ОСОБЕННОСТИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА И СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДА И РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО здравоохранения УКРАИНЫ
ЗАПОРОЖСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

вОРОНЦОВА ЛОЛИТА ЛЕОНИДОВНА

УДК 616-006.6:612.018:612.017-07

Особенности окислительного стресса и состояние иммунной системы у онкологических больных в зависимости от метода и результатов лечения

14.03.04 патологическая физиология

Диссертация на соискание научной степени
доктора медицинских наук

Научный консультант
Клименко Николай Алексеевич
д.мед.н., профессор, зав. кафедрой патологической физиологии ХГМУ

Запорожье 2008

содержание

перечень условных сокращений .

4

введение .

5

глава 1

современные представления о МЕХАНИЗМах канцерогенеза, Окислительного стресса и ПРИНЦИПАХ терапии онкологических больных (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ..

12

1.1. Механизмы канцерогенеза ...

12

1.2. Механизмы развития окислительного стресса ..

18

1.3. Принципы терапии онкологических больных ...

36

глава 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ исследования ..

44

2.
2.1. Показатели, характеризующие процессы свободнорадикального окисления липидов, белков, нуклеиновых кислот, а также систему оксида азота ..

47

2.2. Показатели антиоксидантной системы ..

52

2.3. Показатели, отражающие состояние гормональной регуляции ..

56

2.4. Показатели, характеризующие иммунную систему .

57

2.5. Показатели, характеризующие выраженность эндогенной интоксикации

61

2.6. Методы статистического анализа ..

63

глава 3

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ .

65

1.2.
1.
2.
3.
3.1. Особенности метаболических, гормональных и иммунных механизмов у онкологических больных на до- и послеоперационном этапе в зависимости от применяемых методов терапии

65

1.
2.
3.
3.2.
1.
2.
3.
3.1.
3.1.1. Закономерности свободнорадикального окисления липидов, белков, нуклеиновых кислот, образования оксида азота .

65

3.1.2. Состояние антиоксидантной системы ...

120

3.1.3. Изменения гормональной регуляции .

130

3.1.4. Состояние иммунной системы ..

139

3.1.5. Интенсивность эндогенной интоксикации закономерности ее формирования ..

179

3.2. Взаимосвязь между изменениями метаболизма, гормональной регуляции и состояния иммунной системы, а также связь этих изменений с интенсивностью эндогенной интоксикации у онкологических больных с учетом применяемых методов лечения ..

200

3.3. Прогнозирование дальнейшего течения заболевания у онкологических больных .

236

глава 4

анализ и обобщение результатов исследования

244

ВЫВОДЫ .

278

Список использованных источников ..

282

перечень условных сокращений
Cpl церулоплазмин
АОС антиоксидантная система
Д232, Д273 диеновые конъюгаты
ИКК иммунокомпетентные клетки
Кпул катионный пул
КБ катионные белки
МДА малоновый диальдегид
МПО миелопероксидаза
МСМ молекулы средней массы
НСТсп НСТ-тест спонтанный
НСТст НСТ-тест стимулированный
ОМБ окислительная модификация белков
ПОЛ перекисное окисление липидов
СРО свободнорадикальное окисление
ФИМ фагоцитарный индекс моноцитов
ФИН фагоцитарный индекс нейтрофилов
ФЧМ фагоцитарное число моноцитов
ФЧН фагоцитарное число нейтрофилов
ШО шиффовые основания

Введение

Актуальность темы. Несмотря на определенные успехи в разработке новых хирургических, лучевых и химиотерапевтических методов лечения показатели выживаемости онкологических больных существенно не увеличиваются. Особую тревогу при этом вызывает тот факт, что около 47% этого контингента больных составляют люди трудоспособного возраста (Лукач Э.В., 2000; Тюляндин С.А.). Актуальность данной проблемы подтверждают и данные Национального ракового реестра Украины, в соответствии с которыми ежегодно в нашей стране заболевают раком до 160 тыс человек и до 100 тыс человек умирают от этого заболевания. При этом онкологические заболевания ЛОР органов составляют до 7 тыс случаев в год (Канцер-реестр Украины, 2004).
Нерешенность многих вопросов, касающихся механизмов канцерогенеза, и отсутствие значительных успехов в повышении эффективности лечения онкологических больных привели к развитию парадоксальной ситуации: несмотря на постоянно возрастающий арсенал методов и средств лечения онкологических больных, разногласия по принципиальным подходам к терапии не только не уменьшаются, а и возрастают (Євчев Ф.Д., 2005; Москалева Е.Ю., Северин С. Е., 2002; Severin E.S., Moskaleva E.Yu., Severin S.S., 2001; Северин Е.С., Родина А.В., 2006; Іванкова В.С., 2005; Кушлинский Н.Е., и соавт., 2000).
Все это отражает высокую актуальность дальнейшего глубокого изучения патогенеза опухолевого роста. Особое значение при этом приобретает исследование особенностей течения свободнорадикальных процессов, как путей метаболизма, имеющих непосредственное отношение к регуляции обменных процессов в клетках, в том числе связанных с передачей генетической информации. Подобно другим заболеваниям, в процессе развития злокачественных новообразований происходит возникновение в организме оксидативного стресса (Горшунська М.Ю., 2002; Возіанов О.Ф. і співав. 2003; Марков Х.М., 2005). Оксидативный стресс формируется за счет появления дисбаланса между состоянием систем антиоксидантной защиты и интенсивностью действия прооксидантных факторов (Зиновьева В.Н., Спасов А.А., 2005). Основным его проявлением служит повышение интенсивности свободнорадикального окисления (СРО) белков, липидов и нуклеиновых кислот (Давыдов В.В., Божков А.И., 2003). Однако последовательность вовлечения в этот процесс свободнорадикального повреждения молекулярных компонентов клетки при раке остается еще не изученной.
Доказано, что различные варианты сочетания метаболических изменений могут приводить к развитию одних и тех же комплексов адаптивных реакций или сходных патологических проявлений (Петров Р.В., 1987, Ярилин А.А., 1999). Однако механизмы формирования тех или иных форм ответной реакции остаются неисследованными (Климова Е.М., 2003). Практически отсутствует информация о процессах накопления активных форм кислорода и азота, инициирующих цепные свободнорадикальные реакции, у онкологических больных. Особый интерес представляет характер взаимоотношений оксидантного стресса и сдвигов в состоянии иммунной и эндокринной систем на протяжении длительного послеоперационного периода в зависимости от видов и результатов проводимого лечения, что остается недостаточно исследованным (Абрамов А.Д., 1991; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Донскова Ю.С. и соавт., 2005). Изучение всех этих вопросов важно для поиска эффективных критериев выбора тактики лечения и контроля за его эффективностью.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Запорожской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины. Комплексная тема кафедры клинической лабораторной диагностики «Вивчення особливостей стану клітинної й гуморальної ланок вродженого та адаптивного імунітету у хворих на рак гортані в умовах комбінованої терапії», номер державної реєстрації 0104V002146, 2004 2006 рр. Диссертант является ответственным исполнителем данной темы.
Цель и задачи исследования. Цель исследования выявить особенности оксидативного стресса и его роль в возникновении метаболических и иммунных расстройств у онкологических больных с учетом временной динамики патологического процесса и проводимого лечения, на основе чего разработать критерии выбора тактики лечения.
Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:
1. Изучить особенности проявления оксидативного стресса у онкологических больных на дооперационном этапе и в процессе лечения:
- интенсивность свободнорадикальных процессов [перекисного окисления липидов (ПОЛ), СРО белков и нуклеиновых кислот, образования окиси азота);
- состояние антиоксидантной системы (АОС; ферментативного и неферментативного звеньев).
2. Охарактеризовать функциональную активность симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем.
3. Оценить состояние иммунной системы (по активности фагоцитоза, Т-клеточного иммунитета, продукции факторов роста, Fas/APO-1)
4. Оценить интенсивность эндогенной интоксикации в организме.
5. Выявить ведущие и значимые параметры изученных показателей у больных в до- и послеоперационном периодах и на разных этапах лечения.
6. Охарактеризовать типы нарушения окислительного гомеостаза, возникающие на разных этапах проведения специальных методов терапии, и оценить возможность их использования для обоснования стратегии лечения.
Объект исследования механизмы онкопроцесса в зависимости от метода и эффективности лечения.
Предмет исследования особенности окислительного стресса и состояние иммунной системы, разработка критериев выбора тактики лечения.
Методы исследования биохимические, иммунологические, цитохимические, иммуноферментные, электронно-микроскопические, математические, статистические.
Научная новизна исследования. Впервые показаны особенности окислительного стресса у онкобольных на до- и послеоперационном (раннем и отдаленном до 1 года) этапах, на основе чего предложены новые способы прогнозирования течения онкопроцесса.
Показано, что на разных этапах течения онкопроцесса формируются различные сочетания изменений, характеризующих процессы СРО [ПОЛ, АОС, окислительной модификации белков (ОМБ), окисление нуклеиновых кислот и образование окиси азота], а также состояние иммунной и эндокринной систем и определяющих развитие альтернативных вариантов метаболических путей и взаимодействие между регуляторными системами.
Впервые установлено, что при онкопатологии возможны 8 вариантов развития СРО (типов нарушения окислительного гомеостаза), каждый из которых доминирует на определенных временных этапах исследования и зависит от получаемого онкобольным лечения.
Впервые показано, что от выявленного на дооперационном этапе варианта развития СРО напрямую зависит дальнейшее течение онкопроцесса у больного.
Впервые выявлено, что онкобольным с безрецидивным течением заболевания присущи варианты развития СРО, зависящие от методов лечения и основную роль в развитии которых играет интенсификация процессов ОМБ. У онкобольных с осложненным течением заболевания (метастазы, рецидивы, летальный исход) выявлен вариант развития СРО, который не зависел от применяемого лечения и в развитии которого основная роль принадлежит интенсификации ПОЛ.
Впервые установлено, что нарушение баланса СРО и мощности АОС у онкобольных на протяжении всего периода исследования сопровождается выраженной эндогенной интоксикацией, что для больных расценивается как отрицательный эффект, тогда как ее наличие у больных свидетельствует о действии антигомотоксических препаратов и расценивается как положительный эффект проводимого лечения.
Практическая значимость работы. Полученные результаты позволили сформулировать инвариантную патогенетическую концепцию развития альтернативных метаболических путей у онкобольных (типов нарушения гомеостаза), на основании которой может быть обоснована тактика индивидуального воздействия на метаболизм при различных вариантах развития СРО. Это положение защищено патентом Украины № 23415 «Спосіб лікування хворих на рак гортані», бюллетень № 7, 2007.
Выявленные варианты развития СРО дают возможность индивидуального прогнозирования течения онкозаболевания.
Результаты исследования позволяют использовать методы исследования и показатели СРО: ОМБ (уровни альдегидных и кетонных групп), степень их фрагментации, уровень NO2 в сыворотке крови, содержание 8-гидроксигуанозина в моче как наиболее современные и чувствительные методы диагностики и критерии эффективности назначенного лечения.
Эти положения защищены патентами № 19432 «Спосіб діагностики окислювального стресу у хворих на рак гортані», бюллетень № 12, 2006 и № 19431 «Спосіб діагностики ендогенної інтоксикації при раці гортані», бюллетень № 12, 2006 и нововведениями, включенными в национальный реестр нововведений.
Полученные результаты позволяют обосновать выбор индивидуальной стратегии лечения для конкретного больного.
Результаты работы используются при чтении курсов лабораторной иммунологии, клинической биохимии в ЗМАПО.
Результаты работы внедрены в практику больниц гг. Киева (городской онкодиспансер, больница «Феофания»), Севастополя (1-я городская больница), Херсона (областная больница), Николаева (областная больница), Ровно (областная больница), Запорожья (онкодиспансер), о чем свидетельствуют 17 актов внедрения. Отдельные положения вошли в методические рекомендации для врачей-лаборантов и врачей других специальностей, занимающихся лабораторной диагностикой и лабораторной иммунологией («Водяні розчини у лабораторній діагностиці та фармації», Запоріжжя, 2004, 28 с.) и в информационное письмо «Використання антигомотоксичних препаратів у комплексному лікуванні хворих на рак фаринго-ларінгеальної області» № 73, 2007.
Личный вклад соискателя. Автором лично проведен патентно-информационный поиск, анализ литературы, аргументирована рабочая гипотеза исследования, определены цель, задачи, методические решения. Самостоятельно проведены лабораторные исследования, обработаны полученные результаты, проведен их анализ и обобщение, сформулированы выводы, написаны и оформлены все разделы диссертации.
Определение активности оксидантно-антиоксидантной системы, показателей ОМБ и степени их фрагментации, активности iNOs и уровня NO2 проведено при помощи с д.биол.н., профессора Ф.В. Шикаевой на базе кафедры лабораторной диагностики ЗМАПО.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на: IX ежегодной конференции Украинского научно-медицинского общества отоларингологов «Сучасні технології діагностики та лікування захворювань верхніх дихальних шляхів та вуха» (Киев, 2004), II Украинской конференции с участием стран СНГ «Актуальные проблемы клинической фармакологии» (Винница, 2004), республиканской конференции отоларингологов (Одесса, 2004, 2005; Днепропетровск, 2006), Х съезде оториноларингологов Украины (Судак, 2005), на заседании Запорожского общества патофизиологов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 научных работ, 24 из которых в научных специализированных изданиях (утвержденных ВАК), 7 тезисов докладов на конференциях, получено 3 патента Украины, 1 информационное письмо, 1 методические рекомендации, 2 нововведения.
Структура и объем диссертации. Диссертационная робота изложена на 315 страницах компьютерного текста. Работа иллюстрирована 114 таблицами, 51 рисунком, 3 схемами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, анализа и обсуждения результатов исследования и выводов. Список использованной литературы состоит из 331 наименований, 100 из которых иностранных.

Список литературы

Выводы
В диссертации представлено теоретическое обобщение и новое решение актуальной научной медицинской проблемы патогенетического обоснования выбора специальных методов лечения и активационной терапии (лечение антигомотоксическими препаратами) онкологических больных. На основании проведенного исследования выявлены особенности окислительного стресса (варианты нарушений окислительного гомеостаза) у онкологических больных в зависимости от метода послеоперационной терапии и предложено считать их основополагающими при выборе индивидуального курса лечения, а также использовать в качестве критериев прогнозирования течения онкологического процесса.
1. Онкологическим больным на дооперационном этапе присущи нарушения окислительного гомеостаза в виде активации процессов ПОЛ со значительным накоплением в крови начальных и конечных продуктов, истощения неферментативного звена АОС, появления продуктов окислительной деструкции белков и нуклеиновых кислот, а также увеличение концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов, что способствует развитию метаболической иммунодепрессии, проявляющейся возникновением вторичного иммунодефицита, и эндогенной интоксикации.
2. В раннем послеоперационном периоде поддержанию состояния окислительного стресса способствует накопление начальных продуктов ПОЛ, протекающее на фоне низкой активности АОС, незначительной интенсификации процессов ОМБ и усиленной генерации NO (с резким увеличением активности iNOs и уровня NO2), приводящих к значительному повреждению ДНК.
3. В зависимости от проводимого у онкологических больных послеоперационного лечения меняются ведущие механизмы окислительной деструкции и антиоксидантной защиты. При лучевой терапии (начинаемой с 21-го послеоперационного дня) основным патогенетическим механизмом является ПОЛ (с накоплением начальных и конечных продуктов), сдерживаемое компенсаторным увеличением активности каталазы, с присоединением с 30-го послеоперационного дня и до конца исследованного периода процессов ОМБ и образованием пероксинитрита на 6-й мес и 1-й год. При проведении комбинированной терапии (с 1-го послеоперационного дня активационная, с 21-го лучевая) отмечается одновременная активация процессов ПОЛ и ОМБ (с 30-го дня), сдерживаемая компенсаторным увеличением активности каталазы и церулоплазмина. Максимальное увеличение активности iNOs и уровня NO2 отмечено на 21-й день. При проведении активационной терапии антигомотоксическими препаратами основным механизмом является ОМБ (с 21-го дня), протекающая с более выраженными деструктивными явлениями, с присоединением с 30-го дня ПОЛ и максимальное увеличение активности iNOs и уровня NO2 с последующим снижением к концу 1-го года.
4. Изменения неспецифической резистентности организма и клеточного иммунитета у онкологических больных в процессе послеоперационного лечения под влиянием окислительного стресса и индуцируемого им высокого уровня катехоламинов и глюкокортикоидов в крови наблюдаются с 21-го послеоперационного дня при проведении лучевой и активационной терапии. Они проявляются угнетением функциональной, метаболической, бактерицидной активности и снижением функционально-метаболического резерва нейтрофилов, функциональной активности моноцитов. Аналогичные изменения наблюдались у больных, которым проводилась комбинированная терапия, но они отсрочены до 3-го мес (за исключением сохранения метаболической активности нейтрофилов).
5. Во всех исследованных группах больных состояние вторичного Т-клеточного иммунодефицита удерживалось вплоть до 21-го послеоперационного дня и сменялось внутрисистемным дисбалансом, длящимся при проведении лучевой терапии до 6-го мес, увеличение уровня TGF-β на 30-й день и 3-й мес; при комбинированной терапии до 30-го дня (с полной нормализацией в период с 3-го до 6-го мес), с максимальным увеличением уровня TGF-β на 6-й мес; при антигомотоксической до 30-го дня (с нормализацией через 3 мес и развитием дисбаланса через 6 мес), увеличение уровня TGF-β через 6 мес и 1 год. Через 1 год у больных, получавших лучевую терапию наблюдалось повторное развитие вторичного Т-клеточного иммунодефицита; антигомотоксическую повторное развитие вторичного Т-клеточного иммунодефицита, а при комбинированной терапии явления дисбаланса.
6. Высокий уровень эндогенной интоксикации в условиях окислительного стресса характерен для всех больных, но у пациентов, которым проводилась только лучевая терапия, он, по-видимому, является результатом онкопроцесса и проводимой терапии, тогда как при комбинированной и активационной терапии следствием дренажного действия антигомотоксических препаратов, способствующего выведению эндотоксинов из тканей в кровь.
7. Все проведенные виды лечения не отменяют окислительный стресс, развивающийся у онкологических больных на дооперационном этапе. Оперативное лечение и лучевая терапия поддерживают состояние окислительного стресса с 1-го послеоперационного дня и до 6-го мес. Применение активационной терапии способствует отсроченному его развитию в ходе лечения: при комбинированной терапии с 30-го дня, при активационной с 21-го дня после операции.
8. На основании результатов, полученных через 6 мес после операции, установлено, что наиболее эффективной при лечении онкологических больных является комбинированная терапия, применение которой приводит к отчетливому иммунорегуляторному эффекту, выражающемуся в коррекции специфической и неспецифической иммунологической реактивности, а также в нормализации уровня катехоламинов в крови.
9. Проявления окислительного стресса в исследованной нами популяции онкологических больных представлены 8-ю вариантами течения процессов СРО (типами нарушения окислительного гомеостаза), каждый из которых доминирует на определенных временных этапах исследования и зависит от проводимого лечения.
10. У больных с безрецидивным течением заболевания, независимо от получаемого лечения, ОМБ является ведущим патогенетическим механизмом окислительной деструкции и создает условия для окислительных повреждений ДНК, выступая в качестве источника свободных радикалов, способных истощать запасы клеточных антиоксидантов.
11. У онкологических больных с осложненным течением заболевания ведущим патогенетическим механизмом окислительного стресса является ПОЛ на фоне увеличения активности каталазы, уровня церулоплазмина и витамина A, с последующим присоединением ОМБ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Выявление на дооперационном этапе у онкобольных типов нарушения окислительного гомеостаза является основным при назначении разных методов лечения с целью их максимальной эффективности.
2. Если в основе нарушения окислительного гомеостаза у онкобольных лежит увеличение количества альдегидных и кетонных групп с последующим повышением уровня начальных продуктов ПОЛ, то наиболее эффективной будет как лучевая, так и комбинированная терапии.
3. Если в основе нарушения окислительного гомеостаза у онкобольных лежит только увеличение количества альдегидных и кетонных групп, то наиболее эффективной будет активационная терапия антигомотоксическими препаратами.
4. Если в основе нарушения окислительного гомеостаза у онкобольных лежит увеличение уровня начальных и конечных продуктов ПОЛ, то лечение назначается в зависимости от состояния антиоксидантного защиты.
5. В том случае, если ведущим патогенетическим механизмом на дооперационном этапе является ОМБ, то можно предположить, что дальнейшее течение заболевания будет безрецидивным, если же ПОЛ, то осложнено метастазами, рецидивами или летальным результатом.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абалеев Г.И. Иммунология рака // Вестн. РАМН. 1999. № 4. С. 21 25.
2. Абизов Р.А. Отоларингологія. Лекції. К.: Книга плюс. 2001. 276 с.
3. Абрамов А.Д. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск, 1991. 180 с.
4. Адаптационный синдром и иммунитет / Т.И. Коляда, Ю.Л. Волянский, Н.В. Васильев и др. Харьков: Основа, 1995. 126 с.
5. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М.: Медицина, 1988. 256 с.
6. Адо А.Д. О взаимодействии нервной и иммунной систем (к механизмам влияния нервной системы на лимфоциты) // Вестн. РАМН. 1993. № 7. С. 48 51.
7. Адренергическая регуляция функций циркулирующего пула фагоцитирующих клеток при остром стрессе / Ю.И. Шилов, Е.Г. Орлова // Докл. Академии наук. 2000. Т. 373, № 2. С. 267 269.
8. Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1992 г. / Е.М. Аксель, В.В. Двойрин, Н.Н. Трапезников. М.: Медицина, 1994. 312 с.
9. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Менщикова // Успехи совр. биол. 1993. Т. 113, вып. 3. С. 286 296.
10.Актуальные вопросы отоларингологии детского возраста и фармакотерапии болезней ЛОР-органов: Сб. научн. тр. М., 2001. С. 130 135.
11.Актуальные проблемы травматологии и ортопедии: Сб. мат. н.-пр. конф. Н. Новгород, 2001. С. 204 205.
12. Анисимов В.Н. Канцерогенез и онтогенез: основные направления и результаты исследования // Вопр. онкологии. 1997. Т. 43, № 1. С. 88 94.
13.Антиоксидантная система клетки и канцерогенез / Б.Н. Лю, М.Л. Ефимов // Усп. совр. биол. 1976. Т. 82, №2. С. 236 251.
14.Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.Б. Менщикова, Н.К. Зенков // Успехи совр. биол. Т. 113, №4. С. 442 455.
15. Апоптоз и рак: от теории к практике / А.А.Фильченков,Р.С.Стойка. Тернополь: ТДМУ, 2006. 524 с.
16.Апоптоз: роль в острой и хронической патологии почек / Я.Ю. Багров, Н.И. Дмитриев // Нефрология. 1998. № 2. С. 18 26.
17.Афанасьев И.Б. Свободные кислородные радикалы и процессы жизнедеятельности // Кислородные радикалы в химии и биологии: Сб. научн. тр. Минск, 1984. С. 13 29.
18.Барабой В.А. Изменения биофизических и биохимических показателей жизненно важных систем организма / Чернобыльская катастрофа. К.: Наукова думка. 1995. С. 263 267.
19.Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов // Усп. соврем. биол. 1991. Т. 3, № 6. С 293 331.
20.Барабой В.А. Перекисное окисление и радиация / В.А. Барабой, В.Э. Орел, И.М. Карнаух. К.: Вища шк., 1991. 256 с.
21.Барабой В.А. Прооксидантна ланка окислювального гомеостазу за малих доз іонізуючої радіації та низької інтенсивності / В.А. Барабой, С.А. Олійник, Ю.В. Хмелєвський // Укр. біохім. журн. 1994. Т. 66, № 3. С. 3 16.
22.Беленичев И.Ф. Изучение возможных механизмов антиоксидантного действия препарата «Нитропол» и роли в этом оксида азота при моделировании ишемии и гиперфузии головного мозга / И.Ф. Беленичев, В.В. Дунаев, В.И. Филимонов // Арх. клин. и экспер. мед. 2002. Т. 11, № 3. С. 299 309.
23.Беленичев И.Ф. Роль оксиду азоту в регулюванні фізіологічних функцій у нормі та при ішемічній патології // Військова медицина України. 2002. Т. 2, № 3. С. 48 56.
24.Беленічев І.Ф. Пошук цитостатиків з аміноксидантним механізмом дії / І.Ф. Беленічев, С.І. Коваленко, Н.О. Нестерова // Мед. хімія. 2004. Т. 6, № 1. С. 48 56.
25.Белушкина Н.Н. Молекулярные основы апоптоза / Н.Н. Белушкина, Хасан Хаман Али, С.Е. Северин // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 1998. № 4. С. 15 23.
26. Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. М., 1996. 184 с.
27. Бережная Н.М. Иммунитет и злокачественные новообразования // Журн. АМН України. 1998. № 1. С. 20 31.
28.Биленко М.В. Ишемические и перфузионные повреждения органов. М., 1989. 368 с.
29.Биологические методы лечения онкологических заболеваний: Пер. с англ. / Под ред. В.Т. ДеВита, С. Хеллмана, С.А. Розенберга М.: Медицина, 2002. С. 65 79.
30.Биология оксида азота / С.Я. Проскурняков, А.Г. Конопленников, А.И. Иванников и др. // Успехи современной биологии. 1999. Т. 119. С. 380 395.
31.Боковой А. Лечение катаральной ангины у детей с помощью гомеопатического препарата / А. Боковой, М. Хегер, Б. Шютцле // Ліки України. 1999. № 2. С. 53 56.
32.Болдырев А.С. Защита белков от окислительного стресса новая иллюзия или новая стратегия // Косметики и медицина. 2005. № 2. С. 84 88.
33.Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты при лучевом поражении и злокачественном росте / Е.Б. Бурлакова, А.Б. Алексеенко, Е.М. Молочкина. М.: Наука, 1975. С. 72 84.
34.Ванин А.Ф. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда / А.Ф. Ванин, Е.Б. Манухина, А.В. Лапшин // Бюл. эксп. биол. и мед. 1993. Т. 116, № 8. С. 142 144.
35.Васильев Н.В., Чердынцева Н.В. Иммунная система при повышенном онкологическом риске и злокачественном росте. Томск, 2005. 308 с.
36. Васильев Н.В. О некоторых спорных проблемах онкоиммунологии // Вопр. онкологии. 1988. № 4. С. 472 476.
37. Васильев Н.В. Программы функционирования системы иммунитета и их связь с проблемами онкогенеза // Экспериментальная онкология. 1983. № 2. С. 3 11.
38.Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии // Пульмонология. 2000. Т. 10, № 3. С. 5 17.
39.Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестник РАМН. 2001. № 3. С. 45 52.
40.Взаимодействие антиоксидантов различной химической структуры с фосфолипидным биослоем / Ю.И. Губский, А.Г. Горюшко, З.В. Шнурко и др. // Украинский биохим. журнал. 1994. Т. 66, № 2. С. 53 58.
41.Вільнорадикальні реакції та їх метаболічна роль / М.Ф. Тимочко, Л.І. Кобилінська // Мед. хімія. 1999. Т. 1, № 1. С. 19 25.
42.Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вест. РАМН. 1998. № 7. С. 43 51.
43.Влияние гидрокортизона на функции фагоцитирующих клеток периферической крови в условиях блокады β-адренорецепторов / Ю.И. Шилов, Д.В. Данин, С.В. Ширшев // Росс. физиол. ж. им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 89, № 5. С. 543 550.
44.Влияние дисбаланса оксидантного гомеостаза в плазме крови мышей на выбор гемопоэтической дифференцировки полипотентных стволовых клеток костного мозга при введении курантила / И.Н. Ивасенко, Е.В. Шляхто // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2001. № 8. Т. 132. С. 181 185.
45.Влияние интраоперационной лучевой терапии на альбуминовые показатели крови больных раком желудка / А.Н. Афанасьева, В.А. Евтушенко // Росс. онкол. журнал. 2006. № 2. С. 41 43.
46.Влияние комбинации пероксидных радикалов с оксидом азота на синтез ДНК в опухолевых клетках / И.В. Кондаков, Г.В. Загребельная // Биомедицинская химия. 2004. Т. 50, Вып. 6. С. 576 581.
47. Влияние мексидола на показатели гомеостаза у больных раком молочной железы в процессе цитостатической терапии / О.Н. Смирнов, Л.В. Курашвили, В.Э. Олейников и др. // Росс. онкол. журнал. 2004. № 1. С. 37 40.
48.Влияние нитритов на возбудимость нейронов мозга виноградной улитки / Т.Л. Дьяконова, В.П. Реутов // Росс. биол. журнал. 1998. Т. 84, № 11. С. 1262 1269.
49.Влияние преднизолона на функциональную активность различных субпопуляций лимфоцитов / Г.В. Порядин, Ж.М. Салмаси // Иммунология. 1985. № 1. С. 64 76.
50.Внутривенное питание / А. Вретлинд, А.В. Суджян. Москва-Стокгольм, 1984. 300с.
51.Возіанов О.Ф. Молекулярні механізми канцерогенезу сечового міхура після аварії на ЧАЕС в Україні / О.Ф. Возіанов, А.М. Романенко, Ш. Фукушима // Досягн. біол. та мед. 2003. № 1. С. 4 10.
52.Вплив психотропних засобів на морфо-функціональний стан наднирковиків та імунний статус за умов хронічного стресу / Я.В. Рожковський, В.П. Красюн, Ю.І. Бажора та ін. // Ліки. 1993, № 3. С. 73 80.
53.Галактионов С.Г. Бластолизин как протектор клеточных мембран от модификации, вызываемых пептидами группы средних молекул / С.Г. Галактионов, Л.И. Михеева, В.М. Юрин // Бюл. эксп. биол. и мед. 1986. № 3. С. 381.
54. Гаряев П.П. Волновой геном. М.: Общ. польза, 1994. 280 с.
55.Гипоталамо-гипофизарно-адраналовая система в регуляции иммунологических процессов / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек // Физиол. ж. СССР. 1984. Т. 70, № 9. С. 1286 1293.
56.Гладилина И.А. Сравнительный анализ результатов лучевого и химио-лучевого лечения больных раком ротоглотки III - IV стадии // Мед. радиол. и радиол. безопасн. 2001. Т. 46, № 3. С. 44 52.
57. Говало В.И. Иммунитет и иммуносупрессия при опухолевом росте // Вопр. онкологии. 1987. № 4. С. 91 99.
58.Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта. М.: Медицина, 1988. 246 с.
59.Гомеостаз и реакция физиологических систем организма / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай. Новосибирск, 1992. С. 126 150.
60.Гомеопатическая терапия аллергических ринитов у детей / Т.И. Гаращенко, Л.А. Бабакина // Актуальные вопросы отоларингологии детского возраста и фармакотерапии болезней ЛОР-органов: Сб. научн. тр. М., 2001. С. 130 135.
61. Гордиенко С.И. К вопросу о противоопухолевом иммунитете // Вопр. онкологии. 1987. № 4. С. 87 90.
62.Гордиенко С.М. Онкологические заболевания на Украине // Здоров’я України. 2004. № 6. С. 8 9.
63.Горизонтов П.Д. Стресс и система крови / П.Д. Горизонтов, О.И. Белоусова, М.И. Федотова. М.: Медицина, 1983. 246 с.
64.Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек. Л.: Наука. 1989. 248 с.
65.Горшунська М.Ю. Показники оксидативного стресу та ліпопротеїнового спектру крові жінок, хворих на цукровий діабет 2 типу. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Київ, 2002. 32 с.
66.Григлевски Р.Е. Участие свободных радикалов в преображениях эндотелиального простациклина и окиси азота // Новости фармации и медицины. 1997. Т. 31, № 1 2. С. 2 8.
67.Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998. 252 с.
68. Демографические прогнозы для России и Украины / Ю.И. Пирожков, Г.О. Сафарова // Успехи геронтологии. СПб.: Эскулап, 2001. Вып. 7. С. 26 36.
69.Денисенко О.І. Окисна модифікація білків як чинник патогенезу алергодерматозів // Укр. Журнал дерматології, венерології, косметології. 2004. № 1. С. 23 26.
70.Диагностическое значение определения средних молекул при некоторых деструктивных патологических процессах / Ж.И. Шепилова, С.О. Болякин // Лаб. дело. 1984. № 9. С. 546 548.
71.Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса / В.К. Козлов, Л.И. Винницкий // Общая реаниматология. 2005. № 4. С. 65 76.
72.ДНК-протекторная активность природных и синтетических антиоксидантов / В.Н. Зиновьев, А.А. Спасов // Биомедицинская химия. 2004. Т. 50, № 3. С. 231 242.
73.Дубініна О.Ю. Окислювальний стрес і окислювальна модифікація білків // Мед. хімія. 2001 . Т. 3, № 2. С. 5 12.
74. Експериментально-клінічне обґрунтування вакцинотерапії в ЛОР-онкології / Д.І. Заболотний, В.В. Паламарчук, Г.П. Потебня та ін. // Журн. вушн., нос. та горл. хвороб. 2000. № 3. С. 18 26.
75.Ефективність засобів антиоксидантної терапії в корекції порушень окислювального гомеостазу у дітей внаслідок іонізуючого опромінення / Л.М. Овсяннікова, О.М. Джуринська // Медицина дитинства. К.: Вища шк. Т. 4. С. 113 119.
76.Євчев Ф.Д. Медикаментозний супровід променевого лікування хворих із рецидивом раку гортані // Укр. радіол. журнал. 2005. № 3. С. 290 292.
77.Заболевания злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. / Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель. М.: Медицина, 2000. С. 110 175.
78.Заридзе Д.Г. Канцерогенез. М.: Научный мир, 2000. С. 21 56.
79. Заридзе Д.Г. Эпидемиологические механизмы канцерогенеза и профилактики рака // Проблемы клинич. медицины. 2005. № 2. С. 10 16.
80.Зимин Ю.И. Стресс: иммунологические аспекты. Актуальные проблемы молекулярной, клеточной и клинической иммунологии // Итоги науки и техники. М.: Медицина. 1983. Т. 12. С. 41 62.
81.Значение определения средних молекул в моче при нормальной и осложненной беременности и у новорожденных с гипоксией / C.O. Бурмистров, К.А. Габелова, А.А. Андреева и др. // Клин. лаб. диаг. 2001. № 6. С. 10 12.
82.Значение среднемолекулярных пептидов сыворотки крови при острых формах ишемической болезни сердца / Т.В. Копытова, Н.А. Добротина, Н.Н. Боровков и др. // Лаб. дело. 1991. № 10. С. 18 21.
83.Иванкова В.С. Роль лучевой терапии в лечении онкологических заболеваний // Матеріали XI з'їзду онкологів України. м. Судак, АР Крим, 2006. С. 48 49.
84.Иванова В.Н. Оценка эффективности лечения и прогнозирования течения синдрома эндогенной интоксикации у хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями: Автореф. дисс. канд. мед. наук . Ставрополь, 2001. 23 с.
85.Иванова Е.И. Опыт применения антигомотоксической терапии в практике детского невролога / Е.И. Иванова, И.Б. Знова, В.С. Пушкина // Биологич. мед. 1997. № 3. С. 22 23.
86. Игнатова Т.Н. Трансформация клеток. Биология клетки в культуре. Л.: Наука, 1984. С. 101 194.
87.Изменения показателей антиоксидантной системы организма в зависимости от клинической регрессии опухоли шейки матки / Л.Я. Розенко, Е.М. Франциянц // Вопр. онкологии. 2003. Т. 49, № 1. С. 99 102.
88.Иммунологическая недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Медведев, И.Д. Понякина. М.: Мед. книга. 2003. 443 с.
89.Иммунологические методы / Под ред. Х. Фримеля. М.: Медицина, 1987. 472 с.
90.Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Итоги науки и техники. Сер. Иммунология. М., 1991. Т. 27. 234 с.
91.Искусственные антигены и вакцины / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов. М.: Медицина, 1988. 288с.
92.Исследование механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста основа создания новых противоопухолевых препаратов в клинике детской онкологии / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн, Ю.Н. Соловьев и др. // Вопр. онкологии. 2000. Т. 46, № 4. С. 385 394.
93.Іванкова В.С. Онкопатологія: проблеми та перспективи лікування // Укр. радіол. журнал. 2005. № 3. С. 300 302.
94.К вопросу о терапевтической эффективности препарата Церебрум композитум в клинике пограничных психических расстройств / С.Е. Фурсов, И.С. Ролик // Биологич. мед. 1996. № 1. С. 7 12.
95.Карциномный синдром / В.В. Шапиро, В.В. Меньшиков. М.: Медицина, 1972. С. 151 158.
96.Качмарська М.О. Дослідження стану системи оксиду азоту у тканині печінки за умов хронічної гіперімунокомплексемії // Практ. медицина. 2005. Т. 11, № 1. С. 78 81.
97.Каширин В.А. Эффективность использования антигомотоксических препаратов в комплексном лечении рака гортани // Биол. терапия. 2000. № 3. С. 3 8.
98. Киселев Ф.Л. Молекулярные основы канцерогенеза у человека / Ф.Л. Киселев, О.А. Павлиш, А.Г. Татосян. М.: Медицина. 1990. 315 с.
99.Климова Е.М. Формирование иммунологических вариантов при угнетении нейротрансмиттерных реакций. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Харьков, 2003. 39 с.
100. Коган В.С. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.С. Коган, О.Н. Орлов, Л.Л. Прилипко. М.: Медицина, 1986. 287 с.
101. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе травматической болезни // Укр. ж. екстрем. медицини. 2005. Т. 6, № 3. С. 5 16.
102. Колесник Ю.М. Эффекты NO в иммунной системе: NO и тимус / Ю.М. Колесник, А.М. Камышный, А.В. Абрамов // Запорожский мед. журнал. 2006. № 2. С. 5 9.
103. Комплексный подход к изучению проблемы метастазирования / В.Г. Пинчук, К.П. Балицкий // Эксперим. онкология. 1991. Т. 13, № 5. С. 14 18.
104. Кондратьева Н.А. Применение антигомотоксических препаратов у больных, страдающих поздней нейролепсией. Антигомотоксическая терапия: новый подход к лечению психосоматических расстройств / Н.А. Кондратьева, Е.Е. Воронина, В.Г. Агишев. СПб., 2003. С. 78.
105. Корман Д.Б. Первый симпозиум «Перспективы использования сверхмалых доз лекарственных препаратов в онкологии» // Вопросы онкологии. 2002. Т. 48. С. 128 129.
106. Королюк М.А. Способ определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988. № 1. С. 16 19.
107. Коррекция мутагенного действия кверцетина природными и синтетическими фенолсодержащими антиоксидантами / В.Н. Зиновьева, А.А. Спасов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2005. №1. С. 45 47.
108. Кравченко Ю.В. Исследования системы антиоксидантной защиты в условиях алиментарно индуцированного окислительного стресса / Ю.В. Кравченко, Г.Ю. Мальцев, А.В. Васильев // Биомедхимия. 2004. Т. 50. Вып. 5. С. 477 483.
109. Крепс Е.М. Липиды у клеточных мембран. Л.: Наука, 1984. С. 44 72.
110. Кушлинский В.И. Активные формы кислорода и оксидантная модификация молекул: польза, вред и защита // Соросовский образов. журнал. 1999. № 1. С. 2 7.
111. Курганова Л.Н. Перекисное окисление липидов одна из возможных компонент быстрой реакции на стресс // Вестник нижегородского ун-та. Материалы выездной сессии ОФР РАН по проблемам биоэлектрогенеза и адаптации растений. 2001. С. 74 76.
112. Лукач Э.В. Проблемы и перспективы современной ЛОР-онкологии в Украине // Онкология. 2000. Т. 2, №1-2. С. 51 53.
113. Ляшев Ю.Д. Влияние опиоидных пептидов на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов крови при травме // Иммунология. 2000. № 6. С. 22 24.
114. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Пат. физиол. и эксп. терапия. 2005. № 4. С. 5 9.
115. Марусин А.В. Антиоксидантная активность плазмы крови в группах лиц с новообразованиями / А.В. Марусев, В.Б. Салюков, Е.Ю. Брагина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. Т. 133, № 5. С. 556 558.
116. Меерсон Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и их роль в предупреждении ишемических повреждений сердца // Бюл. Всесоюзн. кардиол. центра АМН СССР. 1985. № 1. С. 34 43.
117. Межклеточные контакты и реакции тканей / А.Г. Маленков, Г.А. Чуич. М.: Медицина, 1979. 135 с.
118. Меклер Л.Б. Опыт общей теории онкогенеза // Успехи совр. биологии. 1977. Т. 84, № 4. С. 113 150.
119. Меньшикова В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: [Справочник] / Под ред. В.В. Меньшикова. Киев: Наук. думка, 1987. 365 с.
120. Метаболизм эндогенных альдегидов: участие в реализации повреждающего действия оксидативного стресса и его возрастные аспекты / В.В. Давыдов, А.И. Божков // Биомедицинская химия. 2003. Т. 49, № 4. С. 374 387.
121. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С. 66 68.
122. Методы изучения злокачественных опухолей / А.В. Чаклин, В.В. Двойрин. М.: Медицина, 1970. 214 с.
123. Механізм окислювальної модифікації білків / І.Ф. Мещешин, В.П. Польовий // Бук. мед. вісник. 1999. Т. 1, № 1. С. 196 205.
124. Мироник О.В. Механізм дії та практичне застосування антиоксидантів рослинного походження // Буковинський мед. вісник. 2001 . № 2. С. 118 120.
125. Молекулярная биология клетки / Б. Альбертс, Д. Брей, Д. Льюис и др. М.: Медицина, 1986. 223 с.
126. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей / Е.Н. Имятинов, К.П. Хансон // Росс. онкологический журн. 1998. № 5. С. 47 50.
127. Молекулярные механизмы воздействия ионизирующего излучения / Л.А. Кожемякин, С.А. Краевой // Военно-мед. журнал. 1993. № 4. С. 33 37.
128. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. № 1. С. 51 60.
129. Мутагены: Скрининг и фармакологическая профилактика воздействия / А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин.