в значительной степени, обуславливает его нефротоксическое действие [82]. Результаты экспериментальных исследований, приведенные в цитируемом источнике, подтверждают высокую степень ренотоксического эффекта, главным образом, метаболитов ифосфамида, аккумулируемых в организме при продолжительном курсе химиотерапии онкозаболеваний. Наряду с этим, результаты экспериментальных исследований нефротропного влияния цитостатика демонстрируют, что однократное введение крысам ифосфамида не приводит к существенным нарушениям метаболизма паренхимы почек и печени [105]. Таким образом, практическую и теоретическую ценность представляет анализ патофизиологических механизмов нефротоксического действия препарата в условиях однократного и продолжительного введения ифосфамида. К тому же, необходимо отметить, что опубликованные в литературе результаты оценки нефротропного влияния ифосфамида осуществлялись на основе биохимического анализа проб суточной мочи человека и животных. В то время как, согласно данным литературы, наиболее корректным методологическим подходом функционального тестирования почек есть исследование деятельности почек крыс [27;117;9] и человека [19] в условиях нагрузочных проб, что позволяет более точно оценить функциональное состояние действующей паренхимы органа и внутрипочечных гуморальных систем регуляции ренальных гомеостатических механизмов. С учетом негативного нефротропного воздействия ифосфамида также актуальным является разработка фармакологических методов коррекции функции почек на фоне продолжительного назначения цитостатика [92;75]. Суммируя изложенные данные литературы необходимо отметить, что патогенез ренальных дисфункций требует более глубокого исследования. Вместе с тем, в качестве самостоятельного направления исследований можно выделить разработку и экспериментальный анализ фармакологических методов коррекции нарушений деятельности почек, индуцированных ифосфамидом.
Связь работы с научными программами, планами, темами.
Диссертационная работа выполнена соответственно плана научно-исследовательских работ Одесского государственного медицинского университета и является фрагментом научно-исследовательской темы: Молекулярно-генетические и экологически зависимые механизмы развития опухолей репродуктивной системы: пути усовершенствования диагностики, лечения и профилактики” (01.2003-12.2007), № госрегистрации 01020U06588. Диссертант является соисполнителем названной темы.
Цель и задачи исследования. Целью работы было исследование патогенеза ренальных дисфункций, индуцированных однократным и продолжительным введением крысам ифосфамида, а также экспериментальная оценка нефропротекторных свойств аргинина и глютаргина у крыс, подвергавшихся продолжительному влиянию цитостатика.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние однократного введения ифосфамида на структурно-функциональные параметры почек крыс.
2. Исследовать влияние продолжительного введения ифосфамида на структурно-функциональные параметры почек крыс.
3. Исследовать нефропротекторные свойства аргинина в группе крыс, подвергавшихся продолжительному введению ифосфамида.
4. Изучить нефропротекторные свойства глютаргина в группе крыс, подвергавшихся продолжительному введению ифосфамида.
Объект исследования состояние функционального почечного резерва в условиях действия цитостатика ифосфамида.
Предмет исследования механизмы ренальных дисфункций, индуцированных ифосфамидом и нефропротекторные особенности глютаргина и аргинина.
Методы исследования патофизиологические: моделирование ренальных дисфункций; биохимические: определение белка в моче, концентрации креатинина, глюкозы, нитритов и нитратов плазмы крови и мочи; патоморфологические: исследование срезов тканей почек крыс; статистические: вариационный и корреляционный анализ.
Научная новизна полученных результатов
Впервые установлено, что однократное введение крысам ифосфамида приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации, возникновению протеинурии, глюкозурии и ретенции осмотически активных веществ.
Впервые показано, что продолжительное введение крысам ифосфамида сопровождается дальнейшим усилением протеинурии, глюкозурии, повышением ренального клиренса осмотически активных веществ.
Впервые установлено, что однократное и продолжительное введение крысам ифосфамида приводит к усилению ренального клиренса метаболитов молекулы оксида азота эндогенных нитритов и нитратов.
Впервые показано, что комбинированное назначение крысам ифосфамида и аргинина предотвращает падение величины клиренса креатинина, способствует ослаблению протеинурии, глюкозурии, понижает ренальный клиренс осмотически активных веществ, нормализует уровень содержания в плазме крови, но не в моче, малонового диальдегида, однако, не приводит к восстановлению величины почечного функционального резерва.
Впервые показано, что комбинированное назначение крысам ифосфамида и глютаргина предотвращает падение величины клиренса креатинина, способствует уменьшению протеинурии, глюкозурии, понижает ренальный клиренс осмотически активных веществ, однако, не влияет на содержание малонового диальдегида в плазме крови и моче и не способствует восстановлению величины почечного функционального резерва.
Практическое значение полученных результатов
Полученные в работе результаты способствуют более глубокому пониманию патофизиологических механизмов генеза ренальных дисфункций, индуцированных поступлением в организм ифосфамида. Проведенные структурно-функциональные исследования показали, что однократное введение крысам ифосфамида оказывает негативное влияние на параметры функциональной активности нефрона как на сосудисто-клубочковом, так и на канальцевом уровне. Экспериментально доказано, что в сравнении с однократным введением крысам ифосфамида, его продолжительное введение в большей мере усугубляет патологические изменения канальцевого отдела нефрона, чем клубочкового аппарата. Данные экспериментальных наблюдений позволяют утверждать, что аргинин обладает отчетливым нефропротективным эффектом, уменьшая выраженность ренальных дисфункций, индуцированных ифосфамидом. Установлено, что комбинированное введение крысам ифосфамида и глютаргина так же способствует минимизации структурно-функциональных проявлений патологических нарушений ренальной паренхимы, индуцированных цитостатиком. Сравнительный анализ нефропротективных свойств аргинина и глютаргина указывает на более высокую корригирующую эффективность аргинина, что позволяет рекомендовать препараты на основе этой аминокислоты в качестве средства, ослабляющего патологические нарушения ренальной паренхимы пациентов, получающих терапевтический курс цитостатика.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведен научный поиск и обоснование направления исследований. Самостоятельно проведены экспериментальные исследования, статистическая обработка полученных результатов и их анализ, сформулированы основные выводы работы, подготовлены к публикации материалы основных положений экспериментальных исследований.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертационной работы были доложены на: V чтениях им. В.В. Подвысоцкого (Одесса, 2006), VI чтениях им. В.В. Подвысоцкого, посвященных 150-летию со дня рождения (Одесса, 2007), заседаниях Одесского отделения Украинского научного общества патофизиологов (Одесса, 2005-2008), Пленуме правления Украинской ассоциации нефрологов (Одесса, 2007).
Публикации: Результаты диссертации изложены в 6 статьях в научных профильных журналах, из них 5 рекомендованных ВАК Украины и 3 тезисах докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, разделов описания материалов и методов исследования, результатов исследований, анализа и обобщения результатов исследований, выводов, списка использованных источников. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста и иллюстрирована 48 таблицами и 5 рисунками. Список литературы содержит 145 источников.

Список литературы

ВЫВОДЫ
В работе проведен патофизиологический анализ нарушения функции почек под влиянием ифосфамида и обоснована целесообразность использования и качества нефропротекторных средств аргинина и глютаргина.
1. Однократное введение крысам ифосфамида приводит к понижению скорости клубочковой фильтрации, умеренному росту протеинурии, появлению в моче следов глюкозы, ретенции жидкости и осмотически активных веществ, усилению ренального клиренса эндогенных нитратов.
2. После продолжительного введения крысам ифосфамида сохраняются более низкие уровни величины скорости клубочковой фильтрации, регистрируется усиление протеинурии, глюкозурии и ренального клиренса эндогенных нитратов, повышение концентрации малонового диальдегида в плазме крови и моче, нарушение концентрирующей способности почек.
3. Патоморфологический анализ почек крыс, получавших однократную дозу ифосфамида демонстрирует умеренное селективное повреждение эпителия проксимального отдела нефрона, в то время как продолжительное введение крысам ифосфамида сопровождается усилением повреждений проксимальных нефроцитов, а также наличием патологических изменений сосудисто-клубочкового аппарата нефрона и эпителия дистальных отделов канальца.
4. Продолжительное комбинированное введение крысам ифосфамида и аргинина предотвращает снижение скорости клубочковой фильтрации, ослабляет глюкозурию и протеинурию, снижает ренальный клиренс эндогенных нитритов и нитратов, нормализует уровень малонового диальдегида в плазме крови, но не в моче, повышает концентрирующую способность почек, уменьшает признаки структурного повреждения канальцевого эпителия.
5. Продолжительное комбинированное введение крысам ифосфамида и глютаргина предотвращает снижение скорости клубочковой фильтрации, ослабляет протеинурию, оказывает благоприятное влияние на почечный транспорт нитритов и нитратов, а также на концентрирующую способность почек, уменьшает признаки структурного повреждения канальцевого эпителия, но не приводит к понижению уровня малонового диальдегида в плазме крови и в моче.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Берхин Е. Б. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена / Е. Б. Берхин, Ю. И. Иванов. Барнаул.: Алтайское кн. изд., 1972. 199 с.
2. Влияние осмотических нагрузок на функциональное состояние почек здоровых людей / А. И. Гоженко, С. И. Доломатов, П. А. Шумилова [и др.] // Нефрология. 2004. Т. 8, № 2. С. 44 48.
3. Влияние рифампицина на функциональное состояние почек белых крыс /А. И. Гоженко, С. И. Доломатов, А. К. Лобанов [и др.] // Нефрология. 2005. Т. 9, № 2. С. 101 103.
4. Возіанов О. Ф. Гостра ниркова недостатність / О. Ф. Возіанов, А. І. Гоженко, О. С. Федорук; Одес. держ. мед. ун-т. Одеса, 2003. 376 с.
5. Гистохимическая характеристика процессов образования оксида азота в тканях почек и печени при интоксикациях разной природы / А. И. Гоженко, Б. А. Насибуллин, Д. М. Пыхтеев [и др.] // Вестник морфологии. 2004. № 1. С. 102105.
6. Гоженко А. И. Энергетическое обеспечение основных почечных функций и процессов в норме и при повреждении почек : дис. доктора мед. наук: 14.03.04 / Гоженко Анатолий Иванович. Черновцы, 1987. 368 с.
7. Гоженко А. И. Методика определения почечного функционального резерва у человека / А. И. Гоженко, Н. И. Куксань, Е. А. Гоженко // Нефрология. 2001. Т. 5, № 4. С. 7073.
8. Гоженко А. І. Роль оксиду азоту в молекулярноклітинних механізмах функції нирок / А. І. Гоженко // Український біохімічний журнал. 2002. Т. 74, № 4а. С. 96.
9. Гоженко А. І. Спосіб діагностики ниркового функціонального резерву // Реєстр галузевих нововведень. 2002. Вип. 1415. С. 2325.
10. Гоженко А. И. Нарушения функционального состояния почек крыс при введении четыреххлористого углерода / А. И. Гоженко, С. И. Доломатов, Л. В. Гончарова, Е. А. Доломатова // Нефрология. 2004. Т. 8, № 1. С. 6769.
11. Гоженко А. И. Реакция почек белых крыс на введение малых доз нитрита натрия / А. И. Гоженко, С. И. Доломатов, Е. А. Доломатова // Нефрология. 2004. Т. 8, № 2. С. 8689.
12. Гоженко А. И. Исследование почечного клиренса неорганических окислов азота у белых крыс при однократной нагрузке нитритом натрия / А. И. Гоженко, И. Ю. Бадьин // IV-і читання В. В. Підвисоцького: бюл. мат. наук. конф. Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, 2005. С. 3435.
13. Гоженко А. И. Основные механизмы нарушения гомеостатических функций почек / А. И. Гоженко // Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка: тези доп. ІІ Міжнародн. наук. конф. Одеса, 2005. С. 114117.
14. Гоженко А. И. Особенности изменений почек крыс при сулемовой затравке на фоне гипонатриевой диеты / А. И. Гоженко, В. А. Шпак, Б. А. Насибуллин // Вісник морфології. 2005. № 11 (1). С. 6971.
15. Емченко Н. Л. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма / Н. Л. Емченко, О. И. Цыганенко, Т. В. Ковалевская // Клиническая и лабораторная диагностика. 1994. № 6. С. 19-20.
16. Запорожан В. Н. Роль ренинангиотензиновой системы и цикла оксида азота в патогенензе гипертиреоидной почки / В. Н. Запорожан, С. И. Доломатов // Нефрология. 2007. Т. 11, № 1. С. 9299.
17. Значение возрастных особенностей в реакции почек крыс на однократное введение дихлорида кадмия / А. И. Гоженко, С. И. Доломатов, Л. В. Романив [и др.] // Буковинський медичний вісник. 2003. № 12. С. 2731.
18. Клиренс неметаболизированного антипирина в условиях водносолевой нагрузки и его роль в диагностике фетоплацентарной недостаточности / В. Н. Запорожан, А. И. Гоженко, Т. Я. Москаленко [и др.] // Проблемы репродукции. 2002. № 2. С. 5961.
19. Кучер А. Г. Влияние количества и качества белка в рационе на деятельность почек / А. Г. Кучер, И. Г. Каюков, А. М. Есаян, Ю. А. Ермаков // Нефрология. 2004. Т. 8, № 2. С. 1434.
20. Меркулова Ю. В. Глутаргін нові принципи фармакотерапії захворювань печінки / Ю. В. Меркулова, О. Н. Гомон, Л. А. Чайка // Зб. наук. праць наук.-практ. конф. Х.., 2003. С. 79.
21. Методы изучения почек при токсикологогигиенических исследованиях: метод. указания / авт.-сост. А. И. Гоженко, А. М. Войтенко, А. Л Кухарчук и др. Одесса.: ВНИИ гигиены водного транспорта МЗ СССР, 1991. 23 с.
22. Мещишен І. Ф. Глутатіонова система організму за умов норми і патології / І. Ф. Мещишен. Чернівці: Медакадемія, 1999. 26 с.
23. Михеева А. И. К методике определения общего белка в моче на ФЭКН56 / А. И. Михеева, И. А. Богодарова // Лабораторное дело. 1969. № 7. С. 441442.
24. Наточин Ю. В. Некоторые принципы эволюции функций на клеточном, органном и организменном уровнях (на примере почки и водно-солевого гомеостаза) / Ю. В. Наточин // Журнал общей биологии. 1988. Т. 49, № 3. С. 291303.
25. Особенности реакции почек на водносолевую нагрузку при физиологической беременности и хроническом пиелонефрите /А. И. Гоженко, Л. В. Якименко, С. И. Доломатов [и др.] // Нефрология. 2002. Т. 6, № 1. С. 7981.
26. Пат № 50050А, Україна, МПК 7 А61В 5/20. Спосіб діагностики ниркового функціонального резерву / Гоженко А. І. (Україна), Доломатов С. І., Пятенко В. А., Москаленко Т. Я. № 2001042200; Заяв. 03.04.01; Опуб. 12.06.01. Бюл. № . 2 с.
27. Пахмурный Б. А. О механизме действия сердечных гликозидов на функцию почек и водносолевой обмен: дис. ... доктора мед. наук: 14.03.04 / Пахмурный Борис Андреевич. Новосибирск, 1969. 397 с.
28. Пішак В. П. Тубулоінтерстиціальний синдром / В. П. Пішак, А. І. Гоженко, Ю. Є. Роговий. Чернівці: Медакадемія, 2002. 221 с.
29. Ратнер М. Я. Механизм альбуминурии и её клиническое значение / М. Я. Ратнер, Н. Д. Федорова // Клиническая медицина. 1986. Т. 64, № 6. С. 2228.
30. Ратнер М. Я. Расстройство проницаемости клубочкового фильтра для средне- и высокомолекулярных сывороточных белков при разных морфологических типах и стадиях хронического гломерулонефрита / М. Я. Ратнер, Н. Д. Федорова // Терапевтический архив. 1988. Т. 60, № 11. С. 112116.
31. Ренальные механизмы поддержания осмотического гомеостаза при солевой нагрузке / В. Н. Запорожан, А. И. Гоженко, С. И. Доломатов [и др.] // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2004. Т. 38, № 5. С. 5859.
32. Реутов В. П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и нитритредуктазная активность гемсодержащих белков / В. П. Реутов, Е. Г. Сорокина, Л. П. Каюшин // Вопросы медицинской химии. 1994. Т. 40, № 6. С. 3135.
33. Рябов С. И. Диагностика болезней почек / С. И. Рябов, Ю. В. Наточин, Б. Б. Бондаренко. Ленинград.: Медицина, 1979. 256 с.
34. Функция почек крыс в условиях водной и солевой нагрузки при воздействии дихлора кадмия / А. И. Гоженко, В. Ю. Карчаускас, С. И. Доломатов [и др.] // Медицина труда и промышленная экология. 2004. № 8. С. 4548.
35. Функция почек при кадмиевой нефропатии в условиях водной и солевой нагрузок / А. И. Гоженко, В. Ю Карчаускас, С. И. Доломатов [и др.] // Нефрология. 2002. Т. 6, № 3. С. 7578.
36. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / В. П. Реутов, Е. Г. Сорокина, В. Е. Охотин, Н. С. Косицын. М.: Наука, 1998. 156 с.
37. Шюк О. Функциональное исследование почек / О. Шюк. Прага.: Авиценум, 1981. 463 с.
38. A clinical description of rifampicininduced acute renal failure in 170 consecutive cases / A. Covic, O. Golea, L. Segall [et al.] // J. Indian. Med. Assoc. 2004. Vol. 102, № 1. P. 2225.
39. A combination of NaCl and urea enhances survival of IMCD cells to hyperosmolality / B. C. Santos, A. Chevaile, M.J. Hebert [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1998. Vol. 274, № 6. Р. F1167F1173.
40. ActisGoretta L. The regular supplementation with an antioxidant mixture decreases oxidative stress in healthy humans. Gender effect / L. ActisGoretta, F. Carrasquedo, C. G. Fraga // Clin. Chim. Acta. 2004. Vol. 349, № 1 2. Р. 97103.
41. Adebisi S. A. Effect of druginduced hyperuricaemia on renal function in Nigerians with pulmonary tuberculosis / S. A. Adebisi, P. O. Oluboyo, A. B. Okesina // Afr. J. Med. Med. Sci. 2000 . Vol. 29, № 34. Р. 297300.
42. Aleksa K. Renaltubule metabolism of ifosfamide to the nephrotoxic chloroacetaldehyde: pharmacokinetic modeling for estimation of intracellular levels / K. Aleksa, S. Ito, G. Koren // J. Lab Clin Med. 2004. Vol. 143, № 3. Р. 159162.
43. AlSheyyab M. The assessment of subclinical ifosfamideinduced renal tubular toxicity using urinary excretion of retinolbinding protein / M. AlSheyyab, D. Worthington, R. Beetham, M. Stevens // Pediatr. Hematol. Oncol. 1993. Vol. 10, № 2. P. 119128.
44. Antioxidant enzymes activity and lipid peroxidation in liver and kidney of rats exposed to cadmium and ethanol / M. Jurczuk, M. M. Brzoska, J. MoniuszkoJakoniuk [et al.] // Food Chem. Toxicol. 2004. Vol. 42, № 3. Р. 429438.
45. A prospective evaluation of ifosfamiderelated nephrotoxicity in children and young adults / P. T. Ho, K. Zimmerman, L. H. Wexler [et al.] // Cancer. 1995.Vol. 76, № 12. Р. 25572564.
46. A role for superoxide in gentamicinmediated nephropathy in rats / S. Cuzzocrea, E. Mazzon, L. Dugo [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 2002. Vol. 450, № 1. Р. 6776.
47. Badary O. A. Taurine attenuates fanconi syndrome induced by ifosfamide without compromising its antitumor activity / O. A. Badary // Oncol. Res. 1998. Vol. 10, № 7. Р. 355360.
48. Badary O. A. LHistidinol attenuates Fanconi syndrome induced by ifosfamide in rats / O. A. Badary // Exp. Nephrol. 1999. Vol. 7, № 4. P. 323327.
49. Badary O. A. Thymoquinone attenuates ifosfamideinduced Fanconi syndrome in rats and enhances its antitumor activity in mice / O. A. Badary // J. Ethnopharmacol. 1999. Vol. 67, № 2. P. 135142.
50. Berrak S. G. Highdose ifosfamide in relapsed pediatric osteosarcoma: Therapeutic effects and renal toxicity / S. G. Berrak, M. Pearson, S. Berbero, N. Jaffe // Pediatric Blood & Cancer. 2004. Vol. 44, № 3. P. 215 219.
51. Bruggemann S. K. Ifosfamide cytotoxicity on human tumor and renal cells: role of chloroacetaldehyde in comparison to 4hydroxyifosfamide / S. K. Bruggemann, J. Kisro, T. Wagner // Cancer Res. 1997. Vol. 57, № 13. Р. 2676 2680.
52. Can C. Protective effect of oral Larginine administration on gentamycininduced renal failure in rats / C. Can, S. Sen, N. Boztok, I. Tuglular // Eur. J. Pharmacol. 2000. Vol. 390. P. 327334.
53. Cand F. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase, catalase, and lipid peroxidation in the major organs of the aging rats / F. Cand, J. Verdetti // Free Radic. Biol. Med. 1989. Vol. 7, № 1. Р. 5963.
54. Cannon V. T. Molecular Homology and the Luminal Transport of Hg2+ in the Renal Proximal Tubule / V. T. Cannon, D. W. Barfuss, R. K. Zalups // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. № 11. P. 394402.
55. Cannon V. T. Amino Acid Transporters Involved in Luminal Transport of Mercuric Conjugates of Cysteine in Rabbit Proximal Tubule / V. T. Cannon, R. K. Zalups, D. W. Barfuss // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. Vol. 298, № 2. P. 780789.
56. Chander V. Effect of molsidomine and Larginine in cyclosporine nephrotoxicity: role of nitric oxide / V. Chander, K. Chopra // Toxicology. 2005. Vol. 207, № 3. Р. 463474.
57. Chin S. Y. Renoprotective effects of nitric oxide in angiotensin IIinduced hypertension in the rat / S. Y. Chin, Ch.T. Wang, D. S. Majid, L. G. Navar // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1998. Vol. 274, № 5. P.F876F882.
58. Clinical value of fructose 1,6 bisphosphatase in monitoring renal proximal tubular injury / W. Pfaller, U. Thorwartl, M. NevinnyStickel [et al.] // Kidney Int. 1994. Vol. 47, Suppl. Р. S68S75.
59. Concentrating capacity in ifosfamideinduced severe renal dysfunction / R. Rossi, A. Godde, A. Kleinebrand [et al.] // Ren. Fail. 1995. Vol. 17, N5. P. 551557.
60. Comparative preclinical toxicology and pharmacology of isophosphoramide mustard, the active metabolite of ifosfamide / N. Germann, S. Urien, A. H. Rodgers [et al.] // Cancer Chemother Pharmacol. 2004. Vol. 54, № 9. Р. 740748.
61. Correlation of plasma and tissue oxidative stresses in intraabdominal sepsis / G. M. Koksal, C. Sayilgan, S. Aydin [et al.] // J. Surg Res. 2004. Vol. 122, № 2. Р. 180183.
62. Cyclophosphamide Metabolism in Children with NonHodgkin’s Lymphoma / S. M. Yule, L. Price, A. D. McMahon [et al.] // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10, № 2. P. 455 460.
63. Deathassociated protein kinase localization to human renal tubule cells, and increased expression of chronic obstructive uropathy in rats / K. Yukawa, N. Shirasawa, A. Ohshima [et al.] // J. Nephpol. 2004. № 17. P.2633.
64. Determination of the urinary excretion of ifosfamide and its phosphorated metabolites by phosphorus31 nuclear magnetic resonance spectroscopy / V. Gilard, M. C. MaletMartino, M. deForni [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. 1993. Vol. 31, № 5. Р. 387394.
65. Dietary Larginine supplementation improves the glomerular filtration rate and renal blood flow after 24 hr of unilateral obstruction / K. Ito, J. Chen, E. D. Vaughan [et al.] // J. Urol. 2004. Vol. 171. P. 926930.
66. Dubourg L. Human Kidney Tubules Detoxify Chloroacetaldehyde, a Presumed Nephrotoxic Metabolite of Ifosfamide / L. Dubourg, C. Michoudet, P. Cochat, G. Baverel // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. № 12. P. 16151623.
67. Effect of ifosfamide metabolites on sodiumdependent phosphate transport in a model of proximal tubular cells (LLCPK1) in culture / M. Mohrmann, A. Pauli, H. Walkenhorst [et al.] // Ren. Physiol. Biochem. 1993. Vol. 16, № 6. Р. 285298.
68. Effect of Lhistidinol on cisplatin nephrotoxicity in the rat / O. A. Badary, M. N. Nagi, H. A. AlSawaf [et al.] // Nephron. 1997. Vol. 77, № 4. Р. 435439.
69. Effect of long term bed rest in men on enzymatic antioxidative defence and lipid peroxidation in erythrocytes / W. Pawlak, J. Kedziora, K. Zolynski [et al.] // J. Gravit. Physiol. 1998. Vol. 5, № 1. P. 163164.
70. Evidence of renal metabolism of ifosfamide to nephrotoxic metabolites / C. Woodland, S. Ito, C. P. Granvil [et al.] // Life Sci. 2000. Vol. 68, № 1. Р. 109117.
71. Functional Involvement of Rat Organic Anion Transporter 3(rOat3; Slc22a8) in the Renal Uptake of Organic Anions / M. Hasegawa, H. Kusuhara, D. Sugiyama [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2002. Vol. 300, № 3. Р. 746753.
72. Garcia A.A. Ifosfamideinduced Fanconi syndrome / A. A. Garcia // Ann. Pharmacother. 1995. Vol. 29, № 6. Р. 590591.
73. Glomerulotubular balance, dietary protein, and the renal response to glycine in diabetic rats / L. A. Slomowitz, A. Deng, J. S. Hammes [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. Vol. 282, № 4. P. R1096R1103.
74. Glufosfamide administered by 1hour infusion as a secondline treatment for advanced nonsmall cell lung cancer; a phase II trial of the EORTCNew Drug Development Group / G. Giaccone, E. F. Smit, M. de Jonge [et al.] // Eur. J. Cancer. 2004. Vol. 40, № 5. P. 667672.
75. Goren M. P. Urine mesna excretion after intravenous and oral dosing in ifosfamidetreated children / M. P. Goren, S. Epelman, D. A. Bush // Cancer Chemother Pharmacol. 2004. Vol. 54, № 3. Р. 237240.
76. Herrera M. Recent Advances in the Regulation of Nitric Oxide in the Kidney / M. Herrera, J. L. Garvin // Hypertension. 2005. Vol. 45. P. 10621071.
77. Highdose ifosfamide, carboplatin, and etoposide pharmacokinetics: correlation of plasma drug levels with renal toxicity / J. E. Wright, A. Elias, O. Tretyakov [et al.] // Cancer. Chemother. Pharmacol. 1995. Vol. 36, № 4. Р. 345351.
78. Hosaka E. M. Effect of cyclooxygenase inhibitors on gentamicininduced nephrotoxicity in rats / E. M. Hosaka, O. F. Santos, A. C. Seguro, M. F. Vattimo // Braz. J. Med. Biol. Res. 2004. Vol. 37, № 7. Р. 979985.
79. Human Renal Organic Anion Transporter 1Dependent Uptake and Toxicity of MercuricThiol Conjugates in MadinDarby Canine Kidney Cells / A. G. Aslamkhan, Y. Han, X. Yang [et al.]