МОРФОЛОГІЧНА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ПЕРЕДОПЕРАЦІЙНИХ МЕТОДІВ ПРОТИПУХЛИННОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА НЕДРІБНОКЛІТИННИЙ РАК ЛЕГЕНІВ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Державна установа національний ІНСТИТУТ РАКУ”

На правах рукопису

БАЗДИРЄВ ВАДИМ ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 616.224-006.6-085-07

МОРФОЛОГІЧНА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ПЕРЕДОПЕРАЦІЙНИХ МЕТОДІВ ПРОТИПУХЛИННОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА НЕДРІБНОКЛІТИННИЙ РАК ЛЕГЕНІв

14.03.02 патологічна анатомія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:

Засл. діяч науки і техніки України

Доктор медичних наук, професор

Галахін Костянтин Олександрович

Київ 2008

З М І С Т
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ................................................3 ВСТУП.............................................................................................................4 РОЗДІЛ 1. Огляд літератури
1.1. Рак легенів. Принципи класифікації, діагностики та хірургічного лікування....................................................................11
1.2. Передопераційна протипухлинна терапія хворих на рак легенів.18
1.3. Лікувальний патоморфоз (онкоморфоз).........................................23
РОЗДІЛ 2. Матеріали та методи дослідження
2.1. Матеріал дослідження..........................................................................29
2.2. Методи передопераційного лікування...............................................30
2.3. Методи морфологічних досліджень...................................................33
РОЗДІЛ 3. Результати власних досліджень
3.1. Лікувальний патоморфоз раку легенів при використанні передопераційної променевої терапії........................................................35
3.2. Лікувальний патоморфоз раку легенів при використанні передопераційної термопроменевої терапії..............................................57
3.3. Лікувальний патоморфоз раку легенів при використанні передопераційної системної хіміотерапії та термохіміотерапії..............66
3.4. Лікувальний патоморфоз раку легенів при використанні передопераційної інтратуморальної хіміо, - та термохіміотерапії.........76
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..................87
ВИСНОВКИ...........................................................................................................96
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.............................................................99

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
РЛ рак легенів
НДКРЛ недрібноклітинний рак легенів
ПР плоскоклітинний рак
АК аденокарцинома
ПТ променева терапія
ХТ хіміотерапія
ТХТ термохіміотерапія
ПХТ поліхіміотерапія
ГТ гіпертермія
ІТХТ інтратуморальна хіміотерапія
ІТТХТ інтратуморальна термохіміотерапія
ТПТ термопроменева терапія
ППТ передопераційна протипухлинна терапія
ХЛ хірургічне лікування
СОД сумарна осередкова доза

ВСТУП

За даними Національного канцер-реєстру [74] серед найбільш поширених 10 нозологічних форм злоякісних новоутворень серед населення України рак легенів (РЛ) у чоловіків займає перше місце, серед жінок 9 місце.
Загальна кількість випадків захворювання на РЛ в Україні у 2006р. становила 18633 осіб, серед них чоловіків 15334 випадків, жінок 3299; загальна захворюваність на РЛ (грубий” показник) складала 39,9 на 100 тис. населення, зокрема серед чоловіків 71,1 і 13,1 серед жінок, що перевищував світові показники захворюваності на РЛ (відповідно 23,4, серед чоловіків 49,2 і 6,4 серед жінок на 100 тис. населення). Загальна смертність на РЛ за грубим” показником в 2006р. в Україні склала 15087 осіб, серед них 12796 чоловіки, 2291 жінки; смертність за грубим” показником становила 32,3, серед чоловіків 59,3, серед жінок 9,1 на 100 тис. населення. У той же час загальна смертність на РЛ за світовими показниками становила відповідно до українських показників 18,8, серед чоловіків 40,9, серед жінок 4,5 на 100тис. населення. В Україні з числа осіб, що вперше захворіли на РЛ в 2006р. не прожили 1 року 65,2%, серед них 66,9% чоловіків і 57,2% жінок. Хворі на РЛ в нашій країні виявляються на профілактичних оглядах тільки у 20% випадків, слід додати, що морфологічна верифікація РЛ проводиться лише у 51,5% випадках.
Отже, стає очевидним, що висока захворюваність та короткочасна виживаність хворих на РЛ є вкрай актуальною соціально-медичною проблемою для нашої країни і в перспективі може послідовно вирішуватися, насамперед завдяки покращенню ранньої діагностики і підвищенню ефективності комбінованого і/або комплексного лікування [4,5,9,14,15,16,17,19,22,23,26,54, 55,56,57,58,59,60,69].
Серед фахівців-лікарів, які займаються розв’язанням цієї складної проблеми, суттєва роль належить патоморфологам, оскільки без верифікації РЛ не може відбуватися ефективне лікування.
Спочатку при цитологічному і/ або гістологічному дослідженні біоптатів легені встановлюється морфологічний діагноз РЛ [7,8,49,50,51,52], а потім на операційному матеріалі уточнюється відповідний його гістотип. Поряд з цим, на сучасному етапі розвитку торакальної онкології та онкоморфології операційний матеріал РЛ повинен досліджуватися в аспекті лікувального патоморфозу, що дозволяє на підставі аналізу змін морфологічного субстрату РЛ визначати міру ефективності антибластомного впливу методів передопераційної протипухлинної терапії (ППТ), що використовувались перед хірургічними втручаннями [10,11,12,13,29,31].
Основними методами ППТ у хворих на РЛ є променева терапія (ПТ) і поліхіміотерапія (ПХТ) [23,32,33,42,55,58,60,76,78,84,85,90,116,122,144,145,173, 175, 183, 184,190]. В Національному Інституті раку МОЗ України як головному онкологічному закладі країни, арсенал методів ППТ є більш поширеним ніж в обласних онкодиспансерах, завдяки використанню термопроменевої терапії (ТПТ), термохіміотерапії (ТХТ), інтратуморальної ТПТ (ІТПТ) або інтратуморальної ТХТ (ІТТХТ) та ін. методів [16,17,48,49,50,51,52,54, 55,56,57,58,59,176,177]. Розробка та послідовне впровадження таких технологій ППТ у лікуванні хворих на РЛ вже біля 20 років застосовується у відділі торакальної онкології (керівник член-кор.АМН України В.Л.Ганул) на підставі клініко-морфологічних кооперативних досліджень з відділом патологічної анатомії інституту (керівник проф. К.О. Галахін). Однак лікувальний патоморфоз РЛ при застосуванні ППТ висвітлювався фрагментарно у вигляді статей та тез, і тільки частково знайшов своє відображення у докторській дисертаційній роботі І.І. Смоланка [60], яка містить, головним чином, клінічні результати комбінованого та комплексного лікування хворих на РЛ з акцентом на хірургічного лікування (ХЛ) і методи ад’ювантної (післяопераційної) терапії із застосуванням імуно,- гормонотерапії, біотерапії. До недавнього часу, накопичений багаторічний операційний матеріал хворих на РЛ, що отримували мультимодальну ППТ, залишався без узагальнення певних особливостей лікувального патоморфозу і не піддавався систематизації. Тому було прийнято рішення що до виконання дисертаційної роботи з боку патологоанатома з метою проведення порівняльної морфологічної оцінки структурних змін субстрату не дрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ), індукованих ППТ-методами, з’ясуванням їх клінічної результативності. Визначення загальних закономірностей та окремих особливостей лікувального патоморфозу НДКРЛ проводилось за двома його основними морфологічними різновидами (гістотипами) плоскоклітинний рак (ПР) і аденокарцинома (АК) легенів. Така дисертаційна робота в галузі онкоморфології на теренах СНД виконана вперше, а головним в цієї роботі є морфологічне обґрунтування клінічної доцільності використання різноманітних методів ППТ у хворих на НДКРЛ з визначенням їх переваг і недоліків.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках НДР "Розробити оптимальні методи лікування злоякісних новоутворень органів грудної порожнини шляхом використання нових способів комбінованого і комплексного впливу на пухлинний процес", проведеної у відділах торакальної онкології та патологічної анатомії Національного Інституту раку МОЗ України (номер державної реєстрації 0196U16378). Особисто дисертантом визначені оптимальні методи передопераційного лікування НДКРЛ шляхом оцінки терапевтичного патоморфозу пухлин.
Мета дослідження встановити особливості лкувального патоморфозу недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) з визначенням ефективності різних методів передопераційної протипухлинної терапії (ППТ) шляхом порівняльної оцінки морфологічних змін двох основних його гістотипів плоскоклітинного раку (ПР) і аденокарциноми (АК).
Задачі дослідження:
1. Дослідити лікувальний патоморфоз НДКРЛ при передопераційній системній (внутрішньовенній) хіміотерапії за двома основними його гістотипами ПР і АК легенів.
2. Дослідити лікувальний патоморфоз НДКРЛ при передопераційній променевій терапії (ПТ) хворих на ПР і АК легенів.
3. Визначити морфологічні особливості стану ангіогенезу НДКРЛ (ПК і АК легенів) при застосуванні різних методів ППТ.
4. Вивчити лікувальний патоморфоз НДКРЛ при передопераційній термопроменевій терапії (ТПТ) хворих на ПР і АК легенів.
5. Проаналізувати лікувальний патоморфоз НДКРЛ при неоад’ювантній системній хіміотерапії (ХТ) та термохіміотерапії (ТХТ) хворих на ПР і АК легенів.
6. Дослідити лікувальний патоморфоз НДКРЛ при неоад’ювантній інтратуморальній хіміотерапії (ІТХТ) і термохіміотерапії (ІТТХТ) у хворих на ПР і АК легенів.
Об’єкт дослідження недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ), операційний матеріал.
Предмет дослідження патоморфоз ПР і АК легенів при передопераційному лікуванні хворих на НДКРЛ.
Методи дослідження гістологічний, морфометричний, статистичний.
Наукова новизна одержаних результатів
На підставі інтегральної (якісно-кількісної) оцінки структурних змін НДКРЛ в умовах впливу ППТ вперше отримані загальні закономірності паренхіматозно-стромальних реакцій ПР і АК легенів. Встановлені окремі особливості змін морфологічного субстрату ПР і АК легенів при дії ПТ, ХТ, ТПТ, ІТХТ, ІТТХТ. Вперше за морфологічними критеріями встановлено, що передопераційна ПТ більш ефективна, ніж передопераційна системна ХТ. Вперше з’ясований патоморфогенетичний зв’язок щільності інтратуморальної васкуляризації з розвитком реґіонарних метастазів. Встановлено, що застосування системної ХТ або ПТ суттєвим чином не впливає на мікросудини раку легенів, а стан гіперваскуляризації ПР і АК корелює з високою частотою метастазування. Вперше морфологічно підтверджена ефективність передопераційної ТПТ і ТХТ у порівнянні з монометодами без локального прогрівання пухлин. Вперше доведено, що найбільш ефективними методами передопераційного лікування НДКРЛ є ТХТ, ІТХТ та ІТТХТ, які дозволяють досягти максимально можливої девіталізації пухлинної паренхіми з розвитком незворотніх змін власних мікросудин пухлини, що сприяє підвищенню абластики оперативних втручань, зниженню ризику розвитку метастазів, а також в частині випадків переводу пухлини з неоперабельного стану в резектабельний.
Практичне значення отриманих результатів
Морфологічна оцінка лікувального впливу різних методів ППТ у хворих на НДКРЛ дає об’єктивну змогу патологоанатому на операційному матеріалі ПР і АК легені безпосередньо встановлювати клінічну результативність передопераційної протипухлинної дії ПТ, ХТ, ТПТ,ІТХТ, ІТТХТ з визначенням їх переваг і недоліків.
Отримані результати впроваджено в практичну роботу Державного патологоанатомічного Центру України, м.Хмельницький, Хмельницького обласного онкологічного диспансеру, Централізованого патологоанатомічного відділення обласної клінічної лікарні м.Івано-Франківська,патолоанатомічного відділення клінічної лікарні Феофанія” (м.Київ), патологоанатомічного відділення військово-медичного управління СБ України (м.Київ). Прикладна скерованість дисертаційного дослідження відображена в інформаційному листі Схема-шкала оцінки лікувального патоморфозу пухлин” МОЗ України (Укрмедпатентінформ, 2000) для патологоанатомічних бюро областей та патологоанатомічних відділень онкологічних диспансерів України.
Особовий внесок здобувача
Автор самостійно зібрав та систематизував операційний та секційний матеріал, зробив морфологічні дослідження, провів аналіз, статистичну обробку та інтерпретацію одержаних результатів. Разом з науковим керівником доктором медичних наук, професором К.О. Галахіним визначені мета і завдання роботи, обговорені результати досліджень і висновки. Автором самостійно розроблені критерії морфологічної оцінки передопераційного терапевтичного лікування раку легень, що має значення для подальшої тактики лікування та визначення прогнозу захворювання. Автор дисертації є основним розробником викладених у дослідженні положень та висновків, самостійно провів статистичне обчислення, узагальнення та аналіз отриманих результатів.
Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертації доповідались на Х з’їзді онкологів України (Ялта, 2001); V, VІ Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2001, 2002); ІХ Конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Луганськ, 2002); УІІ Конгресі патологів України Екологічна, інфекційна, судинна та онкологічна патологія сучасні аспекти морфологічної діагностики і патоморфоз” (Івано-Франківськ, 2003); Всеукраїнській науковій конференції Актуальні питання вікової анатомії та ембріотопографії” (Чернівці, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції Сучасні проблеми морфології”, присвяченої 70-річчю з дня народження засл. діяча науки і техніки України професора М.С. Скрипнікова (Полтава, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю Морфологічний стан тканин і органів у нормі та при моделюванні патологічних процесів” (Тернопіль, 2006), Всеукраїнській науково-практичної конференції з міжнародною участю Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”, присвяченої пам’яті академіка Л.Т.Малої, (Харків, 2006); ХІ з’їзді онкологів України (Судак, АР Крим, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження професора Н.М. Шінкермана (Чернівці, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я” (Луганськ, 2007).
Публікації
За темою дисертації опубліковано 17 робіт, серед них 4 статті у фахових наукових виданнях, визначених переліком ВАК України, та 13 тез.
Структура дисертації
Дисертація викладена українською мовою на 118 сторінках (комп’ютерний друк) і складається з вступу, огляду літератури з трьома підрозділами, основної частини з наступними розділами: матеріал і методи дослідження з трьома підрозділами, результати власних досліджень з чотирма підрозділами, аналіз та узагальнення результатів дослідження, висновки, список використаних джерел. Дисертація ілюстрована 47 кольоровими мікрофотографіями, 14 таблицями, 4 графіками, 1 схемою. Бібліографічний показник містить 197 наукових праць, включаючи 121 зарубіжних (на 20 сторінках).

Список литературы

ВИСНОВКИ
В роботі вирішена науково-прикладна задача патологічної анатомії що до морфологічної оцінки ефективності впливу різних методів передопераційної протипухлинної терапії (ППТ), у хворих на недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) шляхом комплексного (якісно-кількісного) мікроскопічного аналізу структурних змін (лікувальний патоморфоз) двох його основних різновидів плоскоклітинного раку (ПР) і аденокарциноми (АК) з визначенням переваг і недоліків цих методів ППТ.
1. Передопераційна системна (в/в) хіміотерапія не призводить до вірогідної девіталізації пухлинної паренхіми у хворих на НДКРЛ (р>0,05), що встановлено при порівнянні дольового вмісту структурно збереженого компоненту в ПР легені ( 51,3 ± 6,3%) з контролем (64,2 ± 6,3%), а також в АК легені (54,5 ± 6,9%) проти контролю (70,1 ± 7,8%).
2. Передопераційне опромінення ( в СОД 20-25 Гр) призводить до вірогідної девіталізації пухлинної паренхіми у хворих на НДКРЛ (р<0,05), що визначено при порівнянні дольового вмісту життєздатного залишкового компоненту в ПР легенів (40,8 ± 4,9%) з контролем (64,2 ± 6,3%), а також в АК легенів (50,0 ± 4,3%) проти контролю (70,1 ± 7,8%).
3. Передопераційне застосування системної (в/в) хіміотерапії або променевої терапії суттєвим чином не впливає на мікросудини НДКРЛ. Притаманний ПР і АК легенів стан гіперваскуляризації корелює з високою частотою розвитку регіонарних метастазів у внутрішньогрудні лімфатичні вузли, відповідно 70% і 66,6%.
4. Передопераційна термопроменева терапія (ТПТ) завдяки локальному прогріванню ПР легенів підсилює антибластомну дію опромінення та призводить до вірогідного зменшення дольового вмісту життєздатної паренхіми до 26,9 ± 3,6% у порівнянні з контролем (40,8 ± 4,9%, опромінення + хірургічне лікування); а при АК легені до 32,3 ± 7,1% при порівнянні з контролем (опромінення + хірургічне лікування, 50,0 ± 4,3%). Поряд з цим, ТПТ не запобігає виникненню регіонарних метастазів у лімфатичні вузли грудної порожнини у 65,2% хворих на ПР легенів.
5. Передопераційна термохіміотерапія (ТХТ) призводить до вірогідної девіталізації пухлинної паренхіми у хворих на НДКРЛ (р < 0,05), що доведено при порівнянні дольового вмісту структурно збереженого компоненту в ПР легенів (10,2 ± 3,1%) з контролем (51,3 ± 6,3%, в/в ХТ + хірургічне лікування), а також в АК легенів (8,4 ± 2,8%) проти контролю (54,5 ± 6,9%, в/в ХТ + хірургічне лікування).
6. Передопераційна трансторакальна інтратуморальна ХТ у хворих на ПР легенів дозволяє досягти максимально можливої девіталізації пухлинної паренхіми: залишковий вміст структурно збережених ракових клітин складає 8,0 ± 2,5%, а при застосуванні інтратермотуморальної ХТ 3,2 ± 1,1% з розвитком незворотніх змін власних мікросудин пухлини.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Серед досліджених методів ППТ у хворих на НДКРЛ низьку антибластомну ефективність демонструє системна (в/в) хіміотерапія, а також променева терапія (20-40Гр). Ескалація доз хіміо, - та променевої терапії призводить до ятрогенних пошкоджень нормальної тканини легенів з розвитком плазмо, - та геморагій, бронхіолоальвеолітів.
2. Високу ефективність антибластомної дії демонструють такі методи ППТ: термопроменева терапія (ТПТ), термохіміотерапія (ТХТ) та трансторакальні введення хіміопрепаратів безпосередньо в пухлину (інтратуморальна ХТ) і на тлі її локального прогрівання (інтратуморальна ТХТ), завдяки чому з’являється реальна можливість терапевтичного” переводу НДКРЛ з нерезектабельного стану в операбельний.
3. Досліджені методи ППТ, за виключенням трансторакального інтратуморального введення цитостатиків, суттєво не пригнічують неоангіогенез в ПР і АК легенів, для яких притаманний стан розвиненого неоангіогенезу.
4. Цей стан гіперваскуляризації ПР легенів визначається за критерієм: понад 20 мікросудин (венозні+лімфатичні) в 1 полі зору мікроскопу при стандартному збільшенні х120, що корелює з розвитком регіонарних метастазів у 70% випадків, а у хворих на АК легені за критерієм понад 15 мікросудин в 1 полі зору мікроскопу ( х120), що корелює з розвитком регіонарних метастазів у 66,6% випадків.
5. Перспективним напрямком що до підвищення ефективності ППТ у хворих на НДКРЛ являється неоад’ювантна антиангіогенна терапія, яка має патогенетичне підґрунтя для пригнічення неоангіогенезу перед виконанням хірургічного лікування.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия.- М.: Медицина, 1990.- 383 с.
2. Асмоловский А.В., Доросевич А.Е. Прогностические критерии рака легкого как отражение биологических особенностей опухоли // Вопр.онкологии.- 1995.- Т.41, № 1.- С. 13-20.
3. Барышников А.Ю. Молекулярно-биологические аспекты лекарственной резистентности опухолевых клеток / Тез.докл. ІІ съезда онкологов стран СНГ. // Эксп.онкология.- Т.22.-К., 2000.-С.28.
4. Барчук А.С., Вагнер Р.И., Лемехов В.Г. Современные подходы к диагностике и лечению рака легкого // Вопр.онкологии.- 1997.- Т.43, №1.- С. 15-21.
5. Бисенков Л.Н., Барчук А.С., Шалаев С.А. Диагностика и хирургическое лечение рака легкого с внутригрудными параканкрозными изменениями // Вопр.онкологии.-2006.-Т.52, № 4.- С. 408-411.
6. Благодаров В.М., Червяк П.І., Галахін К.О. Патологічна анатомія / Посібник для патологоанатомів.- К.: Генеза, 1997.- 512 с.
7. Болгова Л.С., Лобода В.И., Туганова Т.Н., Галахин К.А. Цитологический метод: роль и место в современной онкоморфологии // Матер. 6 Конгресса патологов Украины.- Винница, 1998.- С.218-221.
8. Болгова Л.С., Туганова Т.Н., Ганул В.Л. Современная пункционная цитологическая диагностика опухолей грудной полости // Матер. 6 Конгресса патологов Украины. Винница, 1998.- С. 221-225.
9. Болюх Б.А., Ковальчук А.В., Київський П.І. Результати хірургічного лікування раку легені // Матер. ХІ з’їзду онкологів України.- Київ, 2006.- С. 105.
10. Галахин К.А., Ганул В.Л., Зотиков Н.А. Ультраструктурные эффекты в опухолях при лечевом и термическом воздействиях и при их сочетании // Гипертермия в онкологии: 2-й Всесоюзный симпозиум с международным участием. Минск, 1990.- Т.1. - С. 84.
11. Галахин К.А., Зотиков Л.А. Кикоть В.О. Ультраструктурные эффекты в опухолях при лучевом и термическом воздействиях и при сочетаниях // Тр. 2 Всес.симп. с межд. участием «Гипертермия в онкологии».- Минск, 1990. - ч.1.- С.84.
12. Галахин К.А., Зотиков Л.А., Ковальчук Э.Н., Тарасова Т.А. Оценка патоморфоза опухолей как критерий эффективности лечения злокачественных новообразований // Матер. респ. конф. онкологов «Эффективность современных методов диагностики и лечения злокачественных опухолей».- Хмельницький, 1991.- С. 9-12.
13. Галахин К.А., Скорода Л.В., Троицкая И.Н. Критерии эффективности лечебного патоморфоза злокачественных опухолей // Матер. 6 Конгресса патологов Украины.- Винница, 1998.- С. 127-130.
14. Ганул В.Л., Смоланка И.И. Рак легкого: принципы классификации, диагностики, лечения // Журн.практ.врача.- 1998.- № 1. С. 20-24.
15. Ганул В.Л., Смоланка І.І., Галахін К.О. Ефективність неоад’ювантної терапії при радикальному лікуванні хворих на рак легені // Журн. АМН України.- 2000.- Т.6, № 2.- С. 365-371.
16. Ганул В.Л., Смоланка І.І. Радикальне хірургічне лікування хворих на рак легені з використанням ад’ювантних та неоад’юваних методів протипухлинної терапії // Укр.пульмонол.журн.- 2001.- № 1.- С.61-63.
17. Ганул В.Л., Смоланка І.І., Галахін К.О., Гулак Л.О., Мединець Ю.Р. Ефективність неоад’ювантної терапії при радикальному лікуванні хворих на рак легені // Журн.АМН України.- 2006.- Т.6, № 2.- С. 365-371.
18. Глузман Д.Ф., Скляренко Л.М., Надгорная В.А., Крячок И.А. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей.- К.: Морион, 2003.- 155 с.
19. Давыдов М.И., Нормантович В.А. Новые подходы в комбинированном лечении рака. М: Медицина, 2003.- 224 с.
20. Друкан Э.Я., Прейс В.Г., Карасева Н.А., Ветюгов Д.Н. К обоснованию хирургического лечения больных раком легкого старше 80 лет // Вопр. онкологии.- 2006.- Т. 52, № 2.- С. 175-178.
21. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии.- Киев: Наукова думка, 1987.- 256с.
22. Захарычев В.Д., Ганул А.В., Семиволос А.В. Оценка влияния неоадъювантной химиотерапии на результаты лечения больных мелкоклеточным раком легкого // Матер. ХІ съезда онкологов Украины.- Киев, 2006.- С.109.
23. Иванкова В.С. Роль лучевой терапии в лечении онкологических заболеваний // Матер. ХІ съезда онкологов Украины.- Киев, 2006. - С. 253.
24. Киндзельский Л.П. Коваленко В.Л., Губарєва Г.О. Профілактика та лікування ранніх і пізніх променевих ускладнень у хворих на злоякісні новоутворення // Метод.реком. МОЗ України. Київ, 1999. - 26с.
25. Крицкая Н.Г., Добродеев А.Ю., Завьялов А.А. Морфофункциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении рака легкого // Арх.патол. - 2006.- Т.68, №3. - С. 10-14.
26. Кулакеев О.К., Султанов Р.Р. Хирургическое лечение при раке легкого // Матер. ХІ съезда онкологов Украины. Киев, 2006.- С. 113.
27. Курилко Ю.В., Гасюк А.П., Масонов П.І. Гістоструктурні та каріометричні особливості залозистого раку легень після радикального оперативного лікування // Вісник проблем біології та медицини. 2006.- № 2.- С. 379-380.
28. Куприянов П.А., Колесов А.П. Методика и техника радикальных операций при раке легкого // Вопр.онкологии. - 2005. - Т. 51, № 4. - С. 401-407.
29. Лавникова Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли: Метод.рекомендации. - М., 1979.- 13с.
30. Лісняк І.О. Неоваскуляризація і пухлинний рост. Автореф. дис... докт. біол. наук. - К.: 2004. 38 с.
31. Лушников Е.Ф. Лечебный патоморфоз опухолей. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Рук-во в 2-х томах. Т.1 (под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смолянникова, Д.С. Саркисова). 4-е изд. Перераб.и доп.-М.: Медицина, 1993.- С. 130-158.
32. Маликов М.А., Атаханова Н.Э., Ядгарова Н.С. Химиолучевая терапия и искусственная гипергликемия при лечении немелкоклеточного рака легкого // Матер. ХІ съезда онкологов Украины. Киев, 2006. - С. 115.
33. Медикаментозное лечение злокачественных новообразований. Солидные новообразования / под ред. акад. В.Ф. Чехуна // Справочник. К.: ООО «ОИРА» Здоров’я України, 2007. 456 с.
34. Мединець Ю.Р. Смоланка І.І. Пристрій для високочастотної терапії внутрішніх органів. Патент України № 25542 А від 30.10.1998.
35. Мосиенко В.С. Химиотерапия опухолевой болезни и перспектива ее развития в третьем тысячелетии // Тез.докл. ІІ съезда онкологов СНГ.- Эксперим.онкология. К.: 2000.- Т. 22. С. 138.
36. Новак О.Е., Лісняк І.О., Чехун В.Ф. Ангіогенез у розвитку злоякісних пухлин: теоретичні та практичні аспекти // Онкологія. - 2002. - Т.4, № 4.- С. 244-251.
37. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Новая парадигма и новые мишени терапии рака // Вопр.онкологии.- 2003. - № 49.- С. 695-704.
38. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия.- Учебник.-Т.2, ч.1 .- М.: Медицина, 2001.- 736 с.
39. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Атлас патологии опухолей человека. М.: Медицина, 2005. 424 с.
40. Пальцев М.А., Северин Е.С., Иванов А.А. Патологическая анатомия и молекулярная диагностика // Арх.патол.- 2006.- Т.68, № 4. С. 3-8.
41. Петрищев М.Н., Дубина М.В. Дисфункция эпителия микрососудов как фактор метастазирования // Вопр.онкологии. 1999.- Т.45.- С. 484-492.
42. Попович А.Ю., Кондратюк Б.П., Фоменко А.М. Регионарная внутриартериальная полихимиотерапия в лечении неоперабельного рака легкого // Матер. ХІ съезда онкологов Украины. Киев, 2006. - С.117.
43. Потебня Г.П., Шумилина В.В., Лисовенко Г.С. Тестирование in vitro чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам // Укр.хіміотерапевт.журнал. - 2000. - № 2 (6). - С. 26-29.
44. Проскурня С.А., Сидоренко І.І., Гасюк А.П. Цитогенетичні можливості плоскоклітинного раку // Вісник пробл. біол. та мед.- Полтава-Харків, 2003. - № 4. С. 121-122.
45. Проскурня С.А., Сидоренко И.И. Гасюк А.П. Особенности митотического режима при плоскоклеточном раке легкого // Галицький лікарський вісник.- 2003. - Т.10. - С. 121.
46. Проскурня С.А. Цитогенетичні та інвазійні особливості різних клініко-морфологічних форм росту плоскоклітинного раку легень // Автореф.дис.канд...мед.наук - К.: 2005. - 15с.
47. Раков А.И. Опыт хирургического лечения рака легкого // Вопр.онкологии. - 2005. - Т. 51, № 6. - С. 627-630.
48. Родзаєвський С.А., Бабій Я.С., Югрінов О.Г. та ін. Ефективність трансторакальної пункції в діагностиці та лікуванні хворих на рак легень // Клінічна хірургія. 1993.- № 9-10.-С. 45-50.
49. Родзаєвський С.О., Клапчук О.Г., Позмогов А.І., Галахін К.О. Інтегрована рентгено-хірургічна, цитологічна діагностика і лікування хворих з новоутворенням органів грудної клітини // Шляхи підвищення ефективності діагностики та лікування злоякісних пухлин органів грудної порожнини”. Матеріали наук.-практ. конф. онкологів України.- Київ, 1993. - С. 11-13.
50. Родзаєвський С.О., Клапчук А.Г., Галахін К.О. Комплексная рентгенохирургическая, цитологическая диагностика и интратуморальное лечение пациентов с новообразованиями органов грудной клетки // Тез. докл. 8 Европ. конгресса радиологов. Москва, 1993. - С. 346.
51. Родзаевский С.А., Позмогов А.И., Клапчук А.Г., Галахин К.А. Эффективность трансторакальной пункции в диагностике и лечении рака легкого // Клин.хирургия. - № 9-10. - 1993.- С. 47-50.
52. Родзаевский С.А., Клапчук А.Г., Болгова Л.С., Галахин К.А. Эффективность трансторакальной пункции в диагностике и лечении новообразований органов грудной клетки // Вопр. онкологии.- 1994.- Т.40.- № 1-3. С. 29-35.
53. Серов В.В. Учение о патоморфозе: прошлое и настоящее // Арх.патол. 1997. - № 4.- С. 3-5.
54. Смоланка И.И., Дорфман М.В., Малигонов П.А. Повышение радикальности операции при комбинированном лечении рака легкого с использованием магнитотерапии // Тез. докл. конф. «Совр. вопр. хир. лечения рака легкого, пищевода и кардии».- Тбилиси, 1991. С. 26.
55. Смоланка І.І., Петренко З.М., Галахін К.О. Прояви ефективності передопераційної променевої терапії з магнітотермією в комбінованому лікуванні раку легень за даними ультраструктурного аналізу // Матер.наук.-практ.конф.онкологів України. - Черкаси, 1994. - С.38.
56. Смоланка І.І., Галахін К.О., Клапчук О.Г. Трансторакальна інтратуморальна термохіміотерапія при лікуванні хворих на рак легені.- Укр.журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії. - 1999. - Т.3, № 2.- С. 65-67.
57. Смоланка І.І. Ад’ювантна та неоад’ювантна хіміотерапія в лікуванні хворих на рак легенів // Укр. хіміотерапевт. журнал. 2000. - №3. С. 57-59.
58. Смоланка І.І. Перед- та післяопераційна променева терапія при комбінованому лікуванні хворих на рак легені. Променева діагностика, променева терапія. Зб. наук. робіт Асоціації радіологів України (вип.8). Український конгрес радіологів. - Київ, 2000. - С. 112-115.
59. Смоланка І.І., Клапчук О.Г., Галахін К.О., Гулак Л.О. Передопераційна системна та внутрішньопухлинна термохіміотерапія при комбінованому лікуванні хворих на рак легені // Шпитальна хірургія. 2000. - № 1. С. 111-114.
60. Смоланка І.І. Комбіноване лікування хворих на рак легені // Автореф.дис.докт...мед наук. - К.: 2001.- 38с.
61. Соляник Г.І. Антиангіогенна протипухлинна терапія: принципи, проблеми, перспективи // Матер. ХІ з’їзду онкологів України. - Київ, 2006. - С. 35.
62. Справочник по онкологии / под ред. С.А. Шалимова, Ю.А. Гриневича, Д.В. Мясоедова. К.: Здоров’я, 2000. 553 с.
63. Сташенко А.Д., Ивон Ю.И., Бабич М.И. Современные аспекты диагностики и хирургического лечения рака легкого // Матер. ХІ съезда онкологов Украины. - Киев, 2006. - С. 121.
64. Суховерша О.А., Мальцева Л.О. Перший досвід хіміогенотерапії: авастин, гемзар, карбоплатин у лікуванні недрібноклітинного раку легені // Містецтво лікування 2006.- (035).- С. 1-3.
65. Тюляндин С.А. Молеулярная патология рака легкого: новые терапевтические возможности // Практ. онкология. - 2000. - № 3.- С. 43-48.
66. Федусенко О.А. Трансторакальна пункційна біопсія під контролем рентгенівської комп’ютерної томографії в діагностиці вогнищевої патології легенів // Автореф.дис...канд. мед. наук.- К., 2003. - 22 с.
67. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Галил-Оглы Г.А. Однократное передоперационное облучение в комбинированном лечении рака легкого // Комбинир.и комплекс. терапия злокачеств. новообраз. органов дыхания и пищеварительного тракта: Тез.докл.Рос.науч.конф., Москва,1996. - Моск.н.-и.онкол.ин-т. - М., 1996. - С.14-16.
68. Харченко В.Н., Паньшин Г.А., Галил-Оглы Г.А. Рак легкого: хирургическое и комбинированное лечение // Матер. межд. научн. форума «Онкология на рубеже ХХІ века. Возможности и перспективы», Москва, 19-22 октября 1999г. - М.,1999. - С. 411 - 412.
69. Химиотерапия опухолевых заболеваний.- Краткое руководство / под ред. М.И. Переводчиковой. - М.: 2000. 391 с.
70. Цыб А.Ф., Лопатин В.Ф., Мардынский Ю.С. Коноплянников А.Г. Ключ В.Е. Итоги и перспективы применения локальной УВЧ-гипертермии (40МГц) в лечении злокачественных опухолей // 2-й Всесоюзн.симп. с межд.цучастием «Гипертермия в онкологии». Тезисы докладов.- Минск, 30-31 мая 1990г.- Обнинск, 1990.- С. 60-61.
71. Чехун В.Ф., Шишова Ю.В. Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей // Онкология. 2000.- Т.2.- № 1-2.- С. 11-15.
72. Чехун В.Ф. Лекарственная резистентность опухолей: важность диагностики и пути преодоления // Матер.ІУ съезда онкологов и радиологов СНГ.- Баку, 2006.- С. 320.
73. Шалимов С.А. Эпидемилогические аспекты рака в Украине // Тез.докл. ІІ съезда онкологов стран СНГ. Экспер. онкол.- К., 2000. - Т.22. - С. 3-5.
74. Шалимов С.А. Рак в Україні 2005-2006 // Бюл. національного канцер-реєстру України. Київ, 2007. - № 8. 94 с.
75. Шлопов В.Г. Патологічна анатомія. Підручник.- Вінниця: Нова книга, 2004.- 768 с.
76. Якимова Т.П., Пономарьов І.М. Результати використання локального опромінення раку грудної залози при органозберігаючому лікуванні // Укр. радіол. журнал. 2006. С 369-371.
77. Ardizzoni A., Scolaro T., Mereu C. Induction therapy with carboplatin paclytaxel followed by standart radiotherapy with concurrent daily low-dose cisplatine pluse weekly paclytaxel for inoperable NSCL cancer // Am.Clin.Oncol. 2005. V.28, №1. - P.58-65.
78. Armstrong J., Mc Gibney C. The impact of three-dimensional radiation on the treatment of non-small cell lung cancer // Radiotherapy and Oncology. 2000. Vol. 56, №2. P.157-167.
79. Azim H.A., Ganti A.K. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: Where do we stand? // Cancer Treatment Reviews. 2006. Vol. 32, №8. P.630-636.
80. Baldini E. No consensus on the optimal palliative radiotherapy regimen for people with inoperable non-small-cell lung cancer // Cancer Treatment Reviews. 2003. Vol. 29, №5. P.445-447.
81. Bevacizumab: antiVEGF monoclonal antibody, avastin, Rhumab-VEGF // Drugs in R&D. 2002. V.3, №1. P.28-30.
82. Besse B., Vignot S., Le C.T. Neoadjuvant chemotherapy in non-small-cell lung cancer // Bull Cancer. 2006. Vol. 93, №11. P. 1087-92.
83. Bian X., Wu., Chen J. Hong., Jiang X. Feng Angiogenesis as an immunopharmacological target in inflammation and cancer // Int.Immunopharmacol. 2004. - V.4, №12. P. 1537-1547.
84. Bourgeois H., Billiart I., ChabrunV. Phase I study with dose escalation of gemcitabine and cisplatin in combination with ifosfamide (GIP) in patients with non-small-cell lung carcinoma // American Journal of Clinical Oncology. 2004. Vol. 27, №1. - P.89-96.
85. Brundage M.D., Bezjak A., Dixon P. The role of palliative thoracic radiotherapy in non-small cell lung cancer // Can. J. Oncol. 1996. Vol. 6, №1. P. 25-32.
86. Castro de Carpeсo J., Barуn M.G., Aguiar J. The Oncopaz Cooperative Group (Spain) Biweekly regimen of cisplatin, gemcitabine and vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2006. Vol. 58, №2. P. 266-271.
87. Chapman R., Lehman D., Lewis J. Preoperative chemotherapy in non-small-cell lung cancer stage I, II and IIIA // Lung Cancer. - 1991. - Vol.7. - P. 154.
88. Choi N., Mathinsen D., Hilgenberg A. Preoperative concurrent accelerated radiotherapy and chemotherapy for stage IIIA (N2) non-small-cell Lung carcinoma // Lung Cancer. 1991. - Vol.7. - P. 162.
89. Chopra R., Mendenhall W.M., Morris C.G. Surgery and postoperative radiotherapy for adenoid cystic carcinoma of the lung // American Journal of Clinical Oncology. 2006. - Vol. 29, №4. - P. 420-422.
90. Cox J.D., Azarnia N., Byhardt R.W. N 2 (clinical) non-small-cell carcinoma of the lung: prospective trials of radiation therapy with total doses 60 Gr by the radiation therapy oncology group // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1991. - N 20. P. 7-12.
91. Cowan P.N. Molecular biology of drug resistance // Proc.Ann.Meet.Am.Assoc. Cancer Res. - 1992. - Vol.33. - P. 607.
92. Crino L. Chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. The experience of Italian Cooperative Groups // Ann. Oncol. - 1995. - Vol.6. - P. 45-47.
93. Dakh O., Mella O., Mehus S., Liavaag P.G. Clinical hyperthermia combined with drugs and radiation. A phase I/II study // Strehlenther Oncol. - 1987.- Bd.63. - S. 446-448.
94. Dalton W.S. Overcoming the multi-drug resistant phenotype // Principles Practic of Oncology. - 1992. - Vol.2. - P. 2655-2656.
95. Dartevelle P.G. Herbert Sloan Lecture. Extended operations for the treatment of lung cancer // Ann. Thorac.Surg. - 1997. - Vol.63. - P. 12-19.
96. Depierre A., Millerson B., Moro-Sibilot D. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer // Journal of Clinical Oncology. 2002. Vol.20, №1. - P. 247-253.
97. Dillman R.O., Seagren S.L., Propert K.J. et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer // N. Engl. J.Med. - 1990. - N32. -P. 940-945.
98. Dosoretz D.E., Katin M.J., Blitzer P.H. Medically inoperable lung carcinoma: the role of radiation therapy // Semin. Radiat. Oncol. - 1996. - Vol.6. - P. 98-104.
99. Durdux C., Baillet F., Manoux D. et al. Radiotherapy in locoregional treatment of inoperable non-small cell lung cancer: results from a series of 381 patients // Cancer Radiother. - 1997. - Vol.1, N2 . - P.132-136.
100. Dvorac H.F., Brown J., Detmar M., Dvorac A. Vascular pemeability factor vascular endothelial growth factor, microvascular permeability and angiogenesis // Am.J.Pathol. 1995. V.36. P. 139-155.
101. Eberhardt W., Stamatis G., Stuschke M. Prognostically orientated multimodality treatment including surgery for selected patients of small-cell lung cancer patients stages I B to III B: long-term results of a phase II trial // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol.81, N7. - P. 1206-1212.
102.