РОЛЬ РЕДОКС-СИСТЕМИ ТА ЦИТОКІНІВ У ПАТОГЕНЕЗІ АЛКОГОЛЬНОГО УРАЖЕННЯ ПЕЧІНКИ (експериментально-клінічне дослідження)

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України

Одеський державний медичний університет

На правах рукопису

Герасименко

Олена Анатоліївна

УДК 616.36-004:615.9-056.83

Роль редокс-системи та цитокінів

у патогенезі алкогольного ураження печінки

(експериментально-клінічне дослідження)

14.03.04 патологічна фізіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник

Сервецький Костянтин Леонідович

доктор медичних наук, професор

Одеса-2008

Зміст

Перелік умовних позначень, символів, скорочень, одиниць і термінів. . . . . . 3

Вступ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

Розділ 1 Сучасні уявлення щодо клініки, патогенезу і

діагностики алкогольної хвороби печінки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Розділ 2 Матеріали та методи дослідження . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

2.1. Лабораторні тварини та моделювання експерименту . . . . . . . . . . 34

2.2. Клінічна характеристика пацієнтів з алкогольною

хворобою печінки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

2.3. Методи досліджень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Розділ 3 Особливості взаємозв’язку цитокінової ланки імунітету з

редокс-системою за умов алкогольного ураження

печінки в експерименті і клініці . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

3.1. Стан редокс-системи та цитокінової ланки імунітету за умов експериментального ураження печінки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

3.2. Особливості продукції цитокінів та стан редокс-системи

в осіб з алкогольною хворобою печінки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Розділ 4 Особливості функціонального стану цитокінової ланки імунітету

і редокс-системи щурів, отриманих від алкоголізованих попередників . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

4.1. Стан редокс-системи у самців і самок різного віку,

отриманих від алкоголізованих попередників . . . . . . . . . . . . . . . 78

4.2. Продукція цитокінів МНПК у самок і самців різного віку, отриманих від алкоголізованих попередників . . . . . . . . . . . . . . . 86

Розділ 5 Результати власних досліджень та їх обговорення . . . . . . . . . . . . . 117

Висновки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

Список використаних джерел . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

Перелік умовних ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, скорочень, ОДИНИЦЬ І ТЕРМІНІВ

АОС антиоксидантна система

АХП алкогольна хвороба печінки

ГТ глутатіонтрансфераза

ДК дієнові кон’югати

ІЛ-8 інтерлейкін-8

ІЛ-2 інтерлейкін-2

ІЛ-4 інтерлейкін-4

ІЛ-1β інтерлейкін-1β

ІЛ-6 інтерлейкін-6

ФНП-α фактор некроза пухлини-α

МДА малоновий діальдегід

МНПК мононуклеари периферійної крові

ПОЛ перекисне окиснення ліпідів

ВСТУП

Актуальність теми

Однією з найбільш актуальних проблем сучасної науки, не тільки в медичному, але і в соціальному аспекті, є проблема алкоголізму. Таке явище обумовлено тим, що вживання алкоголю зростає в усьому світі і в тому числі в Україні [1,2]. Зловживання алкоголем негативно впливає на всі органи людини, але найбільше зазнає його впливу печінка, оскільки саме тут відбувається окиснення етанолу [3]. У більш віддаленому періоді у осіб, що продовжують вживати алкогольні напої, відбуваються структурні і функціональні зрушення центральної нервової системи, серцево-судинній, нейроендокринній та інших критичних системах” організму [4, 5].

Важливим елементом цієї проблеми є і те, що останнім часом в Україні внаслідок погіршення соціально-побутових умов життя зросла кількість молодих сімей, в яких чоловік і жінка вживають в надмірних кількостях алкогольні напої [6, 7].

Останнє призвело до того, що у дітей, отриманих від таких батьків, значно збільшилась кількість різного роду вад розвитку центральної нервової системи, серцево-судинної системи, нейроендокринної системи та розладів психічної діяльності [8, 9, 10]. Безумовно, таке становище негативним чином впливає на генофонд України, сприяє росту кількості бездоглядних та безпритульних дітей, серед яких поширена схильність до спиртних напоїв [11, 12] та наркотичних речовин. Виходячи з вищенаведеного, дослідження функціонального стану таких критичних систем”, зрушення в яких у батьків алкоголіків віддзеркалюється на їх функціональній спроможності у нащадків, є однією з фундаментальних основ корекції можливих вад розвитку. Саме такими критичними системами” організму є окислювально-відновні процеси та функціональний стан системи цитокінів, для яких характерним є яскраво виражений поліморфізм генів [9, 13]. На жаль в доступній літературі існують окремі роботи [6, 14], що торкаються дослідження цих процесів у жінок та чоловіків, які тривалий час вживали алкоголь, і практично відсутні у відношенні їх дітей.

Таким чином, дослідження саме цих процесів у батьків, які тривалий час вживали алкоголь до запліднення, жінок під час вагітності та народжених від них дітей являє собою вирішення вагомої проблеми охорони здоров’я і збереження повноцінного генофонду України. У зв’язку з тим, що дослідження такого роду на людях потребують значних матеріальних і фізичних затрат та тривалого часу, нам уявляється доцільним проведення подібних досліджень на експериментальних тваринах з наступною їх екстраполяцією на людину.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота є окремим фрагментом науково-дослідної програми кафедри інфекційних хвороб з епідеміологією Одеського державного медичного університету Вплив стимуляторів інтерфероноґенезу, імуномодуляторів і еубіотиків на перебіг та наслідки гострих і хронічних інфекцій та стан біоценозу кишечнику (№ держреєстрації 0103U007958). Дисертант виконувала дослідження стосовно теми дисертації.

Мета роботи

З’ясувати функціональний стан редокс-системи і особливості продукції цитокінів у алкоголізованих перед спарюванням статевозрілих самок і самців щурів, визначити особливості перебігу цих процесів в онтогенезі їх виводку та встановити ці зміни у дорослих жінок і чоловіків, які тривалий час вживали алкогольні напої.

Завдання дослідження

Визначити вміст продуктів перекисного окиснення ліпідів, активність уроканінази у печінці і сироватці крові та ферментів антиоксидантної системи в еритроцитах крові і печінці алкоголізованих самок і самців щурів.

Визначити особливості продукції цитокінів мононуклеарів периферійної крові у самців і самок щурів, які тривалий час вживали алкоголь.

Визначити функціональний стан редокс-системи, активність уроканінази та вивчити особливості продукції цитокінів мононуклеарів периферійної крові у самок і самців щурів, отриманих від алкоголізованих попередників..

Дослідити вміст продуктів перекисного окиснення ліпідів та активність уроканінази у сироватці крові, активність ферментів антиоксидантної системи в еритроцитах крові жінок і чоловіків, які тривали час вживали алкоголь.

Визначити особливості продукції цитокінів мононуклеарів периферійної крові жінок і чоловіків, які понад 10 років зловживали алкоголем.
Наукова новизна одержаних результатів
На підставі експериментальних досліджень встановлені основні закономірності змін вмісту дієнових кон’югатів і малонового діальдегіду у печінці та сироватці крові самок і самців статевозрілих щурів, які тривалий час вживали алкоголь. Також доведено, що виявлені зміни вмісту продуктів ПОЛ у алкоголізованих самок були більш виразними ніж у самців. Вперше доведено, що збільшення вмісту продуктів ПОЛ відбувається на тлі зниження активності каталази і глутатіонтрансферази в еритроцитах крові і печінці алкоголізованих самок і самців, які тривалий час вживали алкоголь. Вперше показано, що тривале вживання алкоголю викликало зменшення активності органоспецифічного ферменту уроканінази у печінці алкоголізованих самок і самців, та виявлення його у сироватці крові, що за фізіологічних умов недопустимо і є ознакою порушень структури клітинної оболонки гепатоцитів.
Внаслідок проведених досліджень вперше доведено, що збільшення вмісту дієнових кон’югатів і малонового діальдегіду на тлі низької активності каталази і глутатіонтрансферази та появи уроканінази у сироватці крові супроводжується глибокими зрушеннями процесів продукції цитокінів ІЛ-1β, ФНПα, ІЛ-8, ІЛ-6, ІЛ-2 і ІЛ-4, та доведена їх важлива роль у формуванні реакції відповіді імунної системи на дію продуктів метаболізму етанолу і, зокрема, ацетальдегіду.
В результаті комплексних досліджень вперше виявлені особливості вмісту дієнових кон’югатів і малонового діальдегіду у печінці і сироватці крові, активності каталази і глутатіонтрансферази в еритроцитах, зниження активності уроканінази у печінці та появи їх у сироватці самок і самців покоління, отриманого від алкоголізованих попередників, та встановлені особливості змін продукції цитокінів. Отримані дані свідчили про наявність у цьому поколінні патологічних змін в печінці, які негативно впливали на розвиток організму та сприяли виникненню генетично детермінованої схильності до алкоголю.
На підставі проведених обстежень жінок і чоловіків, які тривалий час вживали алкоголь, вперше доведена подібність механізмів змін продукції ПОЛ, активності каталази, глутатіонтрансферази і уроканінази та продукції цитокінів з аналогічними у алкоголізованих тварин, що ще раз підтверджує провідну роль досліджених процесів у патогенезі алкогольного ураження печінки.
Практичне значення отриманих результатів
На підставі проведених досліджень і отриманих результатів були розкриті раніше невідомі механізми патогенезу алкогольної хвороби в експерименті та клініці. Показано, що має місце збільшення активності уроканінази у сироватці крові алкоголізованих щурів. Цей факт може бути використаю в експрес-діагностиці. Такі ж дані одержані у жінок і чоловіків, які тривалий час вживали алкоголь, що не виявляється у здорових людей.
Таким чином обґрунтовано доведено, що функціональний стан редокс-системи і продукції цитокінів МНПК відіграють провідну роль у патогенезі алкогольного ураження печінки, а негативні зміни їх у поколінні, отриманому від алкоголізованих попередників, можуть бути ознакою патологічних змін цього органу та можливості розвитку генетично детермінованої схильності до алкоголю і у людей. Результати цих досліджень можуть служити підґрунтям для розробки адекватних методів корекції цих змін у наступних поколіннях.
Основні положення дисертаційної роботи можуть бути використані впроваджені у навчальному процесі кафедр нейрохірургії та неврології, шпитальної терапії Одеського державного медичного університету, а також впроваджені в практичну діяльність Одеського обласного наркологічного диспансеру, університетської клініки та одеської міської інфекційної лікарні.
Особистий внесок здобувача
Автором особисто було здійснено патентно-інформаційний пошук, визначені мета і задачі досліджень, методичні підходи та опрацьовано моделі експерименту, в процесі якого автор особисто виконала експериментальні дослідження. Здійснена математична обробка отриманих результатів та оформлення їх у вигляді таблиць, проведено їх аналіз, сформульовані висновки роботи і опубліковані основні матеріали дисертації.
Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертаційної роботи були оприлюднені і позитивно оцінені на Міжнародних науково-практичних конференціях студентів та молодих вчених «Молодь медицині майбутнього» (Одеса, 2006 - 2008), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України «Хвороби печінки в практиці інфекціоніста» (Тернопіль, 2007).
Публікації
За темою дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з яких 4 статті у фахових виданнях ВАК України, 1 патент України, 4 - у збірках матеріалів конференцій.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, яка полягає у визначенні ролі редокс-системи і цитокінової ланки імунної системи в патогенезі алкогольного ураження печінки в експерименті і клініці та у з’ясуванні функціонального стану цих процесів у поколінні, отриманому від алкоголізованих попередників. Вирішення її надає фундаментальну основу для розробки фармакологічної корекції виявлених зрушень та попередження вад розвитку.

Тривале вживання алкоголю самками і самцями статевозрілих щурів викликало достовірне збільшення вмісту ДК і МДА в печінці і сироватці крові тварин порівняно з контролем. Характерною особливістю було і те, що виразність виявлених змін вмісту продуктів ПОЛ у печінці і сироватці крові у самок була більшою, ніж у самців на 24,7 і 19,4 % та 20,0 і 28,3 %. У самок і самців статевозрілих щурів, які тривалий час шляхом вільного вибору вживали алкоголь, активність каталази і глутатіонтрансферази в еритроцитах крові і печінці достовірно знижувалась відносно одновікового контролю на 31,8 та 20,3 %. Паралельно з цим у печінці алкоголізованих самок і самців відбувалось зниження активності уроканінази на 15,9%. Дослідження сироватки крові показали наявність активності уроканінази у високих значеннях, що, очевидно, є ознакою деструктивних процесів у печінці. І в цьому випадку більш глибокі зрушення виявлялись у самок.

Продукція цитокінів ІЛ-β, ФНП-α, ІЛ-8, ІЛ-6, ІЛ-2 і ІЛ-4 МНПК у статевозрілих самок була значно вищою на 12-16 %, ніж у самців. Очевидно, що такі відмінності у показниках зумовлені більш високою інтенсивністю метаболічних процесів у самок і різним гормональним та імунним статусом.

У поколінні самок і самців, отриманих від алкоголізованих попередників, починаючи з 1- і по 24-й місяць, спостерігалось достовірне збільшення вмісту ДК і МДА у печінці та сироватці крові, поряд з цим відбувалось зниження активності каталази і ГТ в еритроцитах крові та зменшувалась активність у печінці уроканінази, тоді як у сироватці вона неухильно зростала. Максимальні зміни досліджених процесів були виявлені у 24-місячних самок і самців. Продукція цитокінів МНПК у самок і самців, отриманих від алкоголізованих попередників, в усіх вікових групах мала достовірні відмінності від одновікового контролю. При цьому максимально високі показники спонтанної і індукованої продукцій виявлялись у 12-місячних тварин. Крім того, незважаючи на високий рівень спонтанної та індукованої продукцій цитокінів, відповідь на антигенний стимул була зниженою.

Обстеження жінок і чоловіків, які щоденно на протязі понад 10 років вживали алкогольні напої, показали, що активність каталази і глутатіонтрансферази в еритроцитах крові була нижчою за показники донорів відповідно на 39,7 і 48,8 % та 24,1 і 22,6 %. В абсолютних значеннях активність каталази у жінок і чоловіків майже не відрізнялась, а глутатіонтрансфераза у жінок була нижчою. Крім цього, у сироватці крові цих жінок і чоловіків виявлялась активність уроканінази, яка у жінок була вищою, ніж у чоловіків, більш ніж у 2 рази. Останнє є ознакою того, що у алкоголізованих жінок деструктивні процеси у печінці мали більш виразний характер.

Продукція цитокінів ІЛ-β, ФНП-α, ІЛ-8, ІЛ-6, ІЛ-2 і ІЛ-4 МНПК у жінок та чоловіків, які протягом тривалого часу вживали алкоголь, зростала порівняно з одновіковими донорами, а у жінок була вищою, ніж у чоловіків.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Вірстюк Н.Г., Михайлик І.О., Каленська О.В. Морфологічні особливості змін тканини печінки на різних стадіях її розвитку // Галицький лікарський вісник. - 2003. Т. 10, №2. С. 41-43.

Кузьменко В.А., Напханюк В.К. Стан глутатіонової протиперекисної системи тканин симяників щурів-самців першого покоління отриманих від алкоголізованих попередників // Вісн. морської медицини. 2003. - №4. С. 92-96.

Шаповалов К.А. Вплив холенорму на показники перекисного окислення ліпідів при гепатиті алкогольного генезу // Укр. мед. альманах 2004. Т. 7, №4. С. 178-179.

Алкогольный холангит как вариант алкогольной болезни печени (Описание случая и обзор литературы) / В.Е. Сюткин, Ю.П. Грибунов, Д.Ю. Песков и др. // Терапевт. архив. 2005. - №2. С. 78-79.

Родонежская Е. Алкогольная болезнь печени // Гепатология. 2004. - №4. С. 23-26.

Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. - СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.

Острый алкогольный гепатит на фоне алкогольного цирроза печени и печеночной энцефалопатии / Н. Мухин, Т. Лопаткина, Э. Бурневич и др. // Врач. 2001. - №3. С. 17-20.

Аккер Л.В. Течение беременности и исход родов у женщин, страдающих алкоголизмом // Вест. росс. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - №3. С. 95-98.

Генетическая предрасположенность к развитию токсического цирроза печени, обусловленного действием алкоголя / В.А. Спицын, А.Х. Нафикова, Н.Х. Спицына, И.С. Афанасьева // Генетика. 2001 Т. 37, №5. С. 698-707.

Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - № 2. С. 6-15.

Афанасьева И.С., Спицын В.А. Наследственный полиморфизм глутатион-S-трансферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите // Генетика. 1990. Т. 26. №7. С. 1309-1314.

Хазанов А.И. Важная проблема современности алкогольная болезнь печени // Рос. мед. журн. гастроэтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - № 2. С. 13-20.

Gordon H. Detection of alcoholic liver disease.: Rev. // World J. Gastroenterol. 2001. Vol. 7, №3. P. 297-302.

Хронический вирусный гепатит и алкогольная печень: клинико-морфологические корреляции / Е.Л. Танащук, С.М. Секамова, В.В. Серов, И.В. Попова / Архив патологии. 2000. - №3. С. 37-42.

Подымова С.Д. Алкогольная болезнь печени: механизмы прогрессирования, патогенетическая терапия // Леч. врач. 2001. - №5-6. С. 21-23.

Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998. 701 с.

Fromenty B., Grimbert S., Mansouri A. et al. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholics: Association with microvesicular steatosis // Gastroenterology. 1995. Vol. 108. P. 193-200.

Hansen J., Cherwitz Dl., Allen Jl. The role of tumor necrosis factor-alpha in acute endotoxin-induced hepatotoxiety in ethanolicid rats // Hepatology. 1994. Vol. 20. P. 461.

Подымова С.Д. Печеночная энцефалопатия // Русск. мед. журн. 1997. Т. 5. - №3. С. 140-148.

Hoffman R., Grewe M., Estler H. Et al. Regulation of tumor necrosis factor-α-mRNA synthesizing cells in rat liver during experimental endotoxemia // J. Hepatol. 1994 . Vol. 20. P. 122.

McClain C.J., Hill D.B., Schmidt J., Diehl A.M. Cytokines and alcoholic liver disease // Semin. Liver Dis. 1993. Vol. 13. P. 170.

Deviere J., Content J., Denys C. et al. Excessive in-vitro bacterial polysaccharide induced production of monokine in cirrhosis // Hepatology. 1990. - № 11. P. 628.

Бабак О.Я. Клиническое значение системы фермента цитохром Р450 // Укр. терапевт. журн. 2001. Т. 3, №3. С. 44-47.

Влияние рекомбинантного IL-1β на цитохром Р450 зависимые монооксигеназы печени и почек. Взаимосвязь со специфическим и нейроэндокринным эффектами / А.Т. Ахматов, С.В. Сибиряк, А.С. Симбирцев, Д.С. Сибиряк // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, №1. С. 32-38.

Friedman S.L. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis // Liver Cirrhosis and its Development: Proceeding of the Falk Symposium No 115. Basel, 1999. P. 15-17.

Дей К. Алкогольная патология печени // Наркология. 2002. - №4. С. 21-23.

Stewart S., Jones D., Day C.P. Alcoholic liver disease: new insights into mechanisms and preventative strategies. // Trends Mol. Med. 2001. Vol. 9. P. 408-413.

Day C.P. Who gate alcoholic liver disease: nature or nurture? // J.R. Coll. Physicians London. 2000. Vol. 34. P. 557-562.

Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology, principles and practice Heiderberg: Springer-Verlag, 2002. P. 852 p.

Алексеева Д.Н. Особенности клинико-иммунобиохимических нарушений у больных алкоголизмом и возможности их коррекции // Актуал. пробл. интегральной медицины: Тр. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию науч. и творческого сотрудничества гос. Н-И испытательного ин-та военной медицины МО РФ. Воронеж. 2001. С. 20-22.

Биологические аспекты иммунологии хронической алкогольной интоксикации / Х.Л. Эдмонде, З.П. Гуревич, З.С. Никитина, И.А. Сытинский // Успехи совр. биологии. 1985. Т. 99, вып. 3. С. 435-449.

Amato M. Mechanisms of bilirubin toxicity // Europ. J. Pediatric. 1995.- Vol. 154, №9, suppl. 4. P. 54-59.

Виноградова С.В. Роль полиморфизма в развитии заболеваний печени // Сучасна гастроентерологія. 2004. - № 5(19). С. 15-20.

Bosron W.F., Ehrig T., Li T.K. Genetic factors in alcoholic metabolism and alcoholism // Semin. Liver Dis. 1993. Vol. 13. P. 126-135.

Анохина Г.А. Алкогольная болезнь печени // Доктор. 2001 . - №2. С. 36-42.

Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. 1998. №5. С. 18-21.

Desmet V.J. Histological classification of chronic hepatitis / Acta Gastroenterol. Belgia. 1997. Vol. 60, №4. - P. 259-267.

Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ РАН. 2001. 223 с.

Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. - №4. С. 4-6.

Цветкова Я.А., Бобирьов В.М. Показники вільнорадикального перекисного окислення ліпідів у щурів при хронічному надходженні пестициду амінної солі 2,4-дихлорфноксиоцтової кислоти // Актуальні проблеми сучасної медицини. 2005. - №2. С. 6-9.

Логинов П.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. 269 с.

Калинин А.В. Алкогольная болезнь печени // Фарматека. 2005. - №1. С. 48-54.

Bode Ch. Role of Gut-derived bacterial toxins in the development of alcohol-induced liver disease in man // Congress short report Falk Symposium N 100, Freiburg (Germany), 1997. P. 36.

Ашмарин И.П. Алкогольдегидрогеназа млекопитающих объект молекулярной медицины // Успехи биологической химии. 2003. №43. С. 3-18.

Ярылин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы // Иммунология. 2001. - №4. С. 16-21.

Nunes H., Lebrec D., Mazmanian M et al. Role of nitric oxide in hepatopulmonary syndrome in cirrhotic rats. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 879-885.

47 Быкова А.А., Сединина Н.С. Иммунные и аутоиммунные эффекты этанола // Эксперим. и клин. фармакология. 2002. Т. 65, №6. С. 60-63.

Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети // Иммунология. 1995. - № 3. С. 10-14.

Leiber C.S. Alcohol liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatment // J. Hepatol. - 2000. Vol. 32. - Suppl. P. 113-128.

Влияние вирусов гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени / М.В. Маевская, О.П. Шарофеева, А.В. Ведерникова, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. Т. 14, №2. С. 22-28.

Маевская М.В. Клинические варианты алкогольной болезни печени // Врач. 2004. - №8. С. 23-24.

Henry J.A., Moloney C., Rivas C., Goldin R.D. Increase in alcohol elated deaths: is hepatitis C a factor? J. clin. Pathol. 2002. Vol. 55, № 9. - P. 120-124.

Pessione F., Ramond M.J., Peters L. et al. Five year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and cirrhosis. Effect of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence // Liver Int. 2003. - Vol. 23, № 1. P. 45-53.

Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольного гепатитов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1998. - №5. С. 26-28.

Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Клин. перспективы в гастроэнтерол., гепатол. - 2001. - №1. С. 4-8.

Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - №5. С. 21-25.

Биохимия и алкоголизм (IV): Типовые клинико-биохимические синдромы при хронической интоксикации / И.М. Рослый, С.В. Абрамов, В.Р. Агаронов и др. // Вопр. наркологии. 2004. №5. С. 46-56.

Зейтц Г. Алкогольная болезнь печени: Докл. [11 Междунар. сессии нац. школы гастроэнтерологов, гепатолов «Новый век гепатологии», Москва, 4-5 марта, 2000]. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. 2001. Т. 11, №4. С. 62-63.

Leiber C.S. Alcohol and liver // Gastroenterol. 1994. Vol. 106. Р. 1085-1105.

Клинико-морфологические особенности алкогольного стеатогепатита. (Сообщение первое) / Х.Х. Мансуров, Т.К., Мироджов, Ф.Х. Мансурова и др. // Клин. медицина. 2005. Т.83, №4. С. 37-40.

Ярылин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 607 с.

Щичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и персвпективы цитокиновой и антицитокиновой терапии // Иммунология. 1998. - №1. С. 9-12.

Ярылин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии: Обзор // Иммунология. 1998. - №3. С. 7-13.

Bathgate A.J., Pravica V., Perrey C. et al. Polymorphisms in tumor necrosis factor alpha, interleukin-10 and transforming growth factor beta 1 genes and end-stage liver disease // Eur. J. Fastroenterol. Hepatol. 2000. Vol. 12. - №12. Р. 1329-1333.

Donaldson P., Agarwal K., Craggs A. et al. HLA and interleukin 1 gene polymorphisms in primary biliary cirrhosis: associations with disease progression and disease susceptibility // Gut. 2001. Vol. 48. - №3. Р. 397-402.

Fan L.Y., Zhong R.Q., Tu X.Q. et al. Genetic association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune liver diseases in a Chinese population // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2004. Vol. 12. - №3. Р. 160-162.

Warle M.C., Farhan A., Metselaar H.J. et. al. Are cytokine gene polymorphisms related to in vitro cytokine production profiles? // Liver Transpl. 2003. - №2. Р. 170-181.

68 Влияние полиморфизма генов цитокинов семейства IL-1 на дисрегуляцию воспалительного ответа и эффективность цитокиновой иммунотерапии /А.Ю. Громова, Л.Э. Тимчук, Н.И. Кузнецов и др. // Мед. иммунология. 2004. Т. 6, №3-5. С. 445-445.

Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Цитокины общая система гомеостатической регуляции клеточных функций // Цитология. 2001. - №12. С. 1101 -1110.

Ветлугина Т.П., Семке В.Я. Клиническая психонейроиммунология на соврменном этапе: Обзор. // Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. 2001. - №3. С. 34-36.