ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ ХОЛІНЕРГІЧНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ СЕРЦЯ ПРИ АДРЕНАЛІНОВОМУ ПОШКОДЖЕННІ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНИЙ ВИЩИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД
ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО”

На правах рукопису

ЛЕПЯВКО АНДРІЙ АНДРІЙОВИЧ

УДК 616.12-001:577.175.522-06:616.12-008.1]-092.9

ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ ХОЛІНЕРГІЧНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ СЕРЦЯ ПРИ АДРЕНАЛІНОВОМУ ПОШКОДЖЕННІ

14.03.04 патологічна фізіологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Хара Марія Романівна
доктор медичних наук
професор

Тернопіль 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ
ВСТУП
РОЗДІЛ 1. ОСОБЛИВОСТІ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ ДІЯЛЬНОСТІ СЕРЦЯ У ВІКОВОМУ І СТАТЕВОМУ АСПЕКТАХ. ЗМІНИ В МІОКАРДІ ЗА ЙОГО АДРЕНАЛІНОВОГО ПОШКОДЖЕННЯ (огляд літератури)
1.1. Вікові та статеві особливості перебігу серцево-судинної патології
1.2. Особливості катехоламінового пошкодження міокарда
1.3. Вікова та статева диференціація холінергічної регуляції діяльності серця в нормі та за умов катехоламінового ураження
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1. Відбір і групування тварин для дослідження
2.2. Опис експериментальної моделі
2.3. Дослідження холінергічних процесів
2.4. Вивчення стану про- та антиоксидантних систем у міокарді
2.5. Описова морфологія та морфометричне дослідження
2.6. Статистичний аналіз результатів досліджень
РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ ХОЛІНЕРГІЧНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ СЕРЦЯ ДОРОСЛИХ І СТАРИХ САМЦІВ ТА САМОК ЩУРІВ ПРИ РОЗВИТКУ АДРЕНАЛІНОВОГО ПОШКОДЖЕННЯ МІОКАРДА
3.1. Математичний аналіз серцевого ритму тварин у динаміці розвитку адреналінового пошкодження міокарда
3.2. Чутливість серця до екзогенного ацетилхоліну в динаміці розвитку адреналінового пошкодження міокарда
3.3. Чутливість серця до ендогенного ацетилхоліну в динаміці розвитку адреналінового пошкодження міокарда
РОЗДІЛ 4. ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ ВМІСТУ І ГІДРОЛІЗУ АЦЕТИЛХОЛІНУ В МІОКАРДІ САМЦІВ І САМОК ЩУРІВ ПРИ РОЗВИТКУ АДРЕНАЛІНОВОГО ПОШКОДЖЕННЯ МІОКАРДА
4.1. Особливості вмісту ацетилхоліну
4.2. Інтенсивність ферментативного гідролізу ацетилхоліну
РОЗДІЛ 5. ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ ПРОЦЕСІВ ЛІПОПЕРОКСИДАЦІЇ ТА АКТИВНІСТЬ АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМИ У МІОКАРДІ САМЦІВ І САМОК ЩУРІВ ПРИ РОЗВИТКУ АДРЕНАЛІНОВОГО ПОШКОДЖЕННЯ МІОКАРДА
5.1. Вміст продуктів пероксидного окиснення ліпідів
5.2. Стан антиоксидантної системи
РОЗДІЛ 6. СТРУКТУРНІ ЗМІНИ В МІОКАРДІ ДОРОСЛИХ І СТАРИХ САМЦІВ ТА САМОК ЩУРІВ ПІСЛЯ ВВЕДЕННЯ ТОКСИЧНОЇ ДОЗИ АДРЕНАЛІНУ
6.1. Структурні зміни в міокарді шлуночків за даними оглядової мікроскопії
6.2. Морфометричний аналіз ступеня структурного пошкодження міокарда шлуночків
РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ
ВИСНОВКИ
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
ДОДАТКИ

4
6

14

14
24

31
40
40
41
41
47
49
50

51

51

59

64

78
78
84

89
90
94

100

103

107
116
132
134
161

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ,
СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АМо амплітуда моди
АПМ адреналінове пошкодження міокарда
АТФ аденозинтрифосфат
АХ ацетилхолін
АХпс/АХшл співвідношення між вмістом ацетилхоліну в передсердях і шлуночках
ДК дієнові кон’югати
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ІБn.V інтенсивність брадикардії при електричному подразненні блукаючого нерва
ІБАХ інтенсивність брадикардії при введенні ацетилхоліну
ІН індекс напруження (за Р.М. Баєвським)
К контрольна група тварин
МДА малоновий діальдегід
Мо мода
ПС передсердя
ПОЛ пероксидне окиснення ліпідів
РНК рибонуклеїнова кислота
ТБАХ тривалість брадикардії, що виникає при введенні ацетилхоліну
ХЕА холінестеразна активність
цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
цГМФ циклічний гуанозинмонофосфат
ШЛ шлуночки
Na+,K+-АТФаза натрій-калієва аденозинтрифосфатаза
1 год АПМ адреналінове пошкодження міокарда, 1 год експерименту
24 год АПМ адреналінове пошкодження міокарда, 24 год експерименту
ΔХ варіаційний розмах величин кардіоінтервалів
♂ самець
♀ самка

ВСТУП

Патологія серця і судин є однією з головних причин смертності населення в переважній більшості країн світу, у тому числі й в Україні [16, 226]. Чільне місце серед серцево-судинних захворювань посідає ішемічна хвороба серця, яку ВООЗ назвала найбільшою епідемією людства”. Смертність від серцево-судинних захворювань настільки висока, що її назвали зверхсмертністю”. Протягом останнього десятиліття, незважаючи на постійний пошук нових і вдосконалення існуючих методів лікування, патологія серця, що ускладнюється некрозом міокарда, набуває все більшого розповсюдження [114]. При цьому рівень захворюваності та смертності від серцево-судинної патології зростає із віком, а частка населення похилого віку в розвинутих країнах увесь час збільшується. Уперше за всю історію людства кількість людей похилого віку перевищить кількість молодих людей, за оцінками вчених, до 2050 року [165]. У більш розвинутих країнах подібні зміни в пропорційному співвідношенні між молодими і старими людьми вже відбулися до 1998 року [229].
Відомо, що більшість людей похилого віку складають жінки. Середня тривалість життя жінок є більшою, ніж у чоловіків. Пік смертності чоловіків настає після 40 років, а жінок після 50 років [89]. Причина в тому, що жіночий організм краще адаптується і витримує більші стресові навантаження, порівняно з чоловічим.
Перебіг серцево-судинних захворювань в осіб похилого віку відрізняється від їх проявів у віці молодому. Така різниця стає наочною після настання менопаузи в жінок та, меншою мірою, андропаузи в чоловіків [67]. Оскільки статеві гормони, особливо естрогени, мають антиоксидантні та кардіопротекторні властивості [119, 186], зростання частоти і важкості некротичних уражень міокарда в жінок у старості можна пояснити, певною мірою, їхньою нестачею. Якщо в дорослому віці ймовірність розвитку інфаркту міокарда в жінок, порівняно з чоловіками, незначна [66], то після настання менопаузи така статева різниця зникає. Більше того, жінки похилого і старечого віку важче переносять ішемічні та гіпоксичні пошкодження міокарда, у них спостерігається вищий рівень летальності після інфаркту міокарда [168, 214, 234].
При старінні та віковому погіршенні життєдіяльності організму морфофункціональний стан серця характеризується низкою особливостей [73, 77, 78, 99]. У процесі старіння організму зменшуються його адаптаційні можливості, збільшується чутливість до факторів стресу, а патологічні зміни, що розвиваються внаслідок цього в тканинах, у свою чергу, посилюють процес старіння. Окрім того, у старих особин часто спостерігається спотворена та неадекватна реакція на зовнішні подразники, що зумовлюється значними змінами нейрогуморальної регуляції. Подібність між віковими змінами і порушеннями, що розвиваються внаслідок дії стресорних факторів, дозволяє говорити про розвиток у похилому віці стрес-вік синдрому [50].
Важливим патогенетичним фактором при некротичних пошкодженнях міокарда різного ґенезу є зростання активності симпатичної ланки автономної нервової системи [35], тоді як її парасимпатичний відділ здатний лімітувати наслідки стресу [187, 222]. Порушення динамічної рівноваги між симпатичним і парасимпатичним відділами автономної нервової системи призводять до розвитку вегето-судинної дисфункції. Відомо, що переважання активності холінергічної ланки автономної регуляції зумовлює більш сприятливий перебіг некротичного процесу в міокарді, спровокованого ішемією, гіпоксією чи розладами метаболізму [61, 122]. Проте, через надмірну активність блукаючого нерва й пригнічення автоматизму синусового вузла на тлі дефіциту адренергічного контролю в частині випадків можуть розвинутися серцева недостатність та фатальні аритмії [83]. При старінні зменшується вплив вагуса та симпато-адреналової нервової системи на роботу серця [118, 126]. Поряд з гормональним дисбалансом, це сприяє ураженню міокарда [144]. Існування статевих відмінностей у перебізі серцевої патології в старих осіб зумовлює доцільність проведення комплексних досліджень, спрямованих на визначення ролі холінергічних механізмів в адаптації серця до пошкодження в статево-віковому аспекті.
Актуальність теми. Попри епідемію серцево-судинних захворювань у більшості країн світу, зростання внаслідок цього рівня смертності та інвалідизації населення, здобутки медиків у боротьбі з ними залишають бажати кращого. Лікарі, як і науковці, нерідко не приймають до уваги вікові і статеві аспекти функціонування організму в умовах розвитку патологічного процесу в серці. Так, дотепер не вивчені статевих особливостей перебігу некротичного процесу в міокарді в старості із врахуванням стану холінергічної регуляції серця. Не проводився комплексний аналіз змін автономної регуляції серця в статевому і віковому аспектах в умовах некротичного пошкодження міокарда. Не з’ясований також вплив старіння на метаболізм ацетилхоліну в міокарді за некротичних змін в залежності від статі. Практично відсутні в літературних джерелах аналітичні дані про статево-вікові особливості структури міокарда за його некротичного пошкодження. Проведення таких досліджень допоможе покращити розуміння механізмів катехоламінового пошкодження серця, визначити характер та роль холінергічних процесів у чоловічому та жіночому організмі в дорослому віці та в старості як у нормі, так і в умовах моделювання патології. Результати вивчення статево-вікових аспектів даної проблеми можуть бути корисними при формуванні ефективної диференційованої тактики для профілактики та лікування уражень серця, пов’язаних із підвищенням активності симпато-адреналової системи та вегетативним дисбалансом.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації затверджена вченою радою Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського 27 лютого 2007 року (протокол № 7). Дисертаційна робота є фрагментом комплексної науково-дослідної теми Медико-інформаційне дослідження експериментальної патології внутрішніх органів при різних функціональних умовах та її корекція” (номер державної реєстрації 0107U114462) ННІ моделювання та аналізу патологічних процесів. Дисертант співвиконавець названої теми. Тема дисертації затверджена Проблемною комісією МОЗ України та АМН України „Патологічна фізіологія та імунологія” 31 січня 2008 року (протокол № 63).
Мета дослідження. З’ясувати особливості холінергічних механізмів регуляції серця при адреналіновому пошкодженні в старому організмі залежно від статі.
Задачі дослідження. Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити такі задачі:
1. Вивчити вплив старіння на автономну регуляцію серцевого ритму та чутливість міокарда до холінергічних впливів у щурів різної статі.
2. Дослідити вікові особливості автономної регуляції серцевого ритму та чутливість міокарда до холінергічних впливів у самців і самок щурів за адреналінового пошкодження серцевого м’яза.
3. З’ясувати вплив старіння на метаболізм ацетилхоліну в міокарді різностатевих щурів.
4. Дослідити вікові особливості метаболізму ацетилхоліну в міокарді самців і самок щурів в динаміці розвитку некротичного процесу.
5. Вивчити вплив старіння на інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту в серці щурів залежно від статі.
6. З’ясувати вікові особливості стану пероксидного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту в серці самців і самок щурів за адреналінового пошкодження міокарда.
7. Дослідити вплив старіння на інтенсивність структурних змін у міокарді щурів при пошкодженні адреналіном залежно від статі.
Об’єкт дослідження. Адреналінове пошкодження міокарда.
Предмет дослідження. Вікові особливості холінергічних процесів у патогенезі розвитку адреналінового пошкодження міокарда в різностатевих щурів.
Методи дослідження. Електрофізіологічні методи використали для вивчення впливу автономної нервової системи на функціональний стан міокарда та реактивність його холінорецепторів; біологічний для вивчення концентрації ацетилхоліну в міокарді передсердь та шлуночків; біохімічні для вивчення активності ферментативного гідролізу ацетилхоліну в міокарді передсердь та шлуночків, а також для оцінки інтенсивності пероксидного окиснення ліпідів та активності системи антиоксидантів у міокарді шлуночків; морфологічний і морфометричний для якісного і кількісного аналізу ступеня некротичних змін пошкодженого адреналіном міокарда; математичні для проведення математичного аналізу серцевого ритму; статистичні для обробки цифрових даних методом варіаційної статистики з використанням критерію Ст’юдента й оцінки результатів дослідів.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі аналізу і узагальнення результатів проведених досліджень уперше здійснено порівняльний аналіз вікових і статевих особливостей холінергічної регуляції серця за умов адреналінового пошкодження міокарда.
Встановлено, що процес старіння в щурів супроводжується посиленням впливу адренергічної ланки автономної нервової системи на діяльність серця та ослабленням холінергічної, зниженням чутливості холінорецепторів до ацетилхоліну в дозі 50 мкг/кг та активності метаболізму ацетилхоліну. Інтенсивність таких змін більша в самок.
Доведено, що пошкодження міокарда старих щурів адреналіном в дозі 1 мг/кг спричиняє інший, ніж у дорослих, та залежний від статі характер функціональної перебудови автономної нервової системи, що в старих самців характеризується обмеженням адренергічних впливів на діяльність серця та посиленням брадикардії, а в старих самок, на відміну від дорослих, відсутністю адаптаційної перебудови автономної регуляції. Реалізація кардіотоксичного ефекту адреналіну в старих щурів, на відміну від дорослих, відбувається за значно нижчої чутливості та здатності до функціональної перебудови холінорецепторів, наростаючого дефіциту ацетилхоліну в міокарді на тлі пригнічення активності його гідролізу, що більшою мірою виявляється у самок щурів.
Виявлено, що старіння супроводжується аналогічними, незалежно від статі, віковими змінами у структурі міокарда щурів, активацією мембраноруйнівних процесів у міокарді шлуночків, які більшою мірою виявляються в самців, зростанням кількості летальних випадків, спричинених гіперкатехоламінемією. Розвиток некротичного процесу в міокарді старих тварин призводить до інтенсивнішого, ніж у дорослих, зростання активності процесів ліпопероксидації на тлі депресії ферментів антиоксидантного захисту та більшого ступеня некротичного пошкодження міокарда адреналіном, встановлена закономірність є більш характерною для старих самок.
Практичне значення одержаних результатів. Встановлені у дисертаційній роботі статево-вікові особливості перебігу адреналінового пошкодження міокарда, роль холінергічної регуляції та метаболічних зрушень у їх розвитку поглиблюють знання про можливості функціонально-структурної адаптації серця до некрозогенних впливів, роль вегетативних розладів у механізмах пошкодження міокарда адреналіном, що важливо для прогнозування ступеня важкості залежно від віку та статі. Урахування факту, що при старінні змінюється, проте зберігається як така, статева відмінність у нейрогуморальних впливах на роботу серця як за нормальних умов, так і за некротичного пошкодження міокарда, є теоретичним підґрунтям для проведення клінічних досліджень із метою оптимізації та підвищення ефективності профілактики і лікування серцевої патології, а також полегшення планування подальших наукових досліджень у статево-віковому аспекті.
Отримані результати можуть бути використані при вивченні курсів патологічної фізіології, патологічної анатомії, кардіології, внутрішніх хвороб. Результати досліджень впроваджено в навчальний процес у Буковинському державному медичному університеті, Донецькому національному медичному університеті імені М. Горького, Вінницькому національному медичному університеті імені М.І. Пирогова, Івано-Франківському національному медичному університеті, Кримському державному медичному університеті імені С.І. Георгієвського, Луганському державному медичному університеті, Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького, ДВНЗ „Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського”, Одеському державному медичному університеті, ВДНЗУ „Українська медична стоматологічна академія”, Харківському національному медичному університеті.
Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно провів пошук та аналіз вітчизняних і зарубіжних інформаційних джерел відповідно до теми дослідження, опанував експериментальні методики, виконав електрофізіологічні, біологічні, математичні дослідження, здійснив статистичний аналіз усіх отриманих результатів, написав усі розділи дисертації. Біохімічні та морфологічні дослідження було проведено спільно з працівниками центральної науково-дослідної лабораторії та інституту морфології Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, за що автор висловлює їм щиру подяку.
Разом із науковим керівником було сформульовано мету і завдання наукових досліджень, обґрунтовано висновки. У всіх наукових працях, що містять результати дисертаційних досліджень, у тому числі й тих, що були опубліковані в співавторстві, використано фактичний матеріал, отриманий дисертантом у процесі виконання досліджень. У тій частині актів впроваджень, що стосується науково-практичної новизни, викладено дані, отримані автором при виконанні дисертаційного дослідження.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, отримані в процесі виконання дисертаційної роботи, оприлюднені на VII з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007), науково-практичній конференції „Роль месенджерних систем у патогенезі патологічних процесів різної етіології” (Тернопіль, 2007), ХІІ і ХІІІ Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2008, 2009), міжнародній науково-практичній конференції „Наукові дослідження: теорія і експеримент 2008” (Полтава, 2008), VIІ читаннях ім. В.В. Підвисоцького (Одеса, 2008), LI підсумковій науково-практичній конференції „Здобутки клінічної і експериментальної медицини (Тернопіль, 2008), V Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю „Сучасні проблеми патофізіології: від молекулярно-генетичних до інтегративних аспектів” (Запоріжжя, 2008), науково-практичній конференції „Безпечна фармакотерапія в Україні” (Тернопіль, 2008), І науково-практичній конференції „Актуальні питання патології за умов дії надзвичайних факторів на організм” (Тернопіль, 2008). Дисертація пройшла апробацію на спільному засіданні кафедр патологічної фізіології, нормальної фізіології, фармакології з клінічною фармакологією, клінічної фармації, фармакогнозії з медичною ботанікою, загальної гігієни та екології людини, гістології та ембріології, патологічної анатомії з секційним курсом та судової медицини, медицини катастроф і військової медицини, внутрішньої медицини № 1, внутрішньої медицини № 2, поліклінічної справи і сімейної медицини, центральної науково-дослідної лабораторії. Протокол засідання затверджено вченою радою 25 червня 2009 року.
Публікації. Результати досліджень, викладених у дисертації, опубліковано в 16 наукових працях, з яких 5 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 11 у матеріалах і тезах наукових конференцій, з’їздів, конгресів.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, що полягає у встановленні особливостей автономної регуляції серцевого ритму, чутливості холінорецепторів, вмісту та активності ферментативного гідролізу ацетилхоліну, особливостей метаболічних та структурних змін в міокарді при пошкодженні адреналіном у старих щурів залежно від статі.
1. У процесі старіння щурів посилюється вплив адренергічної ланки автономної нервової системи на діяльність серця та зменшується вплив холінергічної. Інтенсивність змін, зумовлених старінням, більшою мірою виявляється у самок.
2. Пошкодження міокарда старих щурів адреналіном викликає інший, ніж у дорослих, та залежний від статі характер функціональної перебудови автономної нервової системи, що в старих самців характеризується обмеженням адренергічних впливів на діяльність серця, посиленням брадикардії, а в старих самок відсутністю функціональної перебудови ланок автономної регуляції на тлі значного напруження регуляторних механізмів.
3. Старіння щурів супроводжується зниженням чутливості постсинаптичних холінорецепторів міокарда до введення ацетилхоліну в дозі 50 мкг/кг, більш інтенсивним у самок (у самців в 1,8 раза, р<0,001; у самок в 3,1 раза, р<0,001). Розвиток некротичного процесу в серці старих щурів, на відміну від дорослих, супроводжується зростанням у самців та відсутністю у самок змін чутливості холінорецепторів синусового вузла до ацетилхоліну.
4. Спричинене старінням зменшення чутливості серця до електричної стимуляції блукаючого нерва характерне лише для самок (у 2,6 раза, р<0,001). Розвиток некротичного процесу в міокарді старих самців відбувається за аналогічної до дорослих особин реакції серця на активацію блукаючого нерва, а в старих самок за зниженої.
5. Старіння щурів характеризується суттєвим зменшенням вмісту ацетилхоліну та активності його ферментативного гідролізу в міокарді передсердь та шлуночків щурів, дана закономірність більшою мірою виявляється в самок. Розвиток некротичного процесу в серці старих тварин супроводжується поглибленням дефіциту ацетилхоліну, незважаючи на зниження холінестеразої активності міокарда, що в самок є інтенсивнішим, ніж у самців. Динаміка показників, які відображають метаболізм ацетилхоліну при розвитку некротичного процесу в міокарді, є аналогічною в дорослих та старих особин незалежно від статі.
6. Старіння щурів супроводжується активацією мембраноруйнівних процесів у міокарді шлуночків тварин обох статей, про що свідчить накопичення метаболітів пероксидного окиснення ліпідів, більшою мірою в самців, та зменшення активності супероксиддисмутази. Розвиток некротичного процесу в міокарді старих тварин викликає інтенсивніше, ніж у дорослих, зростання активності процесів ліпопероксидації на тлі депресії активності супероксиддисмутази та каталази, що більшою мірою характерне для старих самок.
7. Вікові зміни в структурі міокарда щурів не залежать від статі. Ступінь некротичного пошкодження міокарда адреналіном у старих тварин, порівняно з дорослими, збільшується (у самок в 2,5 раза, р<0,001; у самців на 15,5 %, р<0,05). На відміну від дорослих особин, міокард старих самок пошкоджується інтенсивніше, ніж старих самців.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Автандилов Г. Г. Система кардиомиоцит-капилляр сердца человека в норме и при остром инфаркте миокарда (стереометрическое исследование) / Г. Г. Автандилов, Т. А. Гевондян // Кардиология. 1979. Т.19, № 10. С. 7983.
2. Адреналінова міокардіодистрофія і реактивність організму / О.О.Маркова, І. Л. Попович, А. В. Церковнюк [та ін.] Київ : Комп’ютерпрес, 1997. 126 с.
3. Андреева Л. И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л. И. Андреева, Л. А. Кожемякин, А. А. Кишкун // Лабораторое дело. 1988. № 11. С. 4143.
4. Асанов Э. О. Возрастные особенности интенсивности пероксидного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы при гипоксическом стрессе / Э. О. Асанов, М. В. Беликова // Пробл. старения и долголетия. 2006. Т. 15, № 4. С. 285290.
5. Баевский Р. М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р. М. Баевский, Г.Г. Иванов // Ультразвук. и функцион. диагностика. 2001. № 3. С.108127.
6. Баевский Р. М. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / Р. М. Баевский, О. И. Кириллов, С. З. Клецкин. М. : Наука, 1984. 221 с.
7. Белозёрова Л. М. Работоспособность и возраст / Л. М. Белозёрова. Пермь, 2001. 328 с.
8. Біологічний метод визначення ацетилхоліну в міокарді щурів / В. В. Файфура, Л. М. Сас, Н. Я. Потіха [та ін.] // Мед. хімія. 2004. Т.6, № 4. С. 118121.
9. Вікові особливості ультраструктурних змін міокарда при гіпоксичному прекондиціюванні та ішемії-реперфузії ізольованого серця щурів / А. Г. Портниченко, К. В. Розова, М. І. Василенко [та ін.] // Фізіол. журн. 2007. T. 53, № 4. С. 2734.
10. Гаврилов В. Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В. Б. Гаврилов, М. И. Мишкорудная // Лабораторное дело. 1983. № 3. С. 3335.
11. Гавриш О. С. Морфофункціональний аналіз ранніх змін структури та метаболізму кардіоміоцитів при гострій коронарній недостатності / О. С. Гавриш, М. А. Конончук, В. В. Вербицький // Фізіол. журн. 1999. T. 45, № 3. С. 5260.
12. Гарбузова В. Ю. Каталазная активность в миокарде при стрессе у взрослых и старых крыс / В. Ю. Гарбузова, В. В. Давыдов // Укр. біохім. журн. 1999. T. 71, № 1. С. 8385.
13. Гольбер А. М. Тиреотоксическое сердце / А. М. Гольбер, В. И. Кандрор. М. : Медицина, 1972. 344 с.
14. Динаміка активності антиоксидантних ферментів і вмісту продуктів пероксидного окиснення ліпідів у стінці кровоносних судин тварин за умов гіперадреналінемії / Р.Ф. Наумко // Фізіол. журн. 2004. T. 50, № 3. С. 3038.
15. Доломан Л. Б. Робота серця та функціональна активність ендотелію залежно від віку і статі людини / Л. Б. Доломан, А. В. Коцюруба, Г. В. Косякова [та ін.] // Фізіол. журн. 2004. T. 50, № 5. С. 1928.
16. Ехнева Т. Л. Заболеваемость болезнями системы кровообращения и смертность от них населения Украины старше трудоспособного возраста за период 1996-2005 гг. / Т. Л. Ехнева, В. Н. Веселова, В. М. Норинская // Пробл. старения и долголетия. 2007. Т. 16, № 2. С. 171185.
17. Загальні етичні принципи експериментів на тваринах // Ендокринологія. 2003. Т. 8, № 1. С. 142145.
18. Залесский В. Н. Апоптотический и аутофагический пути гибели клетки при гипертрофии и ремоделировании миокарда (обзор литературы и собственных исследований) / В. Н. Залесский, Л. А. Стаднюк, Н. В. Великая // Журн. Акад. мед. наук України. 2003. T. 9, № 4. С. 699712.
19. Зінкович І. І. Нейрогуморальна регуляція стійкості до екстремальних впливів при спектральному аналізі варіабельності серцевого ритму / І. І. Зінкович, В. М. Єльський, М. І. Яблучанський // Фізіол. журн. 2002. T. 48, № 4. С. 119.
20. Казімірко Н. К. Особливості розвитку стрес-реакції при дії екстремальних факторів за умов гормонального дисбалансу / Н. К. Казімірко, В. М. Шанько, В. В. Флегонтова // Фізіол. журн. 2006. T. 52, № 2. С. 123.
21. Коркушко О. В. Реакция симпато-адреналовой системы на гипоксический стресс у пожилых людей / О. В. Коркушко, Э. О. Асанов, А.В. Писарук [и др.] // Пробл. старения и долголетия. 2007. Т. 16, № 1. С. 310.
22. Коркушко О. В. Роль системы микроциркуляции в развитии тканевой гипоксии у людей пожилого возраста / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская, В. П. Чижова // Фізіол. журн. 2002. T. 48, № 2. С. 145147.
23. Коркушко О. В. Сердечно-сосудистая система и возраст / О. В. Коркушко. М. : Медицина, 1983. 176 с.
24. Королёва С. В. Нейропептид У: многообразие и кажущаяся противоречивость функций. Анализ возможных опосредованных эффектов / С. В. Королёва, И. П. Ашмарин // Успехи физиол. наук. 2000. T. 31, № 1. С. 3146.
25. Лепявко А. Вікові і статеві особливості ступеню структурних змін міокарда при його адреналіновому пошкодженні за даними морфометричного аналізу / Андрій Лепявко // ХІІІ Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, ТДМУ імені І.Я. Горбачевського, 27-29 квітня 2009 р. : матеріали конгресу. Тернопіль : Укрмедкнига, 2009. С. 245.
26. Лепявко А. А. Вікові особливості змін активності про- та антиоксидантної систем у мокарді щурів різної статі за його адреналінового пошкодження / А. А. Лепявко, М. Р. Хара // Мед. хімія. 2008. Т. 10, № 3. С. 100104.
27. Лепявко А. А. Вміст ацетилхоліну та активність холінестерази в міокарді щурів різного віку і статі при адреналіновому пошкодженні серцевого м’яза / А. А. Лепявко // Вісн. наук. досл. 2009. № 1. С. 5861.
28. Лепявко А. Вміст та активність ферментативного гідролізу ацетилхоліну в серці старих тварин різної статі за розвитку адреналінового пошкодження / Андрій Лепявко // ХІІІ Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, ТДМУ імені І.Я. Горбачевського, 27-29 квітня 2009 р. : матеріали конгресу. Тернопіль : Укрмедкнига, 2009. С. 246.
29. Лепявко А. А. Гендерні відмінності метаболізму та холінергічних реакцій серця старих щурів в умовах адреналінового пошкодження // А. А. Лепявко, М. Р. Хара // Здобутки клін. і експер. мед. / Актуальні питання патології за умов дії надзвичайних факторів на організм : І наук.-практ. конф., Тернопіль, 6-7 листопада 2008 р. : матеріали конф. 2008. № 2. С. 132.
30. Лепявко А. А. Морфометричний аналіз ступеня структурного пошкодження міокарда у щурів різного віку і статі при дії токсичної дози адреналіну / А. А. Лепявко, М. Р. Хара // Клін. та експер. патол. 2009. Т. 8, № 1. С. 2931.
31. Лепявко А. А. Порівняльна характеристика автономної регуляції серця, пошкодженого адреналіном, у різностатевих щурів при старінні / А. А. Лепявко, М. Р. Хара // Здобутки клін. і експер. мед. 2008. № 1. С. 4447.
32. Лепявко А. Статеві відмінності варіаційних пульсограм старих щурів за адреналіноваго пошкодження міокарда / Андрій Лепявко, Ганна Сатурська // ХІІ Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, 31 березня 2 квітня 2008 р. : матеріали конгресу. Тернопіль : Укрмедкнига, 2008. С. 179.
33. Лишневская В. Ю. Возрастные изменения сосудистой стенки как фактор, предрасполагающий к развитию сосудистой патологии у пожилых людей / В. Ю. Лишневская, Г. П. Федько, Л. А. Бодрецкая // Фізіол. журн. 2002. T. 48, № 2. С. 148149.
34. Малацківська О. В. Динаміка профілю ризику серцево-судинних захворювань у жіночій популяції за 25-річний період / О. В. Малацківська // Кровообіг та гемостаз. 2006. № 3. С. 4952.
35. Маркова О. О. Міокардіодистрофія і реактивність організму / О.О.Маркова. Тернопіль : Укрмедкнига, 1998. 152 с.
36. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова [и др.] // Лаб. дело. 1988. № 1. С. 1619.
37. Модифікація жирнокислотного складу мембран як фактор захисту міокарда при стресорному його пошкодженні / А. М. Шиш, Т. В. Кукоба, Л. В. Тумановська [та ін.] // Фізіол. журн. 2005. T. 51, № 2. С. 1723.
38. Мозжухіна Т. Г. Залежні від віку модифікації потенціалу мітохондрій, що індукують апоптоз / Т. Г. Мозжухіна, А. І. Бажинова, О. Я. Літошенко // Укр. біохім. журн. 2002. T. 74, № 4а (дод. 1). С. 63.
39. Нехорошкова Ю. В. Влияние психоэмоционального и химического стресса на функциональное состояние симпато-адреналовой системы / Ю. В. Нехорошкова // Фізіол. журн. 2006. T. 52, № 2. С. 5051.
40. Особливості метаболізму гонадектомованих щурів при моделюванні гіперадреналемії на тлі зміненої активності холінорецепторів / М. Р. Хара, А.М.Дорохіна, В. Є. Пелих, Г. О. Хара, Р. С. Усинський, А. А. Лепявко, Г.С.Сатурська, Н. Є. Зятковська // Ендокринологія / VІІ з’їзд ендокринологів України, 15-18 травня 2007 р. : матеріали з’їзду. 2007. Т. 12, додаток. С.303.
41. Прокопенко Н. А. Возрастно-половые особенности условий выявления болезней в лечебно-профилактических учреждениях / Н. А. Прокопенко // Пробл. старения и долголетия. 2007. Т. 16, № 2. С. 186194.
42. Пушкина Н. Н. Биохимические методы исследования // Н.Н.Пушкина. М. : Наука, 1963. 223 с.
43. Роль оксидативного стресса в кардиоваскулярной патологии: (Обзор лит.) / О. Н. Ковалева, А. Н. Беловол, М. В. Заика // Журн. Акад. мед. наук України. 2005. T. 11, № 4. С. 660670.
44. Семёнова М. А. Роль половых гормонов в кардиоваскулярной чувствительности к атропину у крыс в условиях покоя и стресса / М. А. Семёнова, О. А. Климова, Т. Г. Анищенко // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2006. Т. 141, № 3. С. 270272.
45. Сметюх Л. Вивчення впливу кардіотоксичної дози адреналіну на процеси ліпопероксидації та антиоксидантний захист міокарда тварин різної статі за застосування даларгіну / Лариса Сметюх, Ганна Сатурська, Андрій Лепявко // ХІІ Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, 31 березня 2 квітня 2008 р. : матеріали конгресу. Тернопіль : Укрмедкнига, 2008. С.188.
46. Суворова И. Н. Возрастные особенности изменения активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы в мозгу крыс при иммобилизационном стрессе / И. Н. Суворова, В. В. Давыдов // Укр. біохім. журн. 2004. Т. 76, № 3. С. 7478.
47. Сыкало Н. В. Возрастные особенности сосудистых реакций крыс при действии ацетилхолина и нитровазодилататоров / Н. В. Сыкало // Журн. Акад. мед. наук України. 1999. T. 5, № 1. С. 128135.
48. Триумфов А. В. Топическая диагностика заболеваний нервной системы / А. В. Триумфов. М. : МЕДпресс-информ, 2008. 264 с.
49. Фролькис В. В. Старение и биологические возможности организма / В. В. Фролькис. М. : Наука, 1975. 272 с.
50. Фролькис В. В. Старение и экспериментальная возрастная патология сердечно-сосудистой системы / В. В. Фролькис, В. В. Безруков, О. К. Кульчицкий. К. : Наукова думка, 1994. 248 с.
51. Фундаментальні механізми дії оксиду азоту на серцево-судинну систему як основи патогенетичного лікування її захворювань / О. О. Мойбенко, В. Ф. Сагач, М. М. Ткаченко [та ін.] // Фізіол. журн. 2004. T. 50, № 1. С. 1130.
52. Хара М. Р. Визначення активності холінестерази в міокарді щурів / М. Р. Хара, Л. М. Сас, Н. Я. Потіха [та ін.] // Здоб. клін. і експер. мед. 2006. № 2. С. 110112.
53. Хара М. Р. Вплив карбахоліну та кастрації на гліколіз, перекисне окиснення ліпідів та антиоксидантну систему міокарда щурів самців і самок при адреналіновому пошкодженні / М. Р. Хара // Мед. хімія. 2004. Т. 6, № 4. С. 102104.
54. Хара М. Р. Ґендерні та вікові відмінності реагування пейсмекерів синусового вузла на введення природних та синтетичних середників в умовах кардіонекрозу / М. Р. Хара, Г. С. Сатурська, А. А. Лепявко // Безпечна фармакотерапія в Україні : наук.-практ. конф., 29-30 жовтня 2008 р. : матеріали конф. Тернопіль : Укрмедкнига, 2008. С. 6566.
55. Хара М. Р. Гендерні та вікові особливості метаболізму міокарда за умов дії адреналіну та даларгіну / М. Р. Хара, Г. С. Сатурська, А. А. Лепявко // Наукові дослідження теорія та експеримент 2008 : ІV Міжнародна наук.-практ. конф., 19-21 травня 2008р. : матеріали конф. Полтава : Інтерграфіка, 2008. Т. 5. С.7678.
56. Хара М. Р. Зміни рівня ацетилхоліну та холінестеразної активності міокарда за умов адреналінового ушкодження у тварин різної статі та уродженої резистентності до гіпоксії / М. Р. Хара // Вісн. наук. досл. 2003. № 2. С. 8889.
57. Хара М. Р. Особливості метаболізму та холінергічної регуляції міокарда за його адреналінового пошкодження у старих щурів різної статі / М. Р. Хара, А. А. Лепявко // Здобутки клінічної і експериментальної медицини : підсумкова наук.-практ. конф., 13 червня 2008 р. : матеріали конф. Тернопіль : Укрмедкнига, 2008. С. 129.
58. Хара М. Р. Особливості холінергічних реакцій ушкодженого адреналіном серця у різностатевих щурів залежно від віку / М. Р. Хара, А. А. Лепявко // Патологія. 2008. Т. 5, № 2. С. 103.
59. Хара М. Р. Особливості холінергічної регуляції серця інтактних і кастрованих самців та самок щурів / М. Р. Хара // Буковинський медичний вісник. 2004. Т. 8, № 1. С. 153155.
60. Хара М. Р. Порівняльний аналіз вираження метаболічних змін та активності системи оксиду азоту в пошкодженому адреналіном серці старих щурів різної статі / М. Р. Хара, А. А. Лепявко // Мед. хімія / Роль месенджерних систем : наук.-практ. конф., Тернопіль, 12-13 листопада 2007р. : матеріали конф. 2007. Т.9, № 4. С. 89.
61. Хара М. Р. Роль холінергічної системи в патогенезі адреналінової міокардіодистрофії у тварин різної статі : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук : спец. 14.03.04 „Патологічна фізіологія” / М. Р. Хара. Тернопіль, 2006. 32 с.
62. Хара М. Р. Чутливість серця старих щурів різної статі до ендогенного та екзогенного ацетилхоліну в умовах адреналінового пошкодження міокарда / М. Р. Хара, А. А. Лепявко // Бюлетень VІІ читань ім. В.В. Підвисоцького : наукова конференція, 22-23 травня 2008 р. : матеріали конф. Одеса : Одеський державний медичний університет, 2008. С. 9495.
63. Чевари С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологическом материале / С. Чевари, И. Чаба, Й. Сокей // Лабораторое дело. 1985. № 11. С. 678681.
64. Швец В. Н. Возрастные особенности стимуляции пероксидного окисления липидов в сердце крыс при иммобилизационном стрессе / В. Н. Швец, В. И. Курипка, В. В. Давыдов // Укр. біохім. журн. 2002. T. 74, № 4а (дод. 1). С. 193.
65. Шевченко И. Т. Элементы вариационной статистики для медиков/ И. Т. Шевченко, О. П. Богатов, Ф. П. Хрипта. Київ : Здоров’я, 1970. 107 с.
66. Экстрагенитальные особенности биологии и физиологии женского организма (обзор) / Н. А. Барбараш, М. В. Чичиленко, Н. П. Тарасенко [и др.] // Бюллетень СО РАМН. 2003. Т. 109, № 3. С. 5358.
67. A comprehensive view of sex-specific issues related to cardiovascular disease / L. Pilote, K. Dasgupta, V. Guru [et al.] // Can. Med. Ass. J. 2007. Vol. 176, № 6. P. 101115.
68. A 15-year longitudinal follow-up study of heart rate and heart rate variability in healthy elderly persons / H. Tasaki, T. Serita, A. Irita [et al.] // J. Geront. Biol. Sc. Med. Sc. 2000. Vol. 55, № 12. P. 744749.
69. Abete P. Ischemic threshold and myocardial stunning in the aging heart / P. Abete, A. Cioppa, C. Calabrese // Experimental gerontology. 1999. Vol. 34, № 7. P. 875884.
70. Abnormal coronary vasomotion as a prognostic indicator of cardiovascular events in women: results from the national Heart, Lung and Blood Institute sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) / G. O. von Mering, C. B. Arant, T. R. Wessel [et al] // Circulation. 2004. Vol. 109, № 6. P. 722725.
71. Acetylcholine release in human heart atrium: influence of muscarinic autoreceptors, diabetes and age / V. Oberhauser, E. Schwertfeger, T. Rutz [et al.] // Circulation. 2001. Vol. 103, № 12. P. 16381643.
72. Age and gender dependency of baroreflex sensitivity in healthy subjects / T. Laitinen, J. Hartikainen, E. Vanninen [et al.] // J. Appl. Physiol. 1998. Vol. 84, № 2. P. 576583.
73. Age and gender effects on cardiomyocyte apoptosis in the normal human heart / Z. Mallat, P. Fornes, R. Costagliola [et al.] // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2001. Vol. 56, № 11. P. 719723.
74. Age and gender effects on heart rate activation associated with periodic leg movements in patients with restless leg syndrome / N. Gosselin, P. Lanfranchi, M. Michaud [et al.] // Clinical Neurophysiology. 2003. Vol. 114, № 11. P. 21882195.
75. Age- and gender-related ventricular-vascular stiffening: a community-based study / M. M. Redfield, S. J. Jacobsen, B. A. Borlaug [et al.] // Circulation. 2005. Vol. 112, № 15. P. 22542262.
76. Age-associated changes in cardiovagal baroreflex sensitivity are related to central arterial compliance / K. D. Monahan, F. A. Dinenno, D. R. Seals [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. Vol. 50, № 1. P. 284289.
77. Age-associated reductions in cardiac ß1- and ß2-adrenoceptor responses without changes in inhibitory G proteins or receptor kinases / R. P. Xiao, E. D. Tomhave, J. Xiangwu [et al.] // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 101, № 6. P. 12731282.
78. Aging of complex heart rate dynamics // Z. R. Struzik, J. Hayano, R. Soma [et al.] // Biomedical Engineering. 2006. Vol. 53, № 1. P. 8994.
79. Aging, cardiac proenkephalin mRNA and enkephalin peptides in the Fisher 344 rat / J. L. Caffrey, M. O. Boluyt, A. Younes [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. Vol. 26, № 6. P. 701711.
80. Aging, progenitor cell exhaustion and atherosclerosis / F. M. Rauscher, P. J. Goldschmidt-Clermont, B. H. Davis [et al.] // Circulation. 2003. Vol. 108, № 4. P. 457463.
81. Akiyama T. Adrenergic inhibition of endogenous acetylcholine release on postganglionic cardiac vagal nerve terminals / T. Akiyama, T. Yamazaki // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 46, № 3. P. 531538.
82. Alterations in properties of L-type Ca2+ channels in aging rat heart / I. R. Josephson, A. Guia, M. D. Stern [et al.] / J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. Vol. 34, № 3. P. 297308.
83. Amano M. Age-associated alteration of sympatho-vagal balance in a female population assessed through the toneentropy analysis / M. Amano, E. Oida, T. Moritani // European Journal of Applied Physiology. 2005. Vol. 94, № 56. P. 602610.
84. Anderson R. D. Gender differences in the treatment for acute myocardial infarction. Bias or biology? // R. D. Anderson, C. J. Pepine // Circulation. 2007. Vol. 115, № 7. P. 823826.
85. Andreotti F. Women and coronary disease / F. Andreotti, N. Marchese // Heart. 2008. Vol. 94, № 1. P. 108116.
86. Andreu A. L. Reduced mitochondrial DNA transcription in senescent rat heart / A. L. Andreu, M. A. Arbos, A. Perez-Martos [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1998. Vol. 252, № 3. P. 577581.
87. Angina-induced protection against myocardial infarction in adult and senescent patients. A loss of preconditioning mechanism in aging heart? / P. Abete, N. Ferrara, F. Cacciatore [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. Vol. 30, № 4. P. 947954.
88. Anthony M. Biologic and molecular mechanisms for sex differences in pharmacokinetics, pharmacodynamics, and pharmacogenetics: Part I. / M. Anthony, M. J. Berg // J. Womens Health Gend. Based Med. 2002. Vol. 11, № 7. P. 601615.
89. Austad S. N. Why women live longer than men: sex differences in longevity / S. N. Austad // Gender medicine. 2006. Vol. 3, № 2. P. 7992.
90. Autonomic response to change of posture among normal and mild-hypertensive adults: investigation by time-dependent spectral analysis / S. Akselrod, O. Oz, M. Greenberg [et al.] // J. Auton. Nerv. Syst. 1997. Vol. 64, № 1. P. 3343.
91. Beneficial effect of prodromal angina pectoris is lost in elderly patients with acute myocardial infarction / M. Ishihara, H. Sato, H. Tateishi [et al.] // Am. Heart J. 2000. Vol. 139, № 5. P. 881888.
92. Bojić M. The effect of gender on vasomotor function of the vascular endothelium and cardiovascular remodelling during aging // M. Bojić, D. Djurić, J. Petrović // Srp. Arh. Celok. Lek. 1999. Vol. 127, № 34. P. 101108.
93. Bowie M. W. Pharmacodynamics in older adults: a review / M. W. Bowie, P. W. Slattum // Am. J. Geriatr. Pharmacother. 2007. Vol. 5, № 3. P. 263303.
94. Brenner D. A. Exercise training attenuates age-associated diastolic dysfunction in rats / D. A. Brenner, C. S. Apstein, K. W. Saupe // Circulation. 2001. Vol. 104, № 2. P. 221226.
95. Broadband spectral analysis of blood pressure and heart rate variability in very elderly subjects / G. Parati, A. Frattola, M. Di Rienzo [et al.] // Hypertension. 1997. Vol. 30, № 4. P. 803808.
96. Broderick T. L. Effect of gender and fatty acids on ischemic recovery of contractile and pump function in the rat heart // T. L. Broderick, B. Glick // Gender medicine. 2004. Vol. 1, № 2. P. 8699.